注射剂类药品安全生产质量技术指导原则
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则概要
注射剂类药品安全生产质量技术指导原则为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。
1.人员管理1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。
2.设备管理2.1洁净空调系统2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。
灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。
正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。
对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。
2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。
如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。
新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。
更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。
2.2注射用水系统2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。
2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。
注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。
2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)
2020/5/15新闻正文当前位置：新闻中心>>工作动态>>通知公告>>新闻正文国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）发布日期：20200514为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日附件 1 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf附件 2 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf附件 3 ：化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdfCopyright © 国家药品监督管理局药品审评中心 All Right Reserved.地址：中国北京市朝阳区建国路128号邮编：100022总机：8610-68585566 传真：8610-68584189 备案序号：京ICP备09013725号附件1化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
冻干粉针剂(化学制剂)生产质量技术指导原则
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。
在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
1.人员培训管理1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。
无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。
1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。
2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。
生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。
2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。
经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。
2.2HVAC系统2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。
应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。
注射药品生产工艺变更指导原则-概述说明以及解释
注射药品生产工艺变更指导原则-概述说明以及解释1.引言1.1 概述:注射药品生产工艺变更是指在生产过程中对注射剂的生产工艺进行改变或调整的行为。
随着医疗技术的不断发展和市场需求的变化，注射药品生产工艺变更已成为生产企业不可避免的选择之一。
本文将就注射药品生产工艺变更的定义、必要性以及指导原则进行探讨，旨在为注射药品生产企业提供一定的指导和参考，确保工艺变更的顺利进行和符合相关法规标准。
通过对注射药品生产工艺变更的深入研究和分析，可以为提高注射剂的生产质量和安全性提供重要支持和保障。
1.2 文章结构本文包括引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，将对注射药品生产工艺变更的概述进行介绍，说明文章结构，以及明确文章的研究目的。
在正文部分，将详细探讨注射药品生产工艺变更的定义、必要性以及指导原则。
通过对这些方面的分析，可以帮助读者深入了解注射药品生产工艺变更的重要性和影响，为实践提供指导。
在结论部分，对全文进行总结，分析注射药品生产工艺变更可能产生的影响，展望未来研究的方向和可能取得的进展。
通过结论部分的分析，可以为读者提供对于注射药品生产工艺变更的总体认识和展望。
1.3 目的本文旨在探讨注射药品生产工艺变更的指导原则，旨在为药品生产企业提供合理、规范的变更方案，确保药品质量和生产安全。
通过深入剖析注射药品生产工艺变更的必要性，指导企业如何正确进行工艺变更，以提高生产效率、降低生产成本，并保证药品质量符合标准要求。
同时，本文还旨在加强对工艺变更的管理和监督，提高药品生产质量和安全水平，促进行业的健康可持续发展。
2.正文2.1 注射药品生产工艺变更的定义注射药品生产工艺变更是指在生产过程中对注射药品生产工艺进行调整或改变的行为。
这种变更可能涉及到原材料的替换、生产设备的更新、生产流程的调整等方面。
注射药品生产工艺变更旨在提高生产效率、质量控制水平，满足市场需求和监管要求。
在进行注射药品生产工艺变更时，企业应当充分评估变更对产品质量、安全性和有效性造成的影响，并确保变更过程符合相关法规和标准的要求。
