先导化合物的优化与候选药物的确定
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选择性
O OH
N
代谢稳定性 药物代谢／. 药动学 生物转化 特异分布
药学性质 类药性 过膜性 水溶性 离解性 分配系数／分布系数
极性表面积 化学稳定性
抗炎药物COX-2抑制剂的研制
.
两种环氧合酶：COX-2和COX-1
COOH H 3C
C O X -1 构成性酶
糖 皮 质 激 素 , IL -4 , IL -1 0 , IL -1 3 抑制表达
C O X -2 诱导性和构成性酶
抑制作用 经典的非甾体抗炎药物 前列腺素
抑制作用 选 择 性 C O X -2抑 制 剂 前列腺素
收缩血管
正 常 靶 点 : 胃 , 肠 ,肾 , 血 小 板
TXA2
正常靶点:巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞 疾病靶点:炎症,关节炎,阿茨海默病
PGI2
正常机体处.于平衡状态
III期临床
批准
1
0.9
注册
价 0.8 0.7
值 0.6
贡 献 0.5 度 0.4
0.3 0.2 0.1
II期临床
I期临床 假定用于临床前和临床试验费用共900万元
药代/安全性 候选化合物 发现与优化
0
5
10
15
假定结构优化修饰200个化合物， 每个用于制备、确证、和活性评
时间.：年
价费用5000元，共100万元
.
本品适度抑制
C O X -2
药学学报，2005，40: 967
佐证：非甾体抗炎药的选择性
AstraZeneca: BMCL, 2003, 13. :2625
举例：PTP1B抑制剂
COOH O
N COOH
H 2N O
O
N H H3C S NH OO
Ki=1.7×10-8mol/L
Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093
为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220,
毒性
最大耐受浓度
治 疗 窗 口
最低有效浓度
(ng/mL)
作用持续时间
.
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐他汀
辛伐他汀 氯吡格雷
氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是 .
患者的最佳选择
In Cerebro
In Silico
In Vivo
In Vitro
.
药物的可开发性
➢ 药学性质的可开发性 ➢ 药代动力学性质的可开发性 ➢ 药效学的可开发性
.
可开发性的物理化学性质
➢ 分子量 < 450 ➢ 水溶解性 > 10 μg/mL ➢ 分配系数 clog P < 3.0 ➢ 分布系数 log D < 3.0 ➢ 极性表面积：< 90 Å2 ➢ 氢键给体，氢键接受体 < 10 ➢ 电荷:不多于两个
过分抑制作用的后果
阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬
罗非 昔 布 瓦德昔布
抑 制 作 用 C O X -2
C O X -1 抑 制 作 用
C O X -1
引起胃肠道损伤
C O X -2
引起心肌梗塞或卒中
.
理想的抗炎药物--适度抑制概念
理想 的 作 用 是 适 度 抑制
不 宜过 强 的 选 择 性
C O X -1
➢ 长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中 PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 ➢ 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
➢ 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
➢适度选择性是非常重要的 .
环氧合酶1和2处于平衡状态
COX-1
COX-2
正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、 也不影响血栓形成. 和血管变化
➢ 候选药物一旦确定，化合物的药学 （物理化学）性质、药代动力学性质、 药效学和安全性，乃至临床效果，皆成 定数
➢ 10％的投入，其实决定了几乎100％ 的价值和药物的命运
➢ 所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤
.
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的
Arg221,
Gln266),
过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临 .
床前研究。
同时优化药效/药代的策略
适
宜
的
活 性
8 6
4 5
23
1
10 11
9 7
适
理想的药物发现
宜 的
活
12
性
传统药物发现
适宜的ADME
9 10
7
8 同时优化活性和药代
5
3
6
4
12
适宜的ADME
.
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
➢抗癫痫药物ABP的研制
➢诱导P450活化
➢为控制发作，患者服药量增加
➢不适合于长期用药
H C4H9
O
H2N O
.
结构优化找到药效与药代的交集
ADME空间
活性空间
选择性 空间
有可能成为候选药物的空间
.
药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物
ADME空间
活性空间
选择性 空间
.
药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求
ADME空间
先导化合物的优化与 候选药物的确定
.
药物设计：三个层面
应用
剂量设计
设定剂量疗程，药理学
形式
剂型设计
确定药品形式，药剂学
基础
分子设计
.
构构建建化化学学结结构构，，以药药物物化学
化学为中心
➢ 安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性
➢ 四种性质寓于药物的化学结构 之中
.
新药研究与开发的历程
.
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
扩张血管
COOH CH3
AA
C O X -1
构
胃肠道
成
性
肾脏
酶
血小板
C O X -2
肾脏
构
细胞增殖 内皮细胞
成
诱 导
性
性
酶
炎症
酶
O O O
HO
O
O
COOH CH3
OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
OH PGE2
COOH CH3
COOH CH3
O
COOH
CH3 HO
P G I2
舒张血管，抑制血栓形成
新药创制的内涵
➢ 结构 ➢ 性质 ➢ 功能
化学结构
小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物 蛋白质
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
.
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度
活性空间
选择性 空间
.
药效、药代和分子结构的关系
分子的宏观性质
排泄 代谢 吸收 分布
分子的微观结构
选择性
强度
.
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度
时间
药代动力学(PK) 机体对药物的作用
效 应
时间
药代/药效模. 型
效 应
浓度
药效学(PD) 药物对机体的作用
Βιβλιοθήκη Baidu
药代、药效和给药方案的关系
血 药 浓 度
作 用 强 度
O OH
N
代谢稳定性 药物代谢／. 药动学 生物转化 特异分布
药学性质 类药性 过膜性 水溶性 离解性 分配系数／分布系数
极性表面积 化学稳定性
抗炎药物COX-2抑制剂的研制
.
