喹诺酮—药物史系列15
喹诺酮药物发展
喹诺酮药物的发展（综述）随着人们对喹诺酮类药物的化学及其作用与耐药发生机理的深入了解，喹 诺酮类药物的开发现已获得了实质性的进步，正在向同时有临床疗效更强、毒性 更小、安全性更大、耐药性倾向更低、患者顺应性更好、有效治疗期更短及价效 比更佳的方向发展。
构成喹诺酮类药物顺利发展最为重要和基础的因素当首推 DNA 螺旋酶或拓 朴异构酶Ⅱ的鉴别。
此工作由 Gellert 等完成，它使人们新喹诺酮类药物强力抗 菌作用的分子基础有了更好的理解。
目前虽已知在细菌中存在着 4 种 DNA 拓朴异 构酶； 但其中仅拓朴异构酶Ⅱ和Ⅳ才是喹诺酮类药物的两大作用靶的，拓朴异构 酶Ⅰ和Ⅲ对喹诺酮类药物是不敏感的。
喹诺酮类药物的作用机制已为拓朴异构酶 Ⅱ所鉴别并得到解析。
推动喹诺酮类药物顺利发展的第二个主要因素应归于对 4-喹诺酮类化合 物构效关系认识，即人们已经清楚对此母核 N-1 位进行修饰并同时在其 C-6.C－ 7.C－8 位上引人不同基团就可有效地改变喹诺酮类药物的抗微生物活性及其药 代动力学和代谢性质。
例如；在喹诺酮类药物结构 C－6 位上引入一个氟原子能 提高其 DNA 拓朴异构酶Ⅱ抑制活性并使之对葡萄球菌有效；若在其 C－8 位上再 引入一个氟原子，则还能提高吸收并延长半衰期。
在 C－7 位上引入哌嗪基可获 得对革兰氏阴性菌的最好活性， 而环烷基化能提高对革兰氏阳性菌的活性和延半 衰期； 用甲基取代哌嗪基也能提高吸收和长半衰期。
在 N-1 位上引入一个环丙基、 C－5 位上引入氨基、C－8 位上引人氟原子都能提高对衣原体和支原体的抑菌活 性； 在 C－8 位上引入一个氟或氯原子并同时在 N－1 位上引入环丙基亦有协同提 高喹诺酮类药物抗菌活性的作用等。
喹诺酮类药物已成为临床上一类重要的抗微生物药物。
本文欲分如下几个 方面，就此类药物的最近研究进展、包括发展趋势作一概述。
1．微生物学 早期较新喹诺酮类药物的体外研究结果表明，这些药物对肠革兰氏阴性需 氧菌具有极高的活性， 对其它需氧革兰氏阴性菌具有较高的活性；对绿脓杆菌具 有中度活性（环丙沙星对此活性最强），对葡萄球菌也具活性，然亦见药物易致 此两菌株产生耐药性；对链球菌、尤是肺炎链球菌仅有中度活性，故耐药性问题 成为临床关注的主要焦点。
《喹诺酮类药物》课件
血管性水肿是较为严重的过敏反 应，可能导致呼吸或吞咽困难。
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红斑
皮肤出现红斑也是过敏反应的一 种表现。
过敏性休克
过敏性休克是极其严重的过敏反 应，可能导致生命危险。
肝肾功能损伤
肝功能异常
长期或过量服用喹诺酮类药物可能导致肝功能异常。
肾功能损伤
喹诺酮类药物可能导致肾功能损伤，通常在停药后可恢复。
未来发展方向与挑战
研究方向
未来喹诺酮类药物的研究将更加注重药物的抗菌活性、安全性、耐受性及降低细菌耐药 性的发展。
面临的挑战
随着细菌耐药性的增强，如何开发出更有效的喹诺酮类药物以及如何合理使用喹诺酮类 药物以延缓耐药性的发展，是未来亟需解决的问题。
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其他不良反应与注意事项
肌腱炎
肌腱炎是喹诺酮类药物的一种少见不良反应，可能导致关节僵硬和疼痛。
药物相互作用
喹诺酮类药物可能与某些药物相互作用，影与未来 发展
Chapter
喹诺酮类药物的耐药性现状与机制
喹诺酮类药物的耐药性现状
随着喹诺酮类药物的广泛使用，细菌对喹诺酮类药 物的耐药性逐渐增加，给临床治疗带来了挑战。
第四代喹诺酮类药物
以莫西沙星、加替沙星为代表，在保持强大抗菌活性的同 时，对心脏和中枢神经系统的副作用更小，主要用于治疗 耐药菌感染和重症感染。
02
喹诺酮类药物的药理学特性
Chapter
喹诺酮类药物的吸收与分布
喹诺酮类药物口服吸收良好，生物利用度高。
喹诺酮类药物的组织分布广泛，包括肺、肝、肾、肌肉 等组织，但脑组织中的浓度相对较低。 喹诺酮类药物在体内的分布容积较大，表明其在组织中 有较大的储存库。
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。
该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点（据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展），临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。
目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。
其中，前三者在医院的普及率达到85%以上。
左氧氟沙星（Levofloxacin）：本品由日本第一制药株式会社研制开发，1994年首先在日本上市。
国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料，北京优尔特药业有限公司分装生产的。
1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。
此后，北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。