冻干粉针剂(化学制剂)生产质量技术指导原则
冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。
在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
1.人员培训管理1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。
无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。
1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。
2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。
生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。
2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。
经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。
2.2HVAC系统2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。
应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。
注射剂安全性指导原则
注射剂安全性检查法应用指导原则2009-02-28 21:23:41| 分类：个人日记| 标签：|字号大中小订阅本指导原则为注射剂临床使用的安全性和质量可控性而定。
注射剂安全性检查法包括细菌内毒素检查法、热原检查法、异常毒性检查法、过敏反应物质检查法、降压物质检查法、溶血与凝聚检查法等。
根据注射剂的处方、原（辅）料来源、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目，并参照本指导原则进行检查项目的适用性研究。
检查项目的制定一、中药注射剂（一）、静脉用注射剂，应设置所有安全性检查项目。
由于中药注射剂成分和干扰细菌内毒素检查法的因素复杂多变，一般首选热原检查法。
如药品本身的药理作用影响体温或对家兔的急性毒性反应而影响热原检查时，可选择细菌内毒素检查法。
（二）、肌内用注射剂，应设异常毒性、过敏反应物质等检查项。
原料和工艺易污染热原且用量较大者，须考虑设热原检查项。
二、化药（包括抗生素、生化药）注射剂（一）静脉用注射剂1、所有静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。
2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。
3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。
4、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质，应考虑设立降压物质检查项。
（二）肌内用注射剂1、所有肌内用注射剂，如临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素，应考虑设细菌内毒素（或热原）检查项。
2、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时，如组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法，应考虑设立异常毒性检查项。
3、所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 如组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质，又缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应物质检查项。
SFDA关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知国食药监办[2007]504号
![SFDA关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知国食药监办[2007]504号](https://img.taocdn.com/s3/m/996f378b02d276a200292e63.png)
在此次核查工作中， 对药品生产企业经过充分的 研究和验证而改变药品生产工艺和处方 ， 且产品质量
能够得到保证的品种 ， 各省局应要求生产企业按照相
１ ２
维普资讯
２ ０ ｏ ７年 ９月 １ 日 、＿ ． Ｎ ５ ５ ７１ ０７
一
关规定提交药品注册补充 申请 。 药品审评部门应当在 规定的时限内完成技术审评工作 。
四、 各省局应高度重视注射剂类药品生产工艺和 处方核查工作， 充分认识开展核查工作对降低药品安 全风 险确保人 民用药安全的重要意义 ， 充分认识核查 工作 的紧迫性、复杂性和长期性 ，要切实加强领导 ，
一
三、药品生产企业作为药品安全第一责任人， 必
、
须对所生产的药品质量负责 ， 必须按照要求如实 申报
注射剂类药品生产工艺和处方情况 。凡隐瞒事实 ， 不 如实 申报生产工艺和处方 ， 或者改变生产工艺和处方 仍不按规定提交药品注册补充申请的， 一经发现要坚
决查处 。
通过开展注射剂类药 品生产工艺和处方核查工 作， 进一步规范企业改变工艺和处方的研究和申报行 为， 排除注射剂类药品质量安全隐患 ， 确保药品生产 质量 ，防 止严重 质量 事 故 的发生 。 药品生产企业必须严格按照注册 申报的生产工 艺、处方和 Ｇ ＭＰ要求组织生产 ，改变工艺和处方必 须按规定进行研究并依法申报 。
、
落实责任 ， 制定切实可行 的实施方案， 确定牵头部门， 按照 实事求是的原则做好注射剂类药品生产工艺和 处方 的核查 工 作 。
国家局将对核查工作进行督查。 各省局在开展核 查工作中有何 问题 ， 请及时与国家局药品安全监管司
联系。
艺和处方。 各省局应在 ２ ０ ０ ７年底前完成大容量注射 剂类药品生产工艺和处方核查工作并上报工作情况 ； ２ ０ 年 ６月底前完成并上报其他静脉给药注射剂类 ０８ 药品的核查工作 ； 其他类药品的核查工作 ，由各省局 根据辖区内的实际情况做出安排 ， 核查工作进展及完 成情况应及时汇总并上报国家局。 二、 各省局应做好注射剂类药品生产工艺和处方 核查的宣传工作 ， 加强与药品生产企业的沟通 ， 动员
盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则(征求意见稿)
盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药1研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5盐酸多柔比星脂质体注射液是采用硫酸铵梯度法将盐6酸多柔比星包裹于PEG化脂质体内形成的特殊注射剂。
7本指导原则结合盐酸多柔比星脂质体注射液的制剂特8点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等9效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。
10本指导原则仅代表药品监管部门目前对于本品的观点11和认识。
在符合现行法规的要求下，可采用替代的研究方法，12建议提供详细的研究资料或与监管机构进行沟通。
13二、整体研究思路14作为仿制药，应当按照国家局发布的《化学仿制药参比15制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。
16盐酸多柔比星脂质体注射液为经静脉注射给药的脂质17体制剂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，18首先进行仿制药与参比制剂药学和非临床的全面对比研究；19然后进行人体生物等效性研究；必要时进行临床研究。
若药20学研究和（或）非临床研究结果提示仿制药与参比制剂不一21致，建议优化后重新开展研究1。
22作为注射剂仿制药，除满足仿制药注册申报的要求外，23还应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技24术要求》、《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和25疗效一致性评价技术要求》等。
26三、技术要求27（一）药学研究281、处方29仿制药的处方应与参比制剂一致，辅料种类和用量通常30应与参比制剂相同2。
31氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）、胆固醇、甲氧基聚乙二32醇磷脂酰乙醇胺（MPEG-DSPE）是本品的关键成分，应按33相关要求进行登记和关联，或由制剂注册申请人一并提供研34究资料3。
仿制药应与参比制剂选择相同来源（天然的或合35成的）的脂质辅料，制定严格的内控标准，并提供研究资料36证明仿制药所采用的脂质辅料与参比制剂中的脂质辅料相37似（如，各组分比例）。
382、制备工艺39应采用硫酸铵梯度法制备，主要步骤包括：1）空白脂质40体的制备，2）硫酸铵梯度的形成，3）活性药物的装载。
注射剂无菌保证工艺研究与验证及申报资料的原则性规范
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上） 小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产 品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工 艺时，首先应评价剂型选择的合理性
工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
五、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料 需提供生产工艺及验证资料 ➢ 生产工艺研究与验证内容的完整体现 ➢ 生产工艺技术评价的重要试验依据 ➢ 批准前检查、现场核查等监管的档案依据
无菌保证工艺研究与验证资料的格式和内容
决策树越往下，风险越大 需要提供的必要证据越多
基本原则:
➢ 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭 菌（首选）
➢ 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时， 可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌 和/或无菌生产工艺（退而求其次）
同时明确如下要求：
➢ 无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法， 然后再选择包装材料
简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号 （一）原辅料、药包材的来源及质量标准 （二）原辅料、药包材的准备：原辅料的预处理、直接接
触药品的内包装材料等的清洗、灭菌等。 （三）无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果 （四）结论 （五）再验证（拟进行再验证的时间和内容）
无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果
的测定
及污染菌的耐热性测定
工艺验证要求： 过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证 验证内容：空载热分布
满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法） 灭菌前微生物污染水平---数量和耐热性
化学药注射剂安全性检查法应用指导原则
化学药注射剂安全性检查法应用指导原则（第二次公示稿）本指导原则为化学药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。
化学药注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质、组胺物质、过敏反应等项。
根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。
一、化学药品（包括抗生素、生化药品）安全性检查项目的设定1.静脉注射用注射剂静脉注射用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉注射用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉注射用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，应考虑设立降压物质或组胺物质检查项。
2.肌内注射用注射剂所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。
所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。
临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考虑设细菌内毒素检查项3.特殊途径的注射剂椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静脉用注射剂的要求，必要时应增加其它安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒性检查。