两种环氧合酶：COX-2和COX-1
COOH H 3C
C O X -1 构成性酶
糖 皮 质 激 素 , IL -4 , IL -1 0 , IL -1 3 抑制表达
C O X -2 诱导性和构成性酶
抑制作用 经典的非甾体抗炎药物 前列腺素
抑制作用 选 择 性 C O X -2抑 制 剂 前列腺素
收缩血管
正 常 靶 点 : 胃 , 肠 ,肾 , 血 小 板
TXA2
正常靶点:巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞 疾病靶点:炎症,关节炎,阿茨海默病
PGI2
正常机体处.于平衡状态
III期临床
批准
1
0.9
注册
价 0.8 0.7
值 0.6
贡 献 0.5 度 0.4
0.3 0.2 0.1
II期临床
I期临床 假定用于临床前和临床试验费用共900万元
药代/安全性 候选化合物 发现与优化
0
5
10
15
假定结构优化修饰200个化合物， 每个用于制备、确证、和活性评
时间.：年
价费用5000元，共100万元
.
本品适度抑制
C O X -2
药学学报，2005，40: 967
佐证：非甾体抗炎药的选择性
AstraZeneca: BMCL, 2003, 13. :2625
举例：PTP1B抑制剂
COOH O
N COOH
H 2N O
O
N H H3C S NH OO
Ki=1.7×10-8mol/L
Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093
为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220,
毒性
最大耐受浓度
治 疗 窗 口
最低有效浓度
(ng/mL)
作用持续时间
.
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐他汀
辛伐他汀 氯吡格雷
氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是 .
患者的最佳选择
In Cerebro
In Silico
In Vivo
In Vitro
.
药物的可开发性
➢ 药学性质的可开发性 ➢ 药代动力学性质的可开发性 ➢ 药效学的可开发性
.
可开发性的物理化学性质
➢ 分子量 < 450 ➢ 水溶解性 > 10 μg/mL ➢ 分配系数 clog P < 3.0 ➢ 分布系数 log D < 3.0 ➢ 极性表面积：< 90 Å2 ➢ 氢键给体，氢键接受体 < 10 ➢ 电荷:不多于两个
过分抑制作用的后果
阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬
罗非 昔 布 瓦德昔布
抑 制 作 用 C O X -2
C O X -1 抑 制 作 用
C O X -1
引起胃肠道损伤
C O X -2
引起心肌梗塞或卒中
.
理想的抗炎药物--适度抑制概念
理想 的 作 用 是 适 度 抑制
不 宜过 强 的 选 择 性
C O X -1
➢ 长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中 PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 ➢ 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
➢ 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
➢适度选择性是非常重要的 .
环氧合酶1和2处于平衡状态
COX-1
COX-2
正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、 也不影响血栓形成. 和血管变化
➢ 候选药物一旦确定，化合物的药学 （物理化学）性质、药代动力学性质、 药效学和安全性，乃至临床效果，皆成 定数
➢ 10％的投入，其实决定了几乎100％ 的价值和药物的命运
➢ 所以，优化先导物和确定候选药物过 程，是创新药物的决定性步骤
.
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方 法的评价化合物的品质，起重要作用，而人 的干预(in cerebro)是决定性的
Arg221,
Gln266),
过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临 .
床前研究。
同时优化药效/药代的策略
适
宜
的
活 性
8 6
4 5
23
1
10 11
9 7
适
理想的药物发现
宜 的
活
12
性
传统药物发现
适宜的ADME
9 10
7
8 同时优化活性和药代
5
3
6
4
12
适宜的ADME
.
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
➢抗癫痫药物ABP的研制
➢诱导P450活化
➢为控制发作，患者服药量增加
➢不适合于长期用药
H C4H9
O
H2N O
.
结构优化找到药效与药代的交集
ADME空间
活性空间
选择性 空间
有可能成为候选药物的空间
.
药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物
ADME空间
活性空间
选择性 空间
.
药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求
ADME空间
先导化合物的优化与 候选药物的确定
.
药物设计：三个层面
应用
剂量设计
设定剂量疗程，药理学
形式
剂型设计
确定药品形式，药剂学
基础
分子设计
.
构构建建化化学学结结构构，，以药药物物化学
化学为中心
➢ 安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性
➢ 四种性质寓于药物的化学结构 之中
.
新药研究与开发的历程
.
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
扩张血管
COOH CH3
AA
C O X -1
构
胃肠道
成
性
肾脏
酶
血小板
C O X -2
肾脏
构
细胞增殖 内皮细胞
成
诱 导
性
性
酶
炎症
酶
O O O
HO
O
O
COOH CH3
OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
OH PGE2
COOH CH3
COOH CH3
O
COOH
CH3 HO
P G I2
舒张血管，抑制血栓形成
新药创制的内涵
➢ 结构 ➢ 性质 ➢ 功能
化学结构
小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物 蛋白质
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
.
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度
活性空间
选择性 空间
.
药效、药代和分子结构的关系
分子的宏观性质
排泄 代谢 吸收 分布
分子的微观结构
选择性
强度
.
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度
时间
药代动力学(PK) 机体对药物的作用
效 应
时间
药代/药效模. 型
效 应
浓度
药效学(PD) 药物对机体的作用
Βιβλιοθήκη Baidu
药代、药效和给药方案的关系
血 药 浓 度
作 用 强 度