左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头，在投放市场至今短短几年时间的前列。
在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中，左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。
目前，本品的开发状况也比较喜人，截至2000年7月3日为止，共有31个批准文号。
本品主要规格有：0.1% 100ml×1（IJ）、0.2% 100ml×1（IJ）、100mg×10（OR）、100mg×12（OR）、100mg×100（OR）。
环丙沙星（Ciprofloxacin）：由于国内生产厂家众多，曾一度出现了供过于求的局面，市场竞争压力较大。
但本品疗效显著，价格适宜，在国内医院用药中，其用量及金额均位居前列，预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。
本品的规格主要有：0.2% 10ml×1（IJ）、0.2%100ml×1（IJ）、0.2%2ml×10（IJ）、200mg×10（OR）、200mg×20（OR）、250mg×6（OR）、250mg×4（VA）.氧氟沙星（Ofloxacin）：目前该品临床用药尚属良好。
奎诺酮介绍
第二章喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物又称吡酮酸类抗菌药物，自1962年奈啶酸问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，据统计大约有10万个喹诺酮化合物被合成和进行药理筛选，近20个品种广泛应用于临床。
一、喹诺酮类药物的发现与发展N O 2NOC H3N O 2HEtN N OEtC H 3NN N OCEtN NOC O 2HEtO 12341949年1962年1966年1967年5NH N NO 2HNH N NOC O 2HFNC H 3NO NNOC O 2HFF1011121978年197919821981年年年1949年Price 报道了第一个无活性的喹诺酮化合物1，Barton 对1结构改造，合成了80个化合物，由于活性差、毒性差而放弃。
一个偶然的机会发现了2，在证明其有抗菌活性后进行了广泛的结构改造，1962年报道了第一个真正意义上的喹诺酮抗菌剂萘啶酸3，由于萘啶酸不仅对革兰氏阴性菌有较强活性及良好的药代特性，更重要的是和磺胺药及当时的抗生素无交叉耐药性，所以很快于1963年用于临床，从此开创了喹诺酮药物的历史。
在喹诺酮药物大量的结构类似物中，7-位引入哌嗪基的吡哌酸6和6-位引入F 的氟甲喹。
吡哌酸虽然和OA 一样有效，但对耐OA 的菌株依然有效。
氟甲喹由于F 的引入，抗G -的活性猛增10倍，将这两个有利因素结合到同一个分子中，就产生了氟喹诺酮诺氟沙星8，这一结合奇迹般地提高了抗菌活性，扩大了抗菌谱。
诺氟沙星的发现在70年代引起了全世界的巨大激动，因为它是第一个真正意义上的口服、强效、广谱抗菌药物。
诺氟沙星的发现开辟了喹诺酮药物发展的新篇章-氟喹诺酮。
二、喹诺酮药物的作用机理喹诺酮类药物是原核生物DNA拓扑异构酶II（又称回旋酶）的选择性抑制剂。
大肠杆菌的回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位和2个B亚单位组成。
细菌在合成DNA 的过程中，回旋酶的A亚单位切开DNA一条单链，B亚单位将DNA的另一单链后移，A 亚单位再将切口封闭，形成具有活性的负超螺旋。
喹诺酮类抗菌药研究进展
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，喹诺酮类抗菌药在临床上得到了广泛的应用，成为了重要的治疗药物之一。
喹诺酮类抗菌药不仅具有广谱抗菌效果，而且具有良好的组织渗透性和生物利用度，能够在短时间内达到高浓度，并且在体内半衰期较长，从而实现长期抗菌治疗。
本文将以喹诺酮类抗菌药的研究进展作为主题，从喹诺酮的发现历史、化学结构、作用机理、药物代谢和不良反应等方面进行概述。
一、喹诺酮的发现历史喹诺酮类抗菌药在20世纪50年代由HO Hofmann首先合成。
最初的化合物只有弱效的杀菌功效，其后通过结构修饰不断改进和扩大新的代表性化合物。
第一代喹诺酮包括氧氟沙星和氧氟沙星，这些化合物具有广谱抗菌活性，但是由于其毒性和不良反应引起了人们的重视。
经过不断的改良，第二代和第三代喹诺酮的分子结构进一步优化，并且对革兰氏阴性菌、肠道菌群和肺炎链球菌等病原体具有更好的杀菌作用。
目前市场上常见的喹诺酮类抗菌药物主要包括头孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，其中氧氟沙星属于第一代喹诺酮药物，其他为第二代或第三代喹诺酮药物。
二、喹诺酮类抗菌药的化学结构喹诺酮类抗菌药分子结构是由喹啉环和吡咯环组成，其中喹啉环在分子结构中起着重要的作用，因此也被称为“喹诺酮环”。
该结构明显影响了该类药物的抗菌活性和药理学作用。
喹诺酮类抗菌药的常见结构如图1所示。
图1 喹诺酮类抗菌药分子结构三、喹诺酮类抗菌药的作用机理喹诺酮类抗菌药的作用机理主要是通过与细菌的DNA拓扑异构酶结合，阻止DNA分离和DNA的拷贝。
