喹诺酮—药物史系列15

喹诺酮—药物史系列15

之前我们介绍了三种著名的抗菌药物—青霉素、磺胺和头孢菌素，今天我们来介绍一种同样十分有名的合成抗菌药—喹诺酮。

喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。广谱高效的喹诺酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一。

氟喹诺酮类药物毫无疑问是抗生素家族中的强势者，它们长期以来占据全球抗感染药物市场的前两位，其销量仅次于头孢菌素类。

在我国，根据国家卫生健康委发布的《中国抗菌药物临床应用管理和细菌耐药现状》报告，2017年我国临床常用抗菌药使用构成中，喹诺酮类药物占总消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13％和4.51％。

1 喹诺酮药物的发现

与许多著名的药物（青霉素和安定）一样，喹诺酮药物的发现也是源自一次意外。它的诞生可追朔到合成抗疟药氯喹过程中发现了一个副产物—7-氯-1-乙基1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。

尽管该化合物在体外仅对若干革兰氏阴性菌具有弱的活性，但是这个发现促进了设计和合成新类似物的研究。1962年，Lesher报道了8-氮杂喹诺酮环系的衍生物萘啶酸，这是第一个上市的喹诺酮类药物，也是后来形成的喹诺酮家族的祖先。萘啶酸对某些革兰氏阴性病原菌具有好的抗菌活性，并被成功地用于治疗尿路感染。然而，细菌的耐药性仍是个棘手问题。同时因为萘啶酸血药水平较低，所以该药对于许多全身性感染无效。基于此，萘啶酸在临床上使用不久，即仅作为现有化疗方法（如磺胺类药物治疗尿路感染）的一种补充。尽管萘啶酸的抗菌谱窄，仅对部分革兰阴性菌具有中等活性，临床上主要用于治疗尿道感染，但是由于它具有独特的作用机制，并且与其他类抗生素之间没有交叉耐药性等优点，便很快引起了药物化学家们的广泛关注。此后，新喹诺酮类抗菌药的研究与发展缓慢下来。

2 喹诺酮药物的结构演变

喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。

第一阶段（1962~1969年）：第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代

表。此外，还包括恶喹酸（Oxolinic acid）、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染有治疗效果，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。

第二阶段（1970~1977年）：第二代喹诺酮类药物以吡哌酸（Pipemidic acid）为代表。此外，还包括吡咯米酸、西诺沙星、氟甲喹等品种。

其中，有2个品种对喹诺酮类抗菌药的演变有着重要作用。

一是氟甲喹（flumequin），作为第一个在母核6位引入氟原子的喹诺酮，其抗菌作用明显增强。

另一个是吡哌酸（pipemidic acid），该品是首次向母核的2位（相当于喹啉环系的7位）引入碱性含氮六元杂环基团(哌嗪基)的喹诺酮，与萘啶酸相比，不仅其抗菌谱明显扩大，抗菌作用明显增强，而且药动学性质显著改善。

第三阶段（1978~1996年）：研究者结合上述2个品种的结构特征，成功开发出具有6-氟-7-哌嗪基结构的诺氟沙星(norfloxacin)，这是喹诺酮发展史上具有划时代意义的品种，这类药物由此进入氟喹诺酮时代。

与之前的喹诺酮相比，氟喹诺酮对DNA促旋酶的抑制作用提高10倍以上，对细菌的MIC则降低了100倍。

喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破，即在其喹啉环的第6 位上用氟取代，故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类

( Fluoroquinolones) 药物，如诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin，氟嗪酸) 、环丙沙星(Ciprofloxacin，环丙氟哌酸)等。

对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类，与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。氟喹诺酮产品的问世，使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。

在氟喹诺酮的结构演变过程中，也曾成功开发出8位具有氟取代的洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)等，它们同样具有广谱活性和十分优秀的药动学性质。

然而，随着它们在临床上的广泛使用，这些品种均出现了较多的光敏副作用。因此，在随后的结构修饰中，人们已逐渐放弃了8取代的构想。

第四阶段（1997年至今）：此阶段的喹诺酮类药物. 如莫西沙星(Moxifloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、格替沙星(Gatifloxacin)等。与前三代喹诺酮类药物相比，第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰，并对其所含的氟基团加以改变，从而使其作用特点又有了改善。

20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。

通过系统的构-效关系研究发现，6位氟取代并非喹诺酮具有优秀抗菌活性所必需，即6氟取代对活性的贡献大小主要取决于7位取代基，

当7位具有适当取代基的6-H喹诺酮的抗菌活性越强，其6位引入氟原子对抗菌活性的贡献越小。

佳诺沙星和奈诺沙星就是在此认知的基础上诞生的。据报道，该类喹诺酮对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的优秀活性，同时毒性更低，更不易产生耐药性。

由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备，且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处，所以定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大。

3 喹诺酮类药物作用机制

目前常见的几种抗菌药的作用机制各有不同。其中磺胺类药物主要是通过抑制细菌代谢以杀死细菌；青霉素和头孢菌素（β-内酰胺类）主要是通过抑制细胞壁合成以杀死细菌；四环素和氯霉素主要通过抑制蛋白质合成以杀死细菌；而喹诺酮类药物主要通过抑制核酸合成以杀死细菌。

DNA旋转酶对于细菌的复制，转录和修复起决定作用，而拓扑异构酶Ⅳ则是在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用。喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作