氯霉素

氯霉素

生科院制药081 李志200811806128

氯霉素（INN）在1949年发现具有抑菌抗菌作用。它被认为是一个典型的广谱抗生素，因为它是既便宜又容易制造，经常被发现在第三世界作为首选药物使用。

氯霉素，也称为Chlornitromycin，是有效对抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括

很多厌氧生物的抗生素。由于耐抗性和安全问题，它已不再是一个在发达国家中任何感染的第一线药物，虽然它有时被用于眼部感染的外用。尽管如此，推进新的药物和细菌耐药性提高的全球性问题，已导致其使用的兴趣降低。在低收入国家，氯霉素仍然广泛使用，因为它是价格低廉和容易获得。

与氯霉素相关治疗最严重的不良影响是骨髓毒性，其可能出现两种截然不同的形式：骨髓抑制，这是药物直接毒性作用，通常是可逆的。再生障碍性贫血，这是特质（罕见，不可预知的，与剂量无关），一般是致命的。

因为它通过抑制细菌蛋白质的合成功能，氯霉素有一个非常广泛的应用：对革兰氏阳性菌（包括大多数的MRSA菌株），革兰氏阴性菌和厌氧菌，但不对绿脓杆菌，衣原体，或肠杆菌属作用。它有一些对鼻疽的活动，但不再被经常用来治疗这个有机体（已取代头孢他啶，美罗培南）引起的感染。在西方，氯霉素主要限于局部用途，因为对再生障碍性贫血的风险的担忧。

治疗用途

最初的迹象是氯霉素治疗伤寒，但现在几乎是普遍的多重耐药伤寒杆菌的存在意味着它很少用于此适应症当生物体被称为是敏感的除外。氯霉素可作为二线剂在治疗耐四环素霍乱。由于其出色的血脑屏障渗透（远远优于头孢菌素），氯霉素仍然为金黄色葡萄球菌脑脓肿的首选治疗。它在治疗脑脓肿也是有用的，不知道是否混合有机体或致病微生物。氯霉素是有效的对三个主要细菌性脑膜炎：脑膜炎奈瑟菌，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。在西方，氯霉素仍然是严重的青霉素或头孢菌素过敏和GPS患者治疗脑膜炎的首选药物，在他们国家一般进行静脉注射氯霉素。在低收入国家，世卫组织建议，油性氯霉素可用于第一线治疗脑膜炎。

在以往经验看氯霉素用于儿童发烧时的鉴别诊断包括两个脑膜炎奈瑟菌败血症以及洛基山斑疹热和点状皮疹，已在美国使用氯霉素，等候诊断的调查结果。

氯霉素也是对肠球菌，从而导致其用于治疗耐万古霉素肠球菌认为有效。

虽然未公布，氯霉素也被广泛应用到青蛙，以防止真菌感染。最近的研究表明氯霉素最近被发现用于两栖动物的壶菌病的救生治疗。壶菌病是一种真菌病三分之一失去了生命自1980年以来的120蛙物种灭绝的罪魁祸首。

不良影响

1.再生障碍性贫血

最严重的副作用是氯霉素治疗出现罕见的再生障碍性贫血，通常是致命的。在治疗过程中，没有办法预测谁可能会或可能不会得到这种副作用。这种副作用的效果，通常会出现数

周或数月，即使氯霉素治疗后已经停止用药，但仍然可能有遗传倾向。不知道是否通过监测患者的血计数，可以防止再生障碍性贫血的发展，但建议患者使用血液计数检查治疗，同时每周两次。其中风险最高的是口服氯霉素（24,000-40,000影响1）和最低风险的发生与眼药水（224716影响小于1）。

甲砜霉素，类似氯霉素的活动频谱与相关化合物，在意大利和中国为人类使用，从未发生再生障碍性贫血。甲砜霉素在美国和欧洲作为兽用抗生素是可使用的，不批准供人类使用。

2.骨髓抑制

氯霉素commomly导致骨髓抑制，在治疗过程中，这是对人类线粒体的直接毒性作用的药物。这种影响体现在血红蛋白水平的下降，其中首次发生一次累积剂量为20 g给予是可预见。贫血是完全可逆的，一旦药物停止，并不能预测未来发展的再生障碍性贫血。

3.白血病

使用氯霉素对儿患童白血病的危险性增加，在中国的病例对照研究表明，长期治疗患白血病的风险增加。

4.可能相关的不良反应

氯霉素特别是对苯防腐，如防腐剂210和211剂敏感的人是有毒的。氯霉素中毒可引起有机酸和水杨酸过敏反应，它也被称为通过内耳损伤造成的耳鸣和平衡问题。它也可引起叶酸消耗，通过甲状腺PABA的水平上对垂体和前列腺造成不利的影响。也可能通过叶酸“枯竭”和突变淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病（CLL）的链接由此产生的叶酸增加的特点。氯霉素停止体内的维生素D和孕烯醇酮的生产，这将导致严重的激素枯竭，包括脱氢表雄酮和睾丸酮，这可能导致死亡和也可能降低身体对病毒感染的抵抗力。氯霉素可导致激素的影响或可能造成1细菌失衡睾丸疼痛。中国的研究表明，氯霉素会影响运动神经元.它也会影响胰岛素IGF1分泌和谷氨酸含量，而这两个条件被认为是一种运动神经元疾病的指标。氯霉素的不良遗传效应认为是可遗传的。