喹诺酮类抗菌药物的临床应用
整理课件
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喹诺酮类的抗菌强度
(1)由强到弱：第四代>第三代>第二代>第一代 (2)对G+菌、G-菌有效的：环丙沙星>氧氟杀星>诺氟沙星 (3)对人型支原体有效的：加替>左氧>氧氟>环丙>诺氟 (4)对厌氧菌有效的：司帕>加替>莫西>左氧 (5)对铜绿假单胞菌：环丙沙星的杀菌作用最强。
表1 抗菌活性比较
G+菌
G-菌
分代 头孢类 喹诺酮类 头孢类 喹诺酮类
1
++++
_
_
+
2
++
+ - ++
++
3
+
+ +++ ++++
4
++
++ ++++ ++++
通过以上比较：喹诺酮类抗菌谱光，尤其对G-杆菌活性强。当喹诺酮类和头孢菌素类都作为某 一疾病的备选咬或首选药时。一般情况下会优选喹诺酮类，原因：
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喹诺酮类抗菌药物的临床应用
3.肠道感染：首选。（首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性 痢疾和中毒性痢疾，以及鼠伤寒沙门菌、肠炎沙门菌引起 的胃肠炎（食物中毒）。）
4.腹腔、胆道及盆腔感染需ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。 5.与其他药物合用作为治疗耐药结核分支杆菌和其他分支杆
喹诺酮类抗菌药物_OK
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硝基呋喃类抗菌药物
• 抗菌普广 • 细菌不易产生耐药性 • 口服后血药浓度低，不适用于全身感染 • 主要用于治疗泌尿道感染
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硝基呋喃类抗菌药物
• 呋喃妥因（呋喃坦啶）：酸性尿中活性强，主要用于敏感细菌所致的泌尿道 感染
• 呋喃唑酮（痢特灵）：肠内浓度高，主要用于细菌性痢疾 • 呋喃西林：局部外用于伤口、创面、皮肤等感染
肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属等）所致泌尿道 感染、前列腺炎、淋病、呼吸道感染、胃肠道 感染、及骨、关节、软组织感染。
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喹诺酮类作用机制
• 喹诺酮类药物作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）及解链酶 （拓扑异构酶Ⅳ），喹诺酮类药物抑制细菌的回旋酶和解链酶，阻碍细菌 DNA合成，导致细菌死亡。哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮 类对细菌选择性高，不良反应少。
潜在光毒性很低，口服吸收迅速，给药不受进食影响，吸 收率75％～85％，血浆半衰期11～15h，同服二、三阶阳 离子抗酸药可明显减少吸收
抗菌普广，但对萘甲氧西林的葡萄球菌（MRS）作用较弱， 主要用于耐青霉素的肺炎链球菌所致的呼吸道感染，轻、 中度社区获得性肺炎
储藏：不要冷藏或冷冻，冷藏可发生沉淀，室温下可再溶
• 氧氟沙星：痰中浓度 高，胆汁中浓度约为 血药浓度的7倍左右
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喹诺酮类常用药物、各自特点
• 洛美沙星：体内分布广， • 司帕沙星：为长效品
组织穿透性好，在皮肤、 痰液、扁桃体、前列腺、 胆囊、泪液、唾液和齿 龈等组织药物浓度均达 到或高于血药浓度。可
种，血浆半衰期达 16h，主要经胆道及 尿路排出体外，正常 人服药后72h尿中排
• 抗菌普广、抗菌作用强，对大多数肠杆菌科细菌（Gˉ） 如大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、 志贺菌属、沙门氏菌属、枸缘酸杆菌、不动杆菌属以及铜 绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等有较强的抗菌活性， 对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球 菌、溶血性链球菌等阳性菌和军团菌、支原体、衣原体也 有良好的抗菌作用，但对厌氧菌、肠球菌作用较弱
药理学---喹诺酮类抗菌药
合成5500个化合物，20余种药物上市
★
40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾
形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种
病的药物。
★
在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新 型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药 物的新领域。
至78年合成十几万化合物，上市10余种药物
★
70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌
