骨科常见遗传性神经肌肉病

正常人头颅MRI
HSP-TCC患者头颅MRI
头部MRI横段面示胼胝体变细变薄，左为异常，右为正常对照
运动神经元病
世界五大绝症之一
• 运动神经元病 • 癌症 • 艾滋病 • 白血病 • 类风湿
四大神经退行性疾病
运动神经元病 亨廷顿氏病 老年性痴呆症 帕金森氏病
（运动神经元病)MND 被称作“世纪顽症”，病情 进展十分凶险。在中国，有20万“渐冻人”，实 际上可能更多。
• 生存期：自确诊后， 2-5年（多），10年以上（少 10%），50年（霍金1人）；
共济失调毛细血管扩张症（AT）
❖ 患病率0.5~1/10万，婴幼儿期发病（10岁内发病） ❖ 呈常染色体隐性遗传,疾病基因ATM定位于11q22-23 ❖ 病理改变累及神经、血管、皮肤、免疫及内分泌系统 ❖ 进行性小脑性共济失调、锥体外系征、智能减退 ❖ 眼、皮肤毛细血管扩张，皮肤、毛发早老性改变 ❖ 反复呼吸道感染、胸腺发育不良，合并恶性肿瘤 ❖ 头部MRI示小脑萎缩，AFP↑,血IgA、IgE、IgG↓ ❖ 多种染色体异常
• 高发区：太平洋关岛地区； • 年发病率：2～3/10万； • 发病年龄：40岁左右（多）；
• 性别比例：男性：女性=1.2:1。
“渐冻人症”
我不是植物人，只是全身渐渐不能动了； 我有话要说，只是说不出来； 我很想吃东西，但是不能吞咽； 我很想抓痒，但是手不能动； 我很想活动，但是脚站不起来； 我头脑清楚，但只有两眼会动； 请帮我尊严的活着，安宁的死去。
ALS:肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）渐冻 人
MND:运动神经元病（motor neuron disease--MND）
神经系统遗传疾病的分类
• 根据遗传物质改变分类： 一、单基因遗传病： ---常染色体显性遗传：神经纤维瘤病、结节性硬化、腓骨肌萎缩等。 ---常染色体隐性遗传：肝豆状核变性、苯丙酮尿症 ---X连锁隐性遗传：男性发病，假肥大型肌营养不良 ---X连锁显性遗传：某些腓骨肌萎缩症 二、多基因遗传病： 癫痫、帕金森病、老年性痴呆、偏头痛 三、线粒体遗传病： 线粒体肌病、线粒体脑肌病等 四、染色体病： 21 三体综合征（先天愚型）
共济失调伴选择性维生素E缺乏症（AVED）
❖ 呈常染色体隐性遗传 ❖ 发病机制：a-TTP基因突变导致血清及组织中维生素E
水平下降引起 ❖ 10~20岁发病 ❖ 进行性加重的小脑性共济失调、深感觉障碍、腱反射
减弱或消失、肌无力、病理征阳性 ❖ 血清维生素E低于5ug/ml，可伴高胆固醇血症 ❖ 补充维生素E治疗，成人口服生育酚
神经系统遗传病的症状学
• 智能发育不全（Mental Retardation） ---精神发育迟滞： 重度（白痴，智商0~30） 中度（痴愚，智商30~50） 轻度（鲁钝，智商50~70） 见于大多数常染色体病，遗传代谢病
• 痴呆（Dementia） ---常见于Huntington舞蹈病，肝豆状核变性，痴呆-帕金森 综合征、痴呆-肌萎缩侧索硬化等
• 共济失调（Ataxia） ---多呈对称性 ---躯干共济失调早，症状明显 ---慢性起病，进行性加重
• 抽搐（Convulsion） 除原发性癫痫外，继发出现的全身性大发作、局限性
及精神运动性发作等。结节性硬化等
• 瘫痪（Paralysis） 上、下运动神经元性瘫痪；肌病性瘫痪
• 感觉异常（Abnormal Sensation） 多见下肢远端对称性分布
萎缩、周围神经（多发感觉周围神经轴索受损）、心脏 （心脏扩大、心肌肥厚、结缔组织增生、铁沉积）
神经系统
❖ 小脑-感觉共济失调：行走不稳、易跌倒（躯干共济 失调）→ 辨距不良→ 言语不清（言语缓慢、爆发性 言语）、肌张力↓
❖ 感觉缺失：深感觉↓→ 浅感觉↓、腱反射↓ ❖ 眼球运动异常、视神经萎缩（30%）、神经性耳聋
• 行为异常（Abnormal Behavior） ---发作性兴奋，冲动，易激惹，烦躁不安，攻击行为，人格行为异常， 如自毁容貌等。
