新药(原料)申报流程

生产现场检查
国家局认证中心通知申请生产现场核查时，准备好一批工艺验பைடு நூலகம்规模用起始 物料，以迎接国家局认证中心的现场核查，核查同时抽取一批样品。
注：化药 3+6 类，原料直接报生产， 制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂，制剂国家局临
床批件，做 18-24 例的生物等效性实验，做完临床，把临床部分提交，如果通过，制剂和原料
制剂实验室做质量研究、稳定性研究和生产三批中试规模制剂。 撰写中试记录。 6.中试规模做完 6 个月加速和长期试验以后，可到车间进行工艺验证。 7.若步骤较短或起始物料为关键起始物料，要提供起始物料的工艺流程图和过程 控制标准。 8.工艺验证三批需要分析中心全检，出具检验报告（上报资料需要）后入库，供 制剂做三批工艺验证。 9.若工艺验证三批原料扣除分析中心留样量和制剂工艺验证领取量，所剩余的原 料还能够满足动态核查时做三批制剂，则不需要再准备原料，仅仅备够生产三批 原料所用的起始物料即可；若剩余的原料量不能满足动态核查时做三批制剂，则 还要为制剂准备足够的原料，全检合格后入库，同时备够生产三批原料所用的起 工艺验证 始物料。 阶段 项目组需撰写原料工艺部分的 CTD 资料 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 部分，工艺验证批的 批记录，协同车间完成工艺验证方案和工艺验证报告。
③将小试记录，中试批生产记录和车间批生产记录等交给制剂实验室核对，
以迎接市局研制现场核查。
临床试验用原料 （跟需要做临床 或生物等效性试 验的制剂同时申
报时需要）
国家局收到申报资料后，经审查符合规定，发给《药物临床试验批件》的， 则需要提供一批原料，供生产临床用样品使用（可以用不过期、有剩余的工
艺验证原料）。
中试原料用途：原料的质量研究、稳定性考察；三批中试规模制剂；如资
料所需，还需提供部分原料做药效、药代、药理等相关实验。
工 艺 验 证 物料：厂家的发票、供货协议、起始物料的合成工艺（要不到所用溶剂也
批：（核查重
点）
可）、厂家检验报告。进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领
取。
中试原料稳定性考察 6 个月后，准备物料（准备同小试，也在研发初期一
左右原料（含 F、Cl、Br、I 等有机卤素需 2g）给制剂实验室做结构确证。
同时，给制剂实验室提供小试原料供制剂小试摸索。
中试
小试原料用途：结构确证；制剂小试摸索。 备齐物料、进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。 物
料要有发票、厂家检验报告，同时，索取厂家的起始物料的合成工艺（起始
现场核查。 原料+制剂获得临床批件后，生产一批原料，用于临床用制剂样品的试制。
报生产
阶段
准备的实验内容
工艺验证批 国家局核查
如果报生产工艺同报临床一致，直接生产三批工艺验证批样品（要求同报临 床工艺验证批），同时撰写 CTD 资料 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 部分。
如果报生产工艺同报临床不一致，需继续重复小试、中试三批、工艺验证三 批的流程，同时撰写 CTD 资料 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 部分。
考察，为小试和中试制剂提供原料。
①中试完成后，报计划购买三批工艺验证所用起始物料（也可以跟中试起始 物料一起购买）如果合成步骤较短，或起始物料结构复杂，要求供应商提供 起始物料的合成工艺流程图，标明每步反应所用到的溶剂。
上报资料撰写
②协调车间开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物 料、溶剂。 ③在车间进行三批工艺验证样品的生产，同时协调车间填写批生产记录、工 艺验证方案和报告、工艺规程、设备使用记录、清场记录等。 ④完成的批生产记录、工艺验证方案和报告等交生产技术部相关人员进行核 对，不恰当之处及时修改。 ⑤生产出的三批产品送分析中心检验，出检验报告，检验合格后，办入库手 续入库。 ⑥三批工艺验证的原料用途：1、供市局抽样用（每批抽取检验用量的三倍， 抽三批）2、为制剂试验室提供三批工艺验证和三批生产现场核查用原料 3、 供分析中心稳定性研究用。如果由于生产设备的限制，三批工艺验证生产的 原料不能满足以上需要，则需要根据实际情况补做 1 批或几批。 ①完成车间生产后，撰写 CTD 格式的上报资料，按照 CTD 格式申报资料撰 写要求，完成 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6 部分（具体参考 CTD 格式申报资料撰写要求 及 2011 年药物研发与评价研讨班讲义） ②完成 CTD 格式的上报资料后交制剂实验室，另外将车间协助完成的工艺验 证方案和报告交给制剂实验室，作为上报资料。
工艺验证 3 批；
临床试验
——
生产 1 批原料，用于 临床用制剂样品的
试制。
化药 3+3 类 化药 4+4 类
