《医学遗传学》第五章 单基因遗传病

第五章单基因遗传病(Monogenic disorder)

1. 研究人类性状遗传规律的方法：系谱分析的方法。

(1)系谱(或系谱图)：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图解。

(2)先证者：批某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具某种性状的成员。

(3)系谱中常用的符号(图)

2. 基因遗传病的分类

根据参与控制遗传病的基因数量，可将基因遗传病分为

单基因遗传病：受一对等位基因控制，传递方式遵循孟德尔分离律。

多基因遗传病：受一对以上等位基因控制，同时还受环境因素影响。

3. 单基因遗传病分类

根据控制该遗传病的基因所在染色体不同及其基因性质不同，为分5类：

常染色体显性遗传

常染色体隐性遗传

X连锁显性遗传

X连锁隐性遗传

Y连锁隐性遗传

第一节常染色体显性遗传病的遗传

(Autosomal dominant inheritance，AD)

一、常染色体显性遗传AD病举例

⒈遗传性舞蹈病(Huntington chorea)

(1)症状：进行性加重的舞蹈样不自主运动，而且累及全身肌肉，以面部和上肢最明显。不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难，进行性智能障碍最

终痴呆。患者常于30~45岁发病。

(2)遗传基础：患者编码Huntington蛋白的基因5’端的CAG动态突变，重复次数由正常人的9~34次增加为36~120次，重复次数与发病早晚、严重程度呈正比。基因定位在4p16.3。

(3)发病机理：患者大脑有基底神经节变性，引起广泛脑萎缩，主要损害尾状核、豆状核和额叶。

⒉马凡(Marfan) 综合征，又称蜘蛛样指(趾)( arachnodactyly)

(1)症状：患者身体瘦高、肢长。躯体上半与下半比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指，颅骨长而细，硬腭高拱，常见鸡胸或漏斗胸，常伴有韧带松弛及脊柱侧凸。眼部典型损害为晶状体脱位。60~80%的患者有心血管疾病。最常见的是二尖瓣功能障碍。心血管畸形常引起患者早亡。如破裂性主动脉瘤、主动脉窦破裂和二尖瓣破裂。

(2)遗传基础：该病基因定位于15q21.1，由编码fibrillin-1的基因突变所致。突变方式有外显子缺失，碱基转换或置换，终止密码突变等。

⒊牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta)

（1）症状：患者牙本质改变，牙釉质正常，牙齿颜色可为灰色、棕色或黄棕色。有的牙齿切缘或面的釉质在早期就剥落掉。

（2）遗传基础

二、婚配类型与子代发病风险

⒈患者多为杂合子。某一对等位基因Dd，有3种基因型（DD、Dd、dd），2种表现型。杂合子Dd与DD的表现型相同。

例如：短指（趾）症是一种AD遗传病，患者指（趾）骨短小或缺如，使手指变短。致病基因为显性基因D，则患者的基因型为DD或Dd，表型相同。隐性纯合子表型正常。

患者多为杂合子Dd。

原因：①根据分离率，Dd×Dd→DD，临床上少见同一种遗传病的两个患者婚配。若纯合患者，其子女的发病风险为100%，DD×dd→Dd，临床几乎不见，只是患者的子女的发病风险为50%。

②因为自然情况下，基因突变率很低（10-5~-6），在同一位点的等位基因都发生突变的可能性就更小了。

⒉发病风险

Dd×Dd，发病风险3/4，Dd×dd，发病风险1/2。(图4-2,4-3)

例：一短指症家系(图4-4)

三、AD特征

⒈致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。

⒉患者双亲中一个是患者。患者多为杂合子。

⒊患者的子女中有1/2发病。系谱中可见发病的连续性。

⒋双亲无病时，子女一般不发病。除非发生新的基因突变。

第二节常染色体隐性遗传病

(Autosomal recessive inheritance disease, AR)

⒈常染色体隐性遗传病：致病基因位于常染色体上，隐性纯合子发病。

⒉杂合子带有致病基因，但表型正常，可将致病基因传递给后代。这种个体称为致病基因携带者。

一、 AR举例

1．α1-抗胰蛋白缺乏症(α1-AT deficiency)

(1)是一种血中抗蛋白酶成份―α1-抗胰蛋白酶(简称α1-AT)缺乏引起的一种先天性代谢病。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和及早年发病(30~45岁)的阻塞性肺气肿等。

(2)α1-抗胰蛋白酶(简称α1 -AT)自肝细胞中合成的糖蛋白，分泌入血清，构成α1球蛋白的主要成分，占血清蛋白的4%。α1 -AT是一种急性反应蛋白，主要功能是保护组织免受蛋白酶攻击，因而在应激反应、中和清除毒素、控制感染与炎症、阻止自身消化等过程起重要作用。

(3)遗传基础：α1 -AT 基因突变，AR遗传。常见有两种突变型，均为单个碱基取代。

S型: 外显子3，264Glu →Val改变；

Z型: 外显子5，342Glu →Lys改变；

两种突变均使α1 -AT 分子离子键丢失，结构改变。分子的稳定性受到影响。

2．白化病Ⅰ型(albinism,typeⅠ) ：患者缺少酪氨酸酶，不能生成黑色素，皮肤、毛发白色、眼睛虹膜淡红色。羞明，皮肤不耐日晒，暴露的皮肤可发生黑色素瘤。

⒉编码酪氨酸酶的基因位于11q14-q21,由5个外显子组成。

二、婚配类型及子代发病风险

⒈临床最常见的婚配形式是杂合子婚配，生一个患者。 Aa×Aa→aa，1/4发病，2/3是携带者。(图4-5)

⒉人群中最多的婚配形式是杂合子与显性纯合子婚配，子代表型全部正常，1/2是携带者。Aa×AA→Aa＋AA

⒊杂合子与患者婚配，子代1/2发病，1/2携带者。Aa×aa→Aa＋aa

⒋患者相互婚配，子代全部患者。aa×aa→aa

三、AR遗传病的遗传特征

⒈致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。

⒉患者双亲无病，但都是携带者，此时出生患儿的风险为1/4，患儿的正常同胞中有2/3是携带者。

⒊系谱中患者的分布散发，看不到连续传递现象，有时只有先证者一人是患者。

⒋近亲婚配发病率高。

四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题

1. 问题：临床上常见AR遗传病家系中患者发病率高于同胞发病率的理论值(1/4)的问题。

2. 原因：理论值与实际观察值的区别，是由于选择偏倚(selection deviation)造成的。

3．确认偏倚与较正：

①确认：指在遗传病的家系调查中，具有同类遗传组成的家系中发病率数据的采集状况。

②完全确认：各家系发病资料收集完全。如具有AD遗传病的特点是只要带有基因就发病，这类疾病的家系中子女中有患者或无患者的很容易被确认，所得资料完整，称完全确认。

③截短确认(不完全确认)：指同类遗传组成的家系发病数据统计不完全。如对于常染色体隐性遗传病中，Aa×Aa的家系容易造成截短确认。