化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
化学治疗药分类
喹诺酮类抗菌药
抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生虫病药物
喹诺酮类药物
Quinolone Antimicrobial Agents
一、发展 30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成 抗感染疾病化疗药物的新纪元.
抗革兰阳性菌
F
X=C,Cl,F,OCH3 降低最小抑菌浓度
F
体积大的基团 降低最小抑菌浓度
增加抗厌氧菌的活性
R5 F R7 X8 N R1 X=C OCH3 X=N F O O OH
F
Activity against B.fragilis Drug MIC Ciprofloxacin 2~128 Gatifloxacin 0.25~8 Moxifloxacin 0.25~8 Gemifloxacin 0.5~64 Trovafloxacin 0.125~8
结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作 用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药
环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化
缩合反应（OH-）
酯水解、脱羧（ 与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH- 下脱HCl） 卤代烃成胺反应
喹诺酮类抗菌药物总结
喹诺酮类抗菌药物• 分类• 作用机制、化学结构和构效关系• 抗菌作用、耐药性• 氟喹诺酮类抗菌药的药理、不良反应、临床应用及注意事项历史近10年来发展十分迅速的抗菌药物，国内普遍应用，有许多优点，也有很多不足。
目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。
发展阶段第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多，已经淘汰。
第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，适用于尿路、肠道感染。
第三阶段：1978年氟喹诺酮类问世。
第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星问世最新分类第一代萘啶酸、吡哌酸对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性共同特点：抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、无交叉耐药、不良反应少喹诺酮类药物的作用机制• 拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用• 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV–传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶）–新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ，也作用于拓扑异构酶IV抗菌作用1、氟喹诺酮类药物对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，以环丙沙星为最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；对不动杆菌和绿脓杆菌的抗菌作用较肠杆菌科细菌差；流感嗜血杆菌呈高度敏感，奈瑟氏菌属多呈敏感2、氟喹诺酮类药物对G+球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌作用明显较对肠杆菌科细菌低，以左氧氟沙星相对最高，环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西林耐药外）具抗菌活性3、对衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌及其他分支杆菌具有一定作用耐药性近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。
喹诺酮类药物课件
理化性质
1、与金属离子络合如：
微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色， 故配制时应避免与金属器皿接触
•33
理化性质
2、受光、重金属、温度、pH等因素影响较 大，分解出游离肼，毒性增大，变质后不 可药用 3、在碱性溶液中，有氧气和金属离子存在 时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺、二 异烟酰双肼
•34
•38
利福平
来源：利福霉素是由链丝菌发酵液中分离 出的利福霉素A、B、C、D、E等物质，只 利福霉素B分离得到纯品，利福霉素B经结 构改造得利福平
•39
利福平
