NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南2011

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2021.v5版非小细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉！十大靶点治疗方案更新解读！

2021.v5版⾮⼩细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉！⼗⼤靶点治疗⽅案更新解读！NCCN全称美国国⽴综合癌症⽹络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重⼤。

2021年6⽉，NCCN官⽹将⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新⾄第五版，主要是两⼤重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两⼤靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重⼤，指南及时将这些抗癌“特药”纳⼊指南，给病友们带来新的选择和希望。

全球肿瘤医⽣⽹医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗⽅案，希望给⼤家带来帮助。

NCCN指南：⾮⼩细胞肺癌需要检测的⼗⼤靶点⽬前，⾮⼩细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1⼗⼤靶点。

注：最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显⼦插⼊突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可⽤药靶点，这是EGFR外显⼦20插⼊突变肺癌患者的⾸款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的⼀项重⼤进步，具有⾥程碑式的意义！最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。

肺癌NCCN指南⼗⼤靶点治疗⽅案更新解读EGFREGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表⽪⽣长因⼦受体。

主要在肺腺癌、亚裔、⾮吸烟及⼥性患者中，⼤约有 15% 的⽩种⼈和 30-50% 的亚洲⼈中有 EGFR 基因突变。

非小细胞肺癌细胞学标本EGFR检测的研究进展

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.002.010作者单位:524023湛江,广东医学院非小细胞肺癌细胞学标本E G F R 检测的研究进展陈桂阳荣福刘静ʌ摘要ɔ 非小细胞肺癌治疗手段以手术㊁化疗㊁放疗和靶向治疗为主㊂随着靶向治疗研究的进展,发现表皮生长因子受体(E G F R )突变患者接受小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗效果佳㊂进行这类药物治疗前的筛选是个体化治疗的前提,目前以组织标本基因检测为金标准㊂但是进展期患者的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价非小细胞肺癌E G F R 基因状态方面做一个概述㊂ʌ关键词ɔ 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;外显子19/21;细胞学R e s e a r c ha d v a n c e m e n t o nE G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fn o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C H E NG u i -y a n g ,R O N GF u ,L I UJ i n g .G u a n g d o n g M e d i c a lC o l l e g e ,Z h a n j i a n g 524023,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ T h em a i n t h e r a p i e s o f n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )a r e s u r g e r y ,c h e m o t h e r a p y ,r a d i o t h e r a p y a n d t a r g e t e d t h e r a p y .W i t hd e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d t h e r a p y ,i t i s f o u n dt h a t t yr o s i n ek i n a s e i n h i b i t o r i s e f f e c t i v e f o r p a t i e n t sw i t he p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )m u t a t i o n s.S c r e e n i n g o f s u c hd r u g sb e f o r e t r e a t m e n t i s a p r e m i s e o f i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t ,a n d g e n e t i c t e s t i n g o f t i s s u e s a m pl e s i sc u r r e n t l y g o l ds t a n d a r d .I n m o s tc a s e s ,t h ed i a g n o s i so fl u n g c a n c e ri s p e r f o r m a e d o nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s ,t h e r e f o r e ,t h e r e i