第五章 影响毒性作用的因素

四、季节或昼夜节律 ■ 一般动物（包括人）24小时内的生 一般动物（包括人）24小时内的生 不完全相同， 理状况 不完全相同，存在生物节律 ■ 外源化学物的毒性可因每日给药的 时间或 给药的季节不同而有差异 五、动物饲养方式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼 动物笼的形式、每笼装的动物数、 的草和其它因素也能影响某些化学物质 的毒性。 的毒性。
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环境因素与毒作用的关系
相加作用 各自单独作用的总和 协同作用 于各自单独作用的总和
环 境 因 素
联合毒性 拮抗作用 低于各自单独作用的总和 作用 独 作用 用的总和 各自单独作
因素
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第三节 机体因素
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食物毒物因素
基因损伤 蛋白损伤 细胞功能紊乱 器官功能紊乱
机体防御 损伤 防御 交 互 作 用
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➢2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可 乙酰氨基芴在大鼠、
进行N 羟化， 进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸 酯而呈现强致癌作用， 酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则 不发生N 羟化，故不致癌。 不发生N－羟化，故不致癌。
➢stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 stock小鼠腹腔注射丙烯腈的 小鼠腹腔注射丙烯腈的LD
➢是指化学 物对机体所产生的总毒性效应 大于各个 化学物单独对机体的毒性效应 总和， 总和，即 毒性增强 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同 马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同 作 用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降 解马 拉硫磷的酯酶之故
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（2）加强作用
一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但 化学物对某器官或系统并无毒性， 与另 一种化学物同时或先后暴露时使其 毒性增强
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（2）独立作用 ➢是 指两种或两种以上的化学物作用 于机体， 由于其各自作用的受体、 于机体， 由于其各自作用的受体、 部位、 或靶器官等不同， 部位、靶细胞 或靶器官等不同，所 不相互干扰， 引发的生物效应也 不相互干扰，从 而其交互作用表现为化 学物的各自 的毒性效应
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2、交互作用
（1）协同作用
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与营养物或内源性物质的相似性
转运：如毒物结构与主动转运载体的底物— 转运：如毒物结构与主动转运载体的底物— 营养物或内源性物质类似，即可能通过这些 特异的载体转运吸收 干扰、破坏细胞的正常功能
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二、研究化学结构与毒作用的关系在毒理 学中具有重要意义 通过比较，预测新化学物同系物 生物活性 推测化学物的毒作用机理 按照人类要求生产高效低毒的化 学物 结构结构-活性关系研究是毒理学的一 个重要分支
大多数工业毒物、 ➢大多数工业毒物、农药及医药产品都 具 有选择毒性如麻醉药、化学治疗药 有选择毒性如麻醉药、
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选择毒性的意义
➢ 给毒理学中用某一种属（实验动物）来预 测 给毒理学中用某一种属（实验动物） 化学物对另一种属（人类）毒性效应时， 化学物对另一种属（人类）毒性效应时， 造 成一定困难或障碍。 成一定困难或障碍。 ➢人们又利用生物的多样性和选择毒性，研 究开 人们又利用生物的多样性和选择毒性， 发杀灭非期望型生命物质而对期望型 生命物 质无损害作用的新产品，如农药、 抗生素。 质无损害作用的新产品，如农药、 抗生素。 ➢同一物种动物的不同品系，其遗传学、 生理学 同一物种动物的不同品系，其遗传学、 也存在差异，从而也表现出对毒物毒性反应 也存在差异，从而也表现出对毒物毒性反应 的差异。 的差异。
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第一节
毒物因素
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一、化学结构与毒作用性质
化学结构所决定其固有的性质而决 定毒性 化学结构与毒作用性质的关系很复 杂，分析毒作用性质，应注意分子 的整体性， 基团特殊性以及它们的 关系 研究毒物化学结构和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研 究中具有重要意义
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一、化学结构与毒性大小
经过大量研究，目前已找到一些有 限的化学结构与毒性大小之间的规律 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性
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取代基的影响
苯及其衍生物 卤代烷烃类卤素数 如氯甲烷的肝毒性大小依次是 CCl4﹥ CHCl3﹥ CH2Cl 2﹥ CH3Cl 异构体和立体构型 基团的位置— 基团的位置—如带两个基团苯环的毒性 对位﹥邻位﹥间位，如氨基酚：对对位﹥邻位﹥间位，如氨基酚：对-﹥邻-﹥间对称﹥ 对称﹥非对称 手征性(chirality)— 手征性(chirality)—同素异构体 如反应停：S(如反应停：S(-)﹥R(+)
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化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液 稀释，由于稀释度不同(浓度不同) 稀释，由于稀释度不同(浓度不同)毒性也 会受影响。一般在同等剂量情况下， 会受影响。一般在同等剂量情况下，浓 溶液比稀溶液毒作用为强。 溶液比稀溶液毒作用为强。
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交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤 在毒理试验中， 接触与经呼吸道接触外来化合物的过程 中，要注意防止化合物的交叉接触吸收 问题。 问题。
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二、个体间遗传学的差异
➢ 同一物种同一品系的不同群体动物，在 同一物种同一品系的不同群体动物， 相同条件下， 相同条件下，接触相同外源化学物均存 在不同的剂量-反应关系， 在不同的剂量-反应关系，说明实验动 物 存在个体差异 ❖个体差异：是指同一种属（品系）之内， 个体差异：是指同一种属（品系）之内， 不同个体对外源化学物的反应方面存在 的差异