结构特征：27个碳原子的大环内酰胺，环 中含有一个萘核，它是一个平面芳香核与 一立体脂肪链相连所成桥环的大环内酰胺 类抗生素
•40
利福平结构类似药物
•6
喹诺酮类药物的分类
按抗菌作用活性角度可分为三类 1、抗革兰氏阴性菌的药物 2、抗革兰氏阳性菌的药物 3、抗革兰氏阳性与阴性菌的药物，对支原 体、衣原体、军团菌及分支菌有作用
•7
喹诺酮类药物的分类
按化学结构分类 1、萘啶酸类
萘啶酸
依诺沙星
妥舒沙星
•8
喹诺酮类药物的分类
按化学结构分类 2、噌啉羧酸类
第一节 喹诺酮类抗菌药
•1
喹诺酮类药物研究的概况：
自1962年发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸) 以来，许多学者致力于这类抗菌药的研究， 特别是1978年第三代喹诺酮类药物问世后 的10余年，取得了飞跃发展，优良品种不 断涌现。新一代喹诺酮类药物的抗菌作用 与疗效完全可以与第三、四代头孢菌素相 媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由 于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高。因而 喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成 了竞相开发之势。
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物喹诺酮类（quinolones）药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。
按问世先后可分为四代：第一代是1962 年合成的萘啶酸（nalidixic acid），因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰；第二代是1973 年合成的吡哌酸（pipemidic acid）等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20 世纪80 年代以来问世的氟喹诺酮类（fluoroquinolones），如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；有文献将20 世纪90 年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）等。
第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
喹诺酮类药物概述喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物,在N1、C3、C6、C7、C8 引入不同基团可形成不同药物。
体内过程1．吸收大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%～100%。
喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。
2．分布喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。
培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。
左氧氟沙星具有较强穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。
3．代谢与排泄喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出。
喹诺酮类抗菌药
四、代表药物
• 1.诺氟沙星
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉 羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3quinoline carboxylic acid ）
结构特点： ， 为为羧基和酮羰基 为为羧基和酮羰基， 结构特点： 3，4为为羧基和酮羰基，极易和金属
按抗菌作用活性分： 按抗菌作用活性分：
第一代喹诺酮类药物： 年发现第一个， 第一代喹诺酮类药物：1960年发现第一个，合成氯喹衍生物分离出的副产 年发现第一个 包含于萘啶酸的结构类似物，用喹诺酮核替代了萘啶酮核。 物，包含于萘啶酸的结构类似物，用喹诺酮核替代了萘啶酮核。 抗菌谱： 抗菌谱： 对大多数G-起作用。与其他抗生素之间无交叉耐药性。 对大多数 起作用。与其他抗生素之间无交叉耐药性。 起作用 化学结构特征: 化学结构特征 氮杂萘核-4-酮 羧酸 氮杂萘核 酮-3-羧酸 药物动力学特征： 药物动力学特征： 口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度高。 口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度高。
合成方法
用 3-氯 -4-氟苯胺和乙氧甲烯基丙二酸二乙 氯 氟苯胺和乙氧甲烯基丙二酸二乙 酯在120-130℃ 缩合得缩合物 ， 形成喹诺酮 酯在 ℃ 缩合得缩合物， 酸环。在液体石蜡存在下150℃环合，形成 酸环。 在液体石蜡存在下 ℃ 环合， 哌嗪环。 将产物在DMF中用硫酸二乙酯进 哌嗪环 。 将产物在 中用硫酸二乙酯进 行N-乙基化反应。在2mol/LNaOH下水解， 乙基化反应。 下水解， 乙基化反应 下水解 后与哌嗪缩合而得诺氟沙星。 后与哌嗪缩合而得诺氟沙星。
