索拉非尼在我国肝细胞癌治疗临床研究进展

索拉非尼在我国肝细胞癌治疗临床研究进展

分子靶向药物索拉非尼（Sorafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，多通路抑制肿瘤细胞增殖及血管生成的系统性药物，是目前唯一可显著延长肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者生存时间的有效治疗药物。

国外两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP 和Oriental 为索拉非尼治疗晚期HCC 提供了高级别循证医学证据。

研究者为证实索拉非尼作为辅助性治疗预防HCC 切除术

后高复发转移中安全性及疗效而随即开展了一项全球多中

心临床III 期试验STORM 研究，2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会STORM 研究阴性结果的公布令业界哗然，研究结果似乎预示索拉非尼在肝癌治疗中的地位撼动。

然而事实并非如此，索拉非尼在国内上市应用7 年多，国内学者开展的大大小小的索拉非尼治疗HCC 临床探索研

究均说明了索拉非尼良好的疗效及安全性，现在就来具体回顾下我国临床研究探索的成果。

1. 索拉非尼联合手术切除

肝切除依然是目前HCC 最主要的治疗方法，但即使是早期HCC，术后5 年的复发率高达70%，导致早期HCC 的根治性切除疗效陷入瓶颈期。

四川大学华西临床医学院回顾分析了81 例行手术切除中

晚期HCC 患者资料，观察组（n = 27）平均在术后19.8（6～58）d 开始服用索拉非尼，平均服用7.33（1.8～18.0）个月，对照组(n = 54) 为同期仅行手术切除治疗，行1:2 配对病例对照研究。随访期间，总共63 例患者死亡，其中观察组18 例，对照组45 例。

观察组和对照组的中位生存时间分别为18.6 个月11.9 个

月（P = 0.014）; 肿瘤复发时间为7.4 个月：5.0 个月（P = 0.291），差异无统计学意义。根据BCLC 分期行亚组分析，观察组与对照组的BCLC B 期患者中位生存时间分别为22.3 个月：12.5 个月（P = 0.017），两组BCLC C 期患者中位生存时间分别为17.6 个月：10.4 个月（P = 0.199），差异无统计学意义。

该研究结论得出，对于中晚期HCC 患者，尤其BCLC B 期患者，手术切除联合索拉非尼治疗是一种值得考虑的治疗方案。进展期HCC 易侵犯门静脉而形成门静脉癌栓（Portal Vein Tumor Thrombus, PVTT），手术切除的根治率低，术后复发率高，进展期HCC 的治疗手段有限及疗效欠佳。

上海东方肝胆外科医院程树群教授、吴孟超教授探讨了提高进展期HCC（BCLC C 期）疗效的有效途径，以门静脉癌栓的「程氏分型」为基础，采用术前放疗降期后切除癌栓、术后早期使用索拉非尼及重视术后抗病毒治疗等手段能够有

效提高HCC 合并门静脉癌栓患者的疗效。

2. 索拉非尼联合肝移植

HCC 患者肝移植术后仍有一定HCC 复发率，严格遵循米兰标准的HCC 患者，肝移植术后复发率高达30%，复发后5 年生存率首次报道约22%～23%，而超米兰标准的HCC 患者移植术后复发率更高，肝移植术后HCC 复发是影响手术疗效、威胁患者生存的重要因素，目前国内外尚无对于肝移植后HCC 复发的公认有效治疗方法。

北大人民医院肝胆外科中心黄磊等选取超米兰标准的肝移

植HCC 患者30 例，平均分为两组，分别于卡培他滨和索拉非尼口服，索拉非尼组 1 年复发率明显低于卡培他滨组（53.3% : 86.6%），1 年的生存率亦高于后者（93.3% :

46.6%）。

何晓顺教授等回顾分析了44 例超出米兰标准的肝移植HCC 患者，治疗组（n = 22）于术后4 周病情平稳后口服索拉非尼，对照组（n = 22) 为同期原发病和免疫抑制方案相似但不予服用索拉非尼治疗的患者。分析移植术后 1 年的无瘤生存率（DFS）、总生存率（OS）、急性排斥反应率和移植存活率，同时评估索拉非尼治疗的安全性。

研究结果示，44 例患者全部具有完整的随访资料。术后 1 年，治疗组 4 例肿瘤复发，其中因肿瘤复发转移死亡 2 例；对照组共8 例复发，因复发死亡 5 例。治疗组较对照组 1

年的DFS 81.8%（18 例）：63.6%（14 例）、OS 90.9%（20 例）：72.7%（16 例）均得到明显改善（P 均

两组术后急性排斥反应率13.6%（3 例）：18.2%（4 例），P = 0.524 和移植物存活率86.4%（19 例）：72.7%（16 例），P = 0.086。治疗组总的药物不良反应率高于对照组68.1%（15 例）：31.8%（7 例）治疗组索拉非尼的主要不良反应为腹泻（45.5 % ,10 例) , 肝功能异常(40.9%，9 例), 手足皮肤反应(31.8%, 7 例) 和头部及四肢疼痛（22.7%，5 例）。

该研究观察得出，索拉非尼可以明显延缓超米兰标准的HCC 肝移植术后肿瘤复发并延长复发后患者总的生存期，并不增加急性排斥反应率和减少移植物存活率。

3. 索拉非尼联合TACE

肝动脉化疗栓塞术（transarterialchemoembolization,TACE）是我国HCC 非手术治疗的最常使用方法之一，然而TACE

治疗后不可避免地导致肿瘤细胞及周围组织缺氧，从而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的活化，导致肿瘤易于复发、转移，成为TACE 术后患者出现肝内转移以及死亡的最常见原因。

上海东方肝胆外科医院施纯朝等选取首次接受HCC 治疗

的患者90 例，其中男51 例，女39 例，年龄（43.6±19.6 ) 岁。随机分为 2 组，两组年龄、性别、病情临床分期、体力状态及肝功能情况等方面差异无统计学意义（P > 0.05）具

有可比性。对照组（n = 45）仅TACE 治疗，术后予营养等支持治疗，每6～8 周进行一次TACE，至疾病进展不能耐受为止；观察组（n = 45）在此基础上于接受TACE 治疗后第4 天服用索拉非尼。

2 个疗程后比较两组患者治疗有效率及疾病控制率，血清甲胎蛋白浓度、血管内皮生长因子浓度。生活质量及不良反应率得出，观察组与对照组治疗有效率为35.6%：20.0%, 疾病控制率为73.3%：53.3% （均P 0.05）；观察组患者的美国东部肿瘤协作组ECOG 评分显著高于对照组（P P 但治疗后均得到缓解。

中山大学李家平教授在对79 例巨大HCC（>10 cm）患者的临床资料进行了回顾性分析研究，患者分为 3 组，分别为T+S 组（n = 24,TACE 联合索拉非尼），T 组（n = 35, 单纯TACE 治疗）和S 组（n = 20, 单纯索拉非尼治疗）。T+S 组患者首次于常规TACE 术后3d 开始连续服用索拉非尼，直到再次TACE 术时当天暂停服用，术后第 2 天继续服用。S 组患者诊断明确后开始服用索拉非尼，每月随访观察1 次，依据不良反应调整剂量。治疗效果评价依据影响学和AFP 评估。

疗效评价得出：T+ S 组影像学评估（n = 24）：2 例CR （8.3%），5 例PR （20.8%）, 13 例SD（54.2%）, 4 例PD （16.7% ）,7 例RR 为29.2。