• 语言障碍（Speech Disorder） ---智能障碍多伴有语言障碍 ---发音障碍：痉挛性发音障碍、弛缓性发音障碍、运动失调性发音困 难、运动障碍性发音困难 ---先天性聋哑，猫叫综合征等
弓形足
脊柱侧弯
诊断
➢ 根据典型的小脑性共济失调表现，家族史，结合MRI检 查发现小脑、脑干萎缩，排除其它累及小脑、脑干和脊髓 的疾病，即可临床诊断 ➢ 基因诊断有助于临床确诊，可进行基因分型
Friedreich共济失调（FRDA）
❖ 欧美50%、我国10%，患病率为1~2/10万 ❖ 曾称为“脊髓后索变性萎缩” ❖ 呈常染色体隐性遗传，青少年期发病（<25岁） ❖ X25基因(9q13)第一个内含子GAA扩展突变 ❖ 病理改变主要累及脊髓(后索和侧索，颈段明显)、小脑
• 肌肉异常 ---肌张力减低（Hypomyotonia） ---肌张力增高（Hypermyotonia） ---肌萎缩（Muscular Atrophy） ---假性肌肥大（Muscular Pseudohypertrophy）
临床表现
可见于任何年龄，也可起病于任何年龄 ❖ 出生即异常：先天愚型 ❖ 婴儿期：婴儿型脊肌萎缩症、PKU ❖ 儿童期：DMD、结节性硬化症 ❖ 少年期：WD、少年型脊肌萎缩症 ❖ 青年期：CMT、强直性肌营养不良 ❖ 成年期：遗传性共济失调 ❖ 中老年期：HD、遗传性共济失调 同一疾病在不同年龄发病临床表现可不一样 同一家系内部发病年龄可逐代提前（遗传早现）
BMD: Becker’s Muscular Dystrophy 又称良性假肥大型肌营养不 良症
PMD:进行性肌营养不良症(Progressive Muscular Dystrophy, Pseudohypertrophic Muscular Dystrophy假肥大型肌营养不良症）
SMA:进行性脊肌萎缩（progressive spinal muscular atrophy）
——中国台湾运动神经元病患者协会 提出
遗传性脊髓小脑型共济失调（SCA）
❖ 最常见类型（患病率为8~12/10万） ❖ 一组常见的、具有高度临床和遗传异质性的神经退行
性疾病 ❖ 多于青少年期和中年期发病，临床以小脑性共济失调
为主要特征 Biblioteka Baidu 目前共发现有29个致病基因定位位点，16个致病基因
已被克隆，SCA3型最常见，约占AD-SCA的50% ❖ 多呈常显遗传，少数呈常隐或X连锁隐性遗传 ❖ CAG三核苷酸动态突变与本病发病有关 ❖ 病理改变主要在小脑、脑干、脊髓
神经系统遗传性疾病的诊断
• 临床资料 年龄、性别、症状和体征
• 系谱分析 两代以上、同胞
• 常规 辅助检查 血清学检查（肌酶谱、血清铜蓝蛋白）、电生理、影像学检查和
病理学检查 • 遗传物质及基因产物检测：
染色体检查：２１三体综合征、 基因诊断：假性肥大肌营养不良、脊肌萎缩症等 基因产物检测：假性肥大肌营养不良
病理损害广泛，临床表现复杂，症状体征多样 ❖ 特征性症状：角膜K-F环（WD）
眼底樱桃红斑（黑朦性痴呆） ❖ 普遍性症状：智能障碍、抽搐等 ❖ 非特异性症状：肌萎缩、肌无力、行为异常等
诊断
注意事项 ❖ 症状并非一定生来具有 ❖ 先天性疾病并非都是遗传病 ❖ 有家族史的疾病不一定都是遗传病 诊断步骤 ❖ 特殊的症状体征 ❖ 家系调查：两代以上或同胞中两个以上出现 ❖ 遗传学检查：染色体检查、酶测定、基因检测 ❖ 其他检查：神经活检、肌肉活检、头部CT、MRI ❖ 随访
按主要受累部位
❖ 周围神经病（CMT、HNPP-遗传性压迫易感性神经病、 Refsum病-遗传性共济失调性多发性神经炎样病）
❖ 脊髓-小脑-脑干系统疾病（OPCA-橄榄体脑桥小脑萎缩、 FRDA-遗传性共济失调-费里德赖希共济失调、SPG-佩 梅病-共济失调）
❖ 锥体外系疾病（WD-肝豆状核变性、HD-亨廷顿舞蹈病、 遗传性扭转痉挛）
步态异常
❖ 共济失调（下肢→上肢）、构音障碍、眼震、眼肌麻 痹、慢眼活动、锥体束征、视网膜色素变性、锥体外 系征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等