目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素的 抗菌药物。 抗菌药物。
9.1 喹喏酮类药物
y-生物活性参数 x-结构参数
23
AM715
根据QSAR，得出喹啉酮酸的母核上 -1-位 乙基 -6-位 -7-位 氟 哌嗪
F HN N N
24
O
O
OH
3、理化性质 ☆ 酸碱性 ☆ 稳定性
O F HN N N
25
O
OH
☆ 酸碱性 ——两性
在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶， 水或乙醇中微溶。
F HN N N OH · HCl · H2O
43
（5）改善药物代谢动力学性质
7位取代基的体积增大时，可以使 其半衰期增加 8位以氮取代时，生物利用度提高
R5 F R7 X8 N R1
44
O
O OH
4、环丙沙星-合成
F Cl Cl 1. AlCl3 CH3COCl 2.NaOCl Cl Cl Cl O CO2C2H5 Cl O F Cl Cl O O HN NH HN N N F CO2C2H5 O F O NH2 Cl HN Cl O OH HCl H2O HN N N F SO3H F Cl O O O F NaOH NaH Cl N Cl CO2C2H5 HC(OC2H5)3 (CH3CO)2O O O OH Cl O F OH SOCl2 F O Cl CH2(CO2C2H5)2 Mg(OC2H5)2
COOH H3C N N
2
基本结构
O
5
O
3 2
R4
6X
4
OH
R3
7
8
N R1
1
R2
共同结构: 1，4-二氢吡啶酮
发展简史
第一代喹诺酮类
以萘啶酸为代表。 抗菌谱较窄，仅对革兰阴性菌有抗菌活性。 作用时间短,中枢副作用较大。 易产生耐药性。
喹诺酮类—lm
•
格帕沙星、加替沙星、莫西沙星、
克林沙星
• 口服有效、副作用小、
• 耐药性还未大量产生、
• 发展迅速、临床广泛使用
【喹诺酮类药物抗菌作用机制】
• ◇抑制细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ →干扰DNA复制
喹诺酮类共同特点
• 1.抗菌谱广、效强、杀菌药 • 2.口服吸收良好，体内分布广 • 3.不良反应少，耐受性良好 • 4.适用于敏感病原菌所致感染
（2）肠道感染
可以杀死多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢 疾的细菌；
也可有效治疗伤寒耐药菌株、其他沙门菌属 感染及肠毒性大肠埃希菌引起的旅行性腹泻；
（3）呼吸道感染 环丙沙星和左氧氟沙星可有效治疗结核；
左氧氟沙星和加替沙星、莫西沙星对衣原体、 支原体和军团菌引起的上下呼吸道感染有效；
二、常用的喹诺酮类药物
喹诺酮类
药剂科 李敏
• 一、喹诺酮类
• 第一代：奈啶酸（1962）
• 第二代：吡哌酸（1974），仅适用于 泌尿道和肠道感染
• 疗效差、耐药性发展迅速、应用日趋 减少
• 第三代：氟喹诺酮类（1979）
•
诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、
• 环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、培氟 沙星
• 第四代：新氟喹诺酮类
诺氟沙星（氟哌酸） ☆第一个氟喹诺酮类药，抗菌作用在第
三代中最低。 ☆诺氟沙星主要用于敏感菌引起的无并
发症的感染， 如：胃肠道、泌尿道感染。 ☆安全范围窄，不良反应多，现已少用。
氧氟沙星（氟嗪酸）
☆药动学特点：口服吸收快而完全，痰 中浓度高；胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左 右；
在脑脊液中浓度高；尿中排出量为本类药物 最高；
1.抗菌谱广、效强、杀菌
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喹诺酮—药物史系列15之前我们介绍了三种著名的抗菌药物—青霉素、磺胺和头孢菌素，今天我们来介绍一种同样十分有名的合成抗菌药—喹诺酮。
喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。
广谱高效的喹诺酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一。
氟喹诺酮类药物毫无疑问是抗生素家族中的强势者，它们长期以来占据全球抗感染药物市场的前两位，其销量仅次于头孢菌素类。
在我国，根据国家卫生健康委发布的《中国抗菌药物临床应用管理和细菌耐药现状》报告，2017年我国临床常用抗菌药使用构成中，喹诺酮类药物占总消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13％和4.51％。
1 喹诺酮药物的发现与许多著名的药物（青霉素和安定）一样，喹诺酮药物的发现也是源自一次意外。