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环境因素 温度 湿度 气压 联合作用及类型 相加作用 独立作用 协同作用 因素
环境因素
机体因素 联合作用
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了解影响毒作用因素的意义
在评价化学毒性时， 在评价化学毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确， 避免其干扰，使实验结果更准确，重现 性更好。 性更好。 人类接触化学物时， 人类接触化学物时，这些因素并不能控 因此，以动物实验结果外推人时， 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时， 特别在制订预防措施时，都应予注意
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二、气湿 高气湿， 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可 速度加快。 使经皮肤接触吸收的化学物吸收 速度加快。 ➢ 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角 质层的水 因为高气湿环境汗液蒸发困难， 合作用加强，脂水分配系数较 低的化学物也易 合作用加强， 吸收 ➢ 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间 此外化学物也易于粘着皮肤表面， 三、气压 高气压与低气压环境条件不同， 高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源 化学物的毒性改变 ➢ 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低， 例如在低气压(如高原)条件， 毒性降低， 17 但氨基丙苯毒性增强
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六、化学物的联合作用
联合作用： 联合作用：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外 物对机体产生的毒作用。 源化学 物对机体产生的毒作用。 1、非交互作用 相加作用： （1）相加作用：是指各种化 学物在化学结构上如为 同系物， 的靶器官相同， 同系物，或其毒作用 的靶器官相同，则其对机体产 于各个化学物单独效应的总和。 生的总效应等 于各个化学物单独效应的总和。 ■ 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 ■ 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 具有麻醉作用的化合物，
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二、个体间遗传学差异
受体与毒作用的敏感性： 蛋白质对于各种外 受体与毒作用的敏感性： 源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异 性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物 活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是 受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它 在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的 生理状态下均可有差异。对这些变化对于毒作 用敏感性所产生的影响，目前的认识仍然处于 起步阶段，但它的重要性已逐渐显露出来。
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第二节 环境因素
主要有气温、气湿、气压和光照等 主要有气温、气湿、 一、温度
➢ 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张、 在正常生理情况下， 毛细血管扩张、 血循环加快、呼吸加速， 血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸道 吸收的化学物， 吸收的化学物， 吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触， 温升高增加， 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加， 尤其在30℃ 尤其在30℃以上 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液 高温时多汗， 分泌减少、胃酸降低， 分泌减少、胃酸降低，影响化学 物经胃肠吸收 ➢同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出 同时排汗增多，尿量减少， 的化学物或其代谢产物在体内 存留时间延长
➢如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若 如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，
同 时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的 时给予四氯化碳， 肝毒 性大大增强
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（3）拮抗作用
是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小 （低）于各个化学物单独对 机体的毒性 效应总和
➢化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药 化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药
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二、理化性质 主要包括：溶解度； 挥发性； 主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性；比 电离度和荷电性。 重；电离度和荷电性。 三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中2 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当中2， 4，5－T（二恶英）的化学毒物。 二恶英）的化学毒物。 四、毒物进入机体的途径 一般认为， 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大 小的顺序是：静脉注射>腹腔注射≥ 小的顺序是：静脉注射>腹腔注射≥肌肉注 经口>经皮。 射≥经口>经皮。
15mg/kg， NR小鼠则为 15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 小鼠则为40mg/kg。
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➢解剖、生理差异 解剖、 ➢代谢差异 ➢遗传因素
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选择毒性 ➢是指化学物 在接触条件完全相同情况下， 在接触条件完全相同情况下，