4. 注射剂辅料注射剂辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。
在质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设立必要的安全性检查项目。
国家药监局药审中心关于发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则的通告
国家药监局药审中心关于发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2020.10.10•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第31号•【施行日期】2020.10.10•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2020年第31号国家药监局药审中心关于发布《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》等3个指导原则的通告在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》（附件1）、《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》（附件2）、《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》（附件3）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心2020年10月10日附件1中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）一、概述药材是中药新药研发和生产的源头，其质量是影响中药新药安全、有效和质量可控的关键因素。
为完善中药制剂质量控制体系，加强药品质量的可追溯性，为中药制剂提供安全有效、质量稳定的药材，基于全过程质量控制和风险管控的理念，针对药材生产的关键环节和关键质控点，制定本技术指导原则。
本指导原则主要包括药材基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装与贮藏及质量标准等内容,旨在为中药新药用药材的质量控制研究提供参考。
二、基本原则（一）尊重中医药传统和特色药材质量控制研究应遵循中医药理论，尊重中医药传统经验和特色。
药材的适宜产地、生产方式、生长年限、采收时间、产地加工方法及药材的质量评价等应尊重传统经验。
鼓励传承传统经验和技术，鼓励应用现代科学技术表征传统质量评价经验和指标。
注射剂核查要求
附件6：中药注射剂生产工艺处方核查一般要求一、概述依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。
本要求针对已获准上市中药注射剂生产工艺环节上的变化，包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更制剂处方等。
企业应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的研究，以确保药品的安全性、有效性及质量可控性，并按照规定申报。
由于中药注射剂的潜在风险性较高，应充分重视其生产工艺、制剂处方等的变更对安全性、有效性和质量控制性的影响。
中药注射剂生产工艺、制剂处方等的变更，应建立在充分研究、全面评估的基础之上。
为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，对中药注射剂生产工艺变更划分为两类。
类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求而确立的，目的是为了帮助审查人员有效地开展生产工艺变更申请的审查。
I类变更，是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响的变更。
一般可通过对变更前后药品物质基础及质量的比较分析，来判断变更前后的一致性。
以上研究包括：对工艺变更情况的分析研究、对药质量量的比较研究、制剂安全性的比较研究、对药品稳定性的比较研究，等等。
II类变更，一般分两种情况：第一种情况为简单改变，其变化程度可能较小，对药品的安全性、有效性和质量可控性可能没有重大影响。
第二种情况为重大改变，对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有较大影响。
由于中药成分的特殊性，此类变更仅通过对药品物质基础及质量等研究难以充分证明对变更对药品的影响，需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。
II类变更的临床试验可参照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》进行，简单改变的参照仿制注射剂的要求进行研究，重大改变的参照新药注射剂要求进行研究。
本要求仅从技术角度对中药注射剂的生产工艺、制剂处方等变更应进行的相关研究工作进行了阐述。
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指
导原则的通知
国食药监办[2010]395号
2
1
年
9
月
2
9
日
发
布
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为规范和指导中药注射剂安全性再评价工作，国家食品药品监督管理局组织制定了中药注射剂
安全性再评价生产工艺评价等7个技术原则（见附件1-7），现予印发，请参照执行。
附件：1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）
2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）
3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）
4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）
5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）
7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）
国家食品药品监督管理局
二○一○年九月二十九日。
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无菌生产工艺（asepticprocessing）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、注射剂湿热灭菌工艺（一）湿热灭菌工艺的研究1. 湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。
湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。
注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。
4.化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则的起草和考虑国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月概述湿热灭菌工艺的研究和验证一二目录CONTENTS 无菌生产工艺的研究和验证三小结四无菌药品和无菌保证水平的定义无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料。
特定批次物品的无菌保证水平系指无菌药品中存在活微生物的概率。
终端灭菌工艺：不超过一百万分之一。
无菌生产工艺：以培养基灌装零污染为目标。
《药品生产质量管理规范》附录无菌药品•无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经过验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
《中国药典》2015年版1421 灭菌法•灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
质量源于设计《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）》•提供无菌工艺步骤的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），工艺必须在预定的参数范围内进行。
M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分•3.2.P.3.5 工艺验证和/或评价（名称、剂型）•对于生产工艺中的关键步骤或关键检验项目，应提供验证和/或评价研究的说明、文件和结果（例如灭菌工艺、无菌工艺或灌装的验证）。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》•注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
•2、工艺验证：灭菌/无菌工艺验证•对于终端灭菌药品：药品终端灭菌工艺验证。
目的•对注射剂的灭菌工艺研究和验证的要点进行阐述。
•促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
适用范围•化学药品注射剂-终产品•湿热灭菌工艺•无菌生产工艺•注册申报过程中需要提供的研究及验证内容。
•GMP要求的相关器具、设备等的验证及常规再验证不在本指导原则的范围内。
药品质量标准指导原则
第一节概述一、药品质量标准制订的目的和意义(一)、药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是生产、供应、使用、管理等部门必须共同遵循的法定依据。
(二)、对发展医药事业，提高社会、经济效益，促进国际交流等具有重要意义。
二、标准的分类(一)、国家药品标准：中国药典，药品标准（为法定标准）(二)、临床研究用药品质量标准1、保证临床用药安全和临床结论的可靠。
2、用于临床研究用的药品与实验研究用的供试品是否为同一物质，并有相似的性质。
3、供给临床试验用的各批药品是否有恒定的质量水平。
4、供给临床的药品是否能代表或基本上代表今后放大投产的质量水平。
5、仅供研制单位与临床试验单位使用。
(三)、暂行或试行药品标准1、报试生产时-----（经临床试验后）暂行药品标准。
2、正式生产时-----（经暂行药品标准执行两年后）试行药品标准。
该标准执行两年后，如果质量好的再转为国家标准。
3、临床—暂行—试行—法定标准(四)、企业标准1、高于法定标准。
2、常规检验中采用较简易的方法来替代。
(一)、安全有效---坚持质量第一，从人民利益出发，结合生产实际和临床使用实际情况，使制定的质量标准能真正反映药品内在质量，对药物疗效影响大的或毒性较大的杂质应严格控制。
(二)、先进性---采用国内外新成果、新技术、新方法，达到或超过国外标准，但也要考虑国内实际水平。
(三)、针对性---根据生产和使用情况，有针对性地规定检查项目和确定合理的限度，并考虑使用要求。
(四)、规范化----按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行。
(五)、综上所述，药品质量标准的制订必须体现：“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。
四、制订药品质量标准的基础(一)、文献资料的查阅与整理。
(二)、了解有关研究资料，如：化学结构、理化常数，合成工艺，晶型，精制方法，制剂工艺，辅料等。
(三)、药品质量标准制订工作的长期性（临床试验、试生产，生产、销售、使用），药品质量标准不是固定不变的，随着科学技术水平和生产水平的提高，药品质量标准也将相应提高。
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注射剂类药品安全生产质量技术指导原则
为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。
1.人员管理
1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。
2.设备管理
2.1洁净空调系统
2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。
灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。
正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。
对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。
2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。
如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。
新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。
更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。
2.2注射用水系统