❖ 痴呆多见于SCA1、SCA2型，SCA2可有腱反射↓， SCA3常伴面、舌肌搐颤和突眼，SCA7有视网膜色素 变性
❖ 头部CT或MRI显示小脑脑干萎缩
指鼻试验不准
胝体发育不全
✓ 单纯型：主要表现为以脊髓损害为主的临床表现— 痉挛性截瘫
✓ 复杂型：除脊髓损害表现外，还可合并有眼球运动 障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、 吞咽障碍、小脑共济失调、锥体外系体征、肌萎缩、 周围神经病和痴呆等表现，另可伴有骨骼畸形、弓
形足、皮肤病变等神经系统外表现
胸髓MRI横段面示胸髓萎缩，左为异常，右为正常对照
❖ 运动神经元病（ALS、SMA）
❖ 肌肉疾病（DMD、肌强直、周期性麻痹）
❖ 神经-皮肤综合征（TS-结节性硬化病、神经纤维瘤病、 AT-伴有共济失调毛细血管扩张免疫缺陷病）
❖ 头颅及脊柱先天畸形（小头畸形、脊柱裂）
❖ 发作性疾病（EP-癫痫、偏头痛、高热惊厥）
❖ 其它（染色体病、遗传代谢病等）
肌肉的活动需要三个环节： ①运动神经元（神经细胞）发出运动指令； ②运动指令通过神经肌肉接头传达到肌肉； ③正常的肌肉接受运动指令而运动。 三个环节缺一不可，任一环节出了问题都会得病，虽然最终 结果都表现为肌肉萎缩和无力，但第一环节出问题而引起的 疾病称为运动神经元病，第二环节出问题而引起的疾病称为 重症肌无力，第三环节出问题而引起的疾病称为进行性肌营 养不良。 运动神经元病是神经系统的病变，神经肌肉接头正常，肌肉 本身无病，肌肉萎缩和无力是神经病变引起的；重症肌无力 是神经肌肉接头出现的问题，运动神经元（神经细胞）和肌 肉本身无病，肌肉萎缩和无力是肌肉得不到运动指令而引起 的；进行性肌营养不良则是肌肉细胞基因的毛病直接造成的 肌肉本身的病变，运动神经元（神经细胞）和神经肌肉接头 无病。
遗传性痉挛性截瘫（SPG）
❖ 常见类型，患病率2~10/10万 ❖ 多呈常显遗传，也可呈常隐、X连锁隐性遗传或散发 ❖ 至少30余种基因型，其中15种疾病基因已克隆 ❖ 病理改变为脊髓中双侧皮质脊髓束轴索变性和脱髓鞘 ❖ 儿童期或青春期起病，分为单纯型和复杂型（1：1） ❖ 进行性双下肢痉挛性无力和剪刀步态，锥体束征阳性 ❖ MRI检查可发现脊髓萎缩，部分患者头部MRI显示胼
遗传性神经肌肉病
2019年2月25日
CMT CMD DMD BMD PMD SMA ALS MND
CMT:遗传性运动感觉神经病（Charcot-Marie-Tooth Disease腓骨 肌萎缩症) CMD：（congenital muscular dystrophy）先天性肌营养不良 DMD:（Duchenne’s Muscular Dystrophy ）Duchenne型肌营养不 良症
• 不自主运动（Involuntary Movement） ---震颤（Tremor）：原发性震颤，遗传性共济失调 ---舞蹈动作（Chorea）：Huntington病 ---手足徐动（Athetosis）：肝豆状核变性、苍白球黑质变性等 ---扭转痉挛（Torsion Spasm）：原发性肌张力障碍 ---肌阵挛（Muscle Clonus）：肌阵挛性癫痫等 ---肌束颤动（Fasciculation）：家族性肌萎缩侧索硬化等 ---口面部不自主运动：原发性肌张力障碍等
（20%）
心脏病 ❖ 心肌病变、心律失常、心衰 ❖ 50%有心肌肥厚、心脏杂音
糖尿病 ❖ 10%合并DM ❖ 20%合并糖耐量异常
骨骼畸形 ❖ 80%有骨骼异常（弓形足、脊柱侧弯等）
需完善脊髓MRI、EMG、ECG、糖耐量
诊断标准（Harding, 1981） ❖ 呈常染色体隐性遗传 ❖ 25岁以前起病 ❖ 进行性肢体及步态共济失调 ❖ 下肢跟腱反射消失 ❖ 起病5年内出现轴索感觉性神经病的电生理证据 ❖ 构音障碍 ❖ 四肢所有反射消失 ❖ 远端位置觉和振动觉消失 ❖ 踝反射呈伸性反应 ❖ 双下肢呈上运动神经元性无力