5.灰婴综合征

静脉注射氯霉素使用一直伴随着所谓的灰婴综合征这种现象发生。因为他们还没有在新生儿中有功能齐全的肝酶（即UDP - 葡萄糖醛酸转移），导致氯霉素在体内的非代谢变化。这会导致一些不良的影响，包括低血压和紫绀。但是通过一定的条件是可以预防的，比如一定剂量使用药物，并监测血药浓度。

药代动力学

氯霉素是非脂溶性，它仍然是相对绑定的蛋白质，是一种小分子。它有一个大的表观体积有100升的分布，并有效地渗透到身体的所有组织，包括脑。他的浓度大约达到大脑和脑脊液（CSF）的30％至50％，甚至脑膜发炎时，这会增加高达89％的高时脑膜发炎。氯霉素能增加铁的吸收。

1.在特殊人群中使用

氯霉素的葡萄糖醛酸是无效的肝代谢产物，导致肝损伤，因此必须降低氯霉素的剂量。氯霉素标准剂量以有没有减少肝损伤为依据，并应根据测量到的血药浓度调整剂量。大多数氯霉素剂量为无效代谢物，氯霉素的葡萄糖醛酸由肾脏排出体外。只有氯霉素的一小部分不变由

肾脏排出体外，所以应监测肾功能不全患者血浆，但是这并不是强制性的。氯霉素琥珀酸酯（无效药物的静脉注射的形式）很容易不变地被排出体外。氯霉素会传递到母乳，因此如果可能的话应避免哺乳期间使用。

剂量监测

氯霉素的血浆必须在新生儿和肝功能异常患者的监测。在老年人和肾功能衰竭患者使用时，应监测血浆。峰值水平（一小时后给出的剂量）应为15-25毫克/升;谷底水平（立即采取前剂量）应小于15毫克/升。

药物相互作用

氯霉素使用，引起骨髓抗抑郁药物禁忌，虽然基本上都被体现与眼氯霉素相关的再生障碍性贫血。

氯霉素是一种细胞色素P450的亚型CYP2C19有能力抑制在肝脏中CYP3A4的代谢。CYP2C19基因抑制导致代谢下降，例如抗抑郁药，抗癫痫药和质子泵抑制剂。抑制CYP3A4的原因：例如钙通道阻滞剂，免疫抑制剂，化疗药物，苯二氮唑类抗真菌药物，三环抗抑郁药，大环内酯类抗生素，SSRIs类药物，他汀类药物和PDE5抑制剂。

作用机制

氯霉素是一种抑菌药物，通过阻止蛋白质的合成抑制细菌的生长。氯霉素通过抑制细菌核糖体的肽转移酶活性，阻止蛋白质链的延伸。它特别结合在核糖体的50S亚基的23S rRNA的A2451和A2452残留物，阻止肽键的形成。虽然氯霉素，大环内酯类抗生素类药物与核糖体，氯霉素是一种大环内酯类。它直接干扰与底物结合的大环内酯类立体阻止肽增长的进展。耐抗性

氯霉素耐药性有三种机制：减少细胞膜的通透性，突变的50S核糖体亚基和氯霉素乙酰转移酶的传递。这是很容易通过在细菌体外氯霉素作用降低细胞膜的通透性，这是最常见的低级别的氯霉素抗性的机制。高级别阻力所赋予基因，这种基因编码的酶称为氯霉素乙酰转移酶，氯霉素由共价连接一个或两个源自乙酰-S辅酶A的乙酰基，从而羟基失活。乙酰防止氯霉素核糖体结合。电阻赋予50S核糖体亚基的突变。氯霉素抗性质粒。一个例子是质粒的ACCoT（=氨苄青霉素，= CO =复方新诺明，氯霉素，t =四环素），伤寒（也称为R因子）介导的多药耐药。

配方

氯霉素可高达250毫克的胶囊或液体（125毫克/ 5毫升）。在一些国家，它是以氯霉素棕榈酸酯（CPE）的形式销售。没有氯霉素和CPE之间的生物利用度的差异。

口服氯霉素在美国的制造业于1991年停止，因为再生障碍性贫血相关案件的绝大多数与口服氯霉素制剂相关。现在有没有氯霉素口服制剂在美国上市。

静脉

氯霉素静脉注射（IV）的溶剂是丁二酸酯，因为纯净的氯霉素不溶于水。这造成了一个问题：氯霉素琥珀酸酯是无效的前药，必须先水解氯霉素;然而，在水解过程中往往是不完整的，丢失30％的剂量由尿液中排除。通过证实四氯霉素的血药浓度只有70％的人实现氯霉素口服有效。出于这个原因，需要增加剂量至75毫克/公斤/日，静脉注射，以达到相当于口服时水平。