2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。
2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。
注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。
2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。
使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。
2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。
2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。
2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。
如形成,应采用有效方法进行处理。
2.3过滤系统
2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。
2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
2.3.3生产灭菌F0值< 8的产品,过滤系统必须进行除菌性能试验,每批药品生产使用前、使用后应进行完整性试验。
2.4灭菌系统
2.4.1不同包装方式、不同灭菌条件、不同规格(可选最大、最小规格的产品,应分别开展灭菌验证,严格按批准的灭菌温度、压力、时间开展验证。
委托第三方进行验证的,企业质量管理部门必须参与全过程,并对验证方法及数据进行确认。
2.4.2实际生产时,应严格按验证时的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布进行灭菌。
2.4.3灭菌设备应定期维护、保养及验证。
温度探头应至少每年校验一次;最冷点优先选择与标准温度负偏差的探头,并提高校验频率。
2.4.4 灭菌设备应有灭菌温度、时间的自动监控装置。
3.物料管理
3.1原辅料
3.1.1外购原辅物料药应严格进行供应商审计,其生产条件应符合GMP要求,并提供生产企业资质证明文件、执行标准、批准生产证明性文件、检验报告等。
3.1.2灭菌F0值< 8的产品,原辅料内控质量标准应包括微生物限度、细菌内毒素(或热原等指标。
灭菌F0值在 8至12之间的产品,原辅料内控质量标准建议增加细菌内毒素(或热原指标。
3.1.3应对原辅料质量进行质量回顾分析,以评估其质量稳定性、可控性,制订合理的内控质量标准。
稳定性差的产品,内控质量标准的相关项目应高于国家标准,并设定相应的警戒值。
3.1.4辅料必要时应进行精制(精制工艺应经验证,并制订相应精制方法、内控质量标准。
如生产替硝唑类产品使用的活性碳,进行精制处理。
3.2直接接触药品的包装材料(简称“内包材”
3.2.1内包材应与批准的一致。
内包材应严格进行供应商审计,固定生产企业,并提供其资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等;进口内包材还应提供进口注册证。
3.2.2对开封后、上批次生产剩余的内包材,应明确储存方法(封存方法、储存地点、时间。
对上批次生产已处理的剩余内包材,应制定相应管理制度,避免多批次重复处理。
3.2.3生产时不经处理直接使用的内包材(包括内膜、胶塞、管口等,应对内包材生产企业生产管理、生产环境每年至少考核一次。
其内控质量标准中应提高微生物限度、细菌内毒素(或热原、不溶性微粒等项目的指标。
如涉及灭菌F0值< 8的产品,其内控质量标准还应检测无菌项目(替代微生物限度。
3.2.4变更内包材供应商,应按要求开展相容性试验。
4.生产管理
4.1注射剂类药品生产应严格按工艺规程及质量控制要求组织生产,生产工艺验证应模拟实际生产的条件进行,如洗瓶速度与烘干能力匹配、生产批量与配制罐能力匹配、灌装到灭菌的时限和灭菌柜能力匹配等方面。
生产工艺验证时,应重点关注生产过程中的中间体微生物、细菌内毒素(或热原污染情况,证明对生产污染的可控性。
通过验证,明确灌装到灭菌的时限,并规定超过时限的产品处理方法。
4.2生产工艺验证应结合产品特点有针对性地开展,如避光产品生产环境的控制,喹诺酮
类药品与玻璃瓶的金属粒子等方面。
4.3关键设备变更,应重新开展设备验证。
关键设备未发生变更的,应定期开展回顾性验证或再验证。
4.4关键生产设备应定期维护、保养,防止设备生锈和漏液等现象。
4.5生产灭菌F0值< 8的产品,应开展无菌保障方面验证。
通过验证,明确规定过滤前药液的微生物限度,并对每班生产的灌装环境进行监测。
4.6应明确规定除细菌内毒素 (或热原的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。
4.7上批生产的尾料,应明确其储存条件(温度、期限、包装方法等。
使用前应进行检验,检验标准至少应包括微生物限度、细菌内毒素(或热原等指标。
经灭菌的不合格品,不得返回配制工序进行重新配制生产。
如确需返工,应按注册管理办法及指导意见,对产品稳定性、有关物质等开展研究验证,证实不影响产品质量。
4.8应对不合格产品开展研究、分析原因,制定有效管理制度。
如软袋或塑瓶包装的产品,进行连续 3批或3批以上检漏验证,从剔出的不合格品分析,找出易漏、易破点,研究解决方法,或日常检漏中加大易漏、易破点检查力度。
5.质量管理
5.1细菌内毒素(或热原、无菌等安全性项目,经方法验证后,应制定严格的内控质量标准和取样方法,可采取加大检验取样量或提高检测浓度等方法,并应提高取样针对性(如最冷点的样品无菌检测、最热点的样品有关物质检测。
细菌内毒素(或热原等关键项目应设定警戒值。
对超过警戒值的合格产品,质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录,确实符合要求才能放行。
5.2生产中异常情况(包括不合格、超警戒值,质量管理部门应组织生产和质量管理部门进行调查、研究分析原因、决定处理办法。
6.产品年度质量报告
6.1从生产量最大和最少的产品选择二个品种(注:应结合企业实际,优先选择治疗性品种,以品种为单位,结合年度(产量最少的可选多年生产批次、批量情况,对注射用水、洁净空调系统监测数据,物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析,对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估,对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结,形成产品评估建议及质量研究下一步计划,并完成产品年度质量报告。
7.其他
7.1注射剂类生产企业应在GMP基础上,对照本指导意见开展研究、验证。
7.2参照本指导意见开展上述研究或验证后,应建立相应管理制度或内控质量标准。