它的诞生可追朔到合成抗疟药氯喹过程中发现了一个副产物—7-氯-1-乙基1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
尽管该化合物在体外仅对若干革兰氏阴性菌具有弱的活性，但是这个发现促进了设计和合成新类似物的研究。
1962年，Lesher报道了8-氮杂喹诺酮环系的衍生物萘啶酸，这是第一个上市的喹诺酮类药物，也是后来形成的喹诺酮家族的祖先。
萘啶酸对某些革兰氏阴性病原菌具有好的抗菌活性，并被成功地用于治疗尿路感染。
然而，细菌的耐药性仍是个棘手问题。
同时因为萘啶酸血药水平较低，所以该药对于许多全身性感染无效。
基于此，萘啶酸在临床上使用不久，即仅作为现有化疗方法（如磺胺类药物治疗尿路感染）的一种补充。
尽管萘啶酸的抗菌谱窄，仅对部分革兰阴性菌具有中等活性，临床上主要用于治疗尿道感染，但是由于它具有独特的作用机制，并且与其他类抗生素之间没有交叉耐药性等优点，便很快引起了药物化学家们的广泛关注。
此后，新喹诺酮类抗菌药的研究与发展缓慢下来。
2 喹诺酮药物的结构演变喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。
第一阶段（1962~1969年）：第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表。
此外，还包括恶喹酸（Oxolinic acid）、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染有治疗效果，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。
第二阶段（1970~1977年）：第二代喹诺酮类药物以吡哌酸（Pipemidic acid）为代表。
此外，还包括吡咯米酸、西诺沙星、氟甲喹等品种。
其中，有2个品种对喹诺酮类抗菌药的演变有着重要作用。
一是氟甲喹（flumequin），作为第一个在母核6位引入氟原子的喹诺酮，其抗菌作用明显增强。
另一个是吡哌酸（pipemidic acid），该品是首次向母核的2位（相当于喹啉环系的7位）引入碱性含氮六元杂环基团(哌嗪基)的喹诺酮，与萘啶酸相比，不仅其抗菌谱明显扩大，抗菌作用明显增强，而且药动学性质显著改善。
第三阶段（1978~1996年）：研究者结合上述2个品种的结构特征，成功开发出具有6-氟-7-哌嗪基结构的诺氟沙星(norfloxacin)，这是喹诺酮发展史上具有划时代意义的品种，这类药物由此进入氟喹诺酮时代。
与之前的喹诺酮相比，氟喹诺酮对DNA促旋酶的抑制作用提高10倍以上，对细菌的MIC则降低了100倍。
喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破，即在其喹啉环的第6 位上用氟取代，故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类( Fluoroquinolones) 药物，如诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin，氟嗪酸) 、环丙沙星(Ciprofloxacin，环丙氟哌酸)等。
对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类，与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。
氟喹诺酮产品的问世，使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。
在氟喹诺酮的结构演变过程中，也曾成功开发出8位具有氟取代的洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)等，它们同样具有广谱活性和十分优秀的药动学性质。
然而，随着它们在临床上的广泛使用，这些品种均出现了较多的光敏副作用。
因此，在随后的结构修饰中，人们已逐渐放弃了8取代的构想。
第四阶段（1997年至今）：此阶段的喹诺酮类药物. 如莫西沙星(Moxifloxacin)、巴洛沙星(Balofloxacin)、格替沙星(Gatifloxacin)等。
与前三代喹诺酮类药物相比，第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰，并对其所含的氟基团加以改变，从而使其作用特点又有了改善。
20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。
通过系统的构-效关系研究发现，6位氟取代并非喹诺酮具有优秀抗菌活性所必需，即6氟取代对活性的贡献大小主要取决于7位取代基，当7位具有适当取代基的6-H喹诺酮的抗菌活性越强，其6位引入氟原子对抗菌活性的贡献越小。
佳诺沙星和奈诺沙星就是在此认知的基础上诞生的。
据报道，该类喹诺酮对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的优秀活性，同时毒性更低，更不易产生耐药性。
由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备，且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处，所以定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大。