不改处方:工艺验证 3 批；国家局生产现场
报生产
省局受理后，市局报生产研制现场核查，抽 3 批样品；批生产之前，国家局药品认证管 理中心进行生产现场检查，并抽取 1 批样品。
1批 改处方: 小试 4~6 批； 中试 3 批；
⑤一般要求所有的工艺路线和工艺参数在小试阶段确定。
①小试合格后，报计划购买三批及以上中试所用起始物料（购买物料时计算 数量，不确定时与制剂实验室协商） ②开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂 ③进行中试放大，同时填写批生产记录、设备使用记录等
④得到的三批合格的中试产品送制剂试验室，进行后续的质量研究，稳定性
注：化药 6+6 类，原料仿制， 制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂，制剂国家局临床批 件，做 18-24 例的生物等效性实验，做完临床，把临床部分提交，如果通过，制剂和原料一 起批生产。如果是注射剂，原料+制剂直接报生产，如果通过，直接批生产，（高风险注射剂 除外，高风险注射剂要做临床）。
注：国家局有因核查品种替加环素（化药 3+6 类）、恩替卡韦（化药 6+6 类） 省局生产现场核查完毕后，等申报资料和省所的检验报告汇总到审评中心后，国 家局认证中心择日进行一批样品的生产现场核查。
2.合成工艺或提取工艺要有过程控制，即中间体控制。
3.原料小试样品合格以后，需要做结构确证，结构确证样品需检验有关物质、残 留溶剂和水分等关键指标。样品量：1g（若含有机卤素 F、Cl、Br、I，则需要 2g）， 项目组需提供样品的结构式，分子式，分子量和溶解性等理化性质。撰写小试记 录， 4.小试完成以后可联系制剂实验室，根据制剂的规格和公司现有设备，确定中试 规模的批次量。中试规模的起始物料数量要足够，且有发票，日期合适。 中试阶段 5.质量研究和稳定性研究需要三批中试规模的样品，原料做完三批中试样品，送
批生产之前，国家局药品认证管理中心进行生产现场检查，并抽取 1 批样品
（二） 化药 3+6 类新药申报程序
实验阶段
需要项目组完成的内容
小试 中试 工艺验证
①报计划购买小试所用起始物料 ②开领料单（物料进厂检验合格入库后），从仓库领取合格的起始物料、溶剂 ③进行小试摸索，同时如实规范书写小试试验记录（失败的批次也要写上） ④准备结构确证用样品（小试最后一批），送制剂实验室，要求提供样品详细 的精制方法、纯度（含量、有关物质等）、水分、批号，所有的谱图要求真实。
次备齐，也可分开备料），生产三批中试或车间规模的样品（具体批次量可跟
制剂实验室协商）进行工艺验证，其中需要的中间体（要建立中间体的内控
标准）、粗品检验按当天的时间真实检验，同时撰写相关记录（化药 8 号资料，
打印版批生产记录、工艺验证方案和报告、仪器使用记录、设备使用记录等），
同时分析中心出检验报告（申报资料需要）。
工艺验证 3 批；
国家局生产现场 1 批
化药 3+6 类
报生产
省局受理后，市局报生产研制现场核查，抽 3 批样品；批生产之前，国家局药品认证管 理中心进行生产现场检查，并抽取 1 批样品
小试 4~6 批； 中试 3 批；
工艺验证 3 批； 国家局生产现场 1 批
化药 6+6 类
仿制药
小试 4~6 批；
CTD 资料包括： （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如 为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、 所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物 料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质 控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
物料合成工艺所用溶剂也可）。生产三批中试规模的样品（具体批次量可跟制
剂实验室协商），其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验，同时
撰写相关记录（打印版批生产记录、仪器使用记录、设备使用记录等）。
中试工艺合格后，提供给制剂实验室做原料的质量研究、稳定性考察；
做三批中试规模的制剂，同时提供原料合成工艺做原料的溶剂残留。
★重点：起始物料所有证件；撰写 8 号资料；建立中间体内控标准；统计 工艺所需物料和溶剂用的厂家、执行标准。
工艺验证批原料用途：进行工艺验证（申报资料所需）、分析中心出检验
市局核查 临床试验
报告（申报资料所需）、制剂工艺验证、样品留样（核查所需）。 资料申报，省局受理后，5 日左右，市局进行药物研制情况及原料资料的
省局受理后，省局进行生产现场核查，原料
中试 3 批；
和制剂都要动态生产 3 批
工艺验证 3 批；
省局生产现场 3 批
（一） 化药 3+3 类（包括化药 4+4 类）新药申报程序
报临床：
阶段
准备的实验内容
备料 小试
备齐小试、中试、工艺验证所需物料（根据需要小试、中试、工艺验证可分 开备料），进厂后，经分析中心检验并出检验报告后，开领料单领取。