3 喹诺酮类药物作用机制目前常见的几种抗菌药的作用机制各有不同。
其中磺胺类药物主要是通过抑制细菌代谢以杀死细菌；青霉素和头孢菌素（β-内酰胺类）主要是通过抑制细胞壁合成以杀死细菌；四环素和氯霉素主要通过抑制蛋白质合成以杀死细菌；而喹诺酮类药物主要通过抑制核酸合成以杀死细菌。
DNA旋转酶对于细菌的复制，转录和修复起决定作用，而拓扑异构酶Ⅳ则是在细菌细胞壁的分裂中对染色体的分裂起决定作用。
喹诺酮类药物通过抑制这两种酶，阻断细菌DNA复制，从而发挥抗菌作用。
4 喹诺酮类药物的构效关系ü A环是抗菌作用必需结构, 必须与芳环或杂环骈合，ü B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环、嘧啶环等。
ü 3位羧基和4位羰基为活性所必需部分，被其他基团取代时活性消失，与金属络合产生副作用。
ü 1位取代基可以是烃基或环烃基, 以乙基、氟乙基和环丙基取代为好，用2,4-二氟苯基取代环丙基活性增加，副作用也会增加。
ü 5位NH2或CH3取代抗革兰阳性菌活性增加，副作用也会增加。
ü 6位取代对活性影响很重要，F > Cl > CN ≥ NH2 ≥ H，F可比H大30倍。
ü 7位引入取代基可明显增强活性，哌嗪基 > 二甲氨基 > 卤素 > 氢。
ü 8位引入氟或氯可降低最低抑菌浓度，提高肠道吸收，延长半衰期，但F取代光毒性增加；甲氧基取代抗厌氧菌活性增加。
5 喹诺酮药物“非经典”生物活性在新的先导物发现越发困难的今天，4-喹诺酮-3羧酸这一基本结构再新引起了科学家的极大兴趣，成为竞相研究的“热点”结构骨架之一。
结构修饰不仅是人们寻找“经典”抗菌活性更强的新喹诺酮类的重要途径，而且也成为拓展其“非经典”生物活性的有效手段之一。
近年来，人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍生物，评价了它们的“非经典”生物活性，并对其作用机制进行了初步探索，得到了一些苗头化合物。
（1）抗肿瘤活性以喹诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有抗肿瘤作用的新型喹诺酮类化合物是近年来研究中比较热门的领域之一。
细菌DNA促旋酶是喹诺酮类药物的靶酶，它是一种Ⅱ型拓扑异构酶，与真核细胞的拓扑异构酶Ⅱ功能相似，而且真核细胞的拓扑异构酶Ⅱ的氨基酸序列有与DNA 促旋酶同源的串联区域。
使得研究抑制拓扑异构酶Ⅱ的喹诺酮类药物成为喹诺酮类抗肿瘤药物探索的起点。
如三环喹诺酮类化合物—喹诺酮化合物经过结构修饰生成的吖啶酮衍生物。
用酚羟基替代重要的3-羧基, 用氨基取代决定性的C-6 位( 在喹诺酮母环上为C-6, 而在吖啶酮环上为C-7) 的氟原子是很好的取代，该系列化合物表现出一定的抗肿瘤活性。
黄烷醇( 如同槲皮素) 是多酚类物质，该物质可作为游离基团的清除剂，可以明显清除已存在的致癌物质。
又因它的母环结构与苯并吡喃-4-酮环类似，所以人们以2-喹诺酮为模板, 用已知的黄烷醇/异构黄烷醇化合物的构效关系为依据, 设计并完成了在3-芳基的结构修饰实验。
开发出抗肿瘤转移的无毒药物, 用以弥补已在医院使用中的常规抗肿瘤药物的不足。
无毒的抑制肿瘤转移的2-喹诺酮衍生物，在与常规的细胞毒素类药物联合使用时，可以明显改善抗肿瘤化学药物治疗的功效，具有一定的应用前景。
（2）抗病毒活性早在1996年，Cecchetti等通过对包括氟喹诺酮和非氟喹诺酮类在内的各种喹诺酮类化合物进行随机筛选，发现6-氨基-1-叔丁基-7-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。
人们设计合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物，并对其抗病毒活性进行了初步评价。
（3）抗焦虑活性γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的重要抑制神经递质，它通过与3种不同受体(GABA A、GABA B和GABA C)结合而产生各种生理效应，如镇静作用、抗焦虑作用。
人们设计并合成了一系列4-喹诺酮-3-羧酸酯／羧酰胺衍生物，体外评价结果表明，大多数目标物对GABA A受体显示高度的亲和力。
（4）抗缺血活性基于对环丙沙星抗缺血活性必需结构片段的确证，同时尽可能去除其抗菌活性以改善抗缺血活性的设计理念，人们设计并合成了一系列环丙沙星类似物。
如：环丙沙星脱羧物和6-去氟类似物，抗菌活性显著降低，具有明确的体内外抗缺血活性，可能在缺血性细胞损伤(包括缺血性脑中风和缺血性心脏病)领域大有作为。
6 喹诺酮药物合成以诺氟沙星的合成为例，其主要有四条合成路线：诺氟沙星合成路线1以3-氯-4-氟苯胺为原料，先合成喹诺酮酸环，再引入哌嗪基的合成路线。
诺氟沙星合成路线22-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料诺氟沙星合成路线32-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料合成氟哌酸。
诺氟沙星合成路线42-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料。