san e e dt oo b t a i nac o m p l e t ea n dr e l i a b l em o l e c u l a rd i a g n o s i so nc y t o l o g i c a l s p e c i m e n s .I nr e c e n t y e a r s ,E G F R m u t a t i o nd e t e c t i o ni nc y t o l o g i c a l s a m p l e so fN S C L C h a sb e c o m ea t r e n d ,a n d m a j o rc y t o g e n e t i cs p e c i m e nt y p e si n c l u d e p e r i p h e r a lb l o o d ,p l e u r a le f f u s i o na n df i n en e e d l e a s p i r a t i o n .T h i sr e v i e wa i m st o p r e s e n ta no v e r v i e w o f t h ec u r r e n tk n o w l e d g eo f t h eu s eo fc y t o l o gi c a l s pe c i m e n sf o r t h e e v a l u a t i o no fE G F Rg e n e s t a t e s i nN S C L C .ʌK e y w o r d s ɔ N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ;E x o n19/21;C y t o l o g y 肺癌是世界上发病率和病死率最高的肿瘤[1],其中非小细胞肺癌(N S C L C )约占80%,70%就诊时已处于肺癌晚期㊂晚期肺癌患者预后较差,采用常规化疗其平均生存期小于1年[2]㊂近年来表皮生长因子受体(E G F R )-酪氨酸激酶抑制剂(T K I)为N S C L C 的治疗带来曙光,但用药前必须检测E G F R的突变状态,根据突变结果选择治疗对象[3]㊂E G F R -T K I 作为分子靶向药物在美国最先批准用于N S C L C [4]㊂根据2011年N C C N 指南建议,对E G F R 突变阳性的患者予E G F R -T K I 作为一线治疗[5]㊂目前的研究表明,肿瘤组织标本直接测序法是E G F R 突变检测的金标准[6]㊂晚期肺癌的病理诊断很多时候是根据细胞学标本,部分细胞学标本是惟一的标本来源㊂所以,近年来肺癌细胞学标本行E G F R 检测已经成为一种趋势,主要细胞学标本类型包括外周血㊁胸腔积液及细针穿刺标本㊂本文旨在对目前使用细胞学标本评价N S C L CE G F R 基因状态方面做一个概述㊂1 概述1.1 E G F R 突变状况 E G F R 家族包括H e r -1/E r b B 1㊁H e r -2/n e u /E r b B 2㊁H e r -3/E r b B 3和H e r -4/E r b B 4[7]㊂表皮生长因子及其位于细胞膜上的受体E GF R 是一种跨膜蛋白质,属于H E R 家族的一员,由细胞外的结合区㊁跨膜区及主要由酪氨酸激酶组成的细胞内区等3个区域组成[3]㊂大分子单克隆抗体与胞外区结合,而小分子T K I 与胞内酪氨酸激酶区域结合,进而抑制了下游的信号转导㊂E G F R 信号转导主要依靠2个信号转导机制:R a s -R a f -M E K -E R K -MA P K 通路和P I 3K -P D K I -A k t 通路[8]㊂E GF R 基因复杂多变,迄今为止发现的突变都位于结构区域,主要发生在外显子18~21,其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上[9]㊂外显子19和外显子21的主要突变特征表现为:外显子19㊃611㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2013,V o l .33,N o .2碱基缺失突变,主要是746-752位碱基缺失,导致编码氨基酸(K E L R E A T)序列丢失,这一缺失改变了A T P结合囊的角度,从而增强了肿瘤分子对T K I 的敏感性㊂外显子21点突变,即858位密码子的亮氨酸转变为精氨酸(L858R),此突变位于D G F序列附近,其作用提高了A-l o o p稳定性,增强了肿瘤细胞对E G F R-T K I的敏感性㊂1.2 E G F R突变的临床特征目前研究表明,E GF R突变在腺癌㊁女性患者㊁非吸烟及东亚人群发生率较高,吉非替尼在东方人群整体生存率和缓解率明显高于西方人群[10-12]㊂1.3 E G F R与E G F R-T K I的疗效吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物,是强有力的选择性T K I[13]㊂吉非替尼与厄洛替尼即作用于E G F R胞内的酪氨酸激酶区域,竞争性抑制了酪氨酸激酶A T P结合的活化位点,抑制了受体的自体磷酸化,从而改变肿瘤信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖㊁侵袭和转移,并促进肿瘤细胞的凋亡㊂研究表明,E G F R-T K I的疗效与E G F R是否突变密切相关,既往大量研究表明,E G F R突变患者对E G F R-T K I治疗敏感[14-16]㊂临床上几乎所有N S C L C患者应用E G F R-T K I12个月后产生耐药问题㊂最近有研究表明,这些耐药的患者有50%存在耐药基因突变,20%为M E T基因的扩增,还有一部分原因未明[17-19]㊂1.4组织学检测E G F R突变目前用于组织标本E GF R突变检测的方法包括:测序法㊁聚合酶链式反应(P C R)-单链构象多态性分析㊁突变体富集P C R㊁探针扩增阻滞突变系统(A R M S)㊁高分辨率溶解曲线分析技术(H R M)㊁高效液相色谱法㊁基因芯片技术[1,20-22],以上方法的检测效率都不同,检测的标本大多要求组织标本,一部分灵敏度较高的技术尝试检测细胞学标本EG F R突变,如应用突变体富集P C R㊁A R M S等技术检测癌性胸腔积液㊁晚期肺癌患者外周血及细针穿刺的细胞学标本㊂相对于组织学标本而言,细胞学标本取材较容易,创伤较小,经常是惟一的标本来源㊂所以,目前细胞学标本检测E G F R突变已成为一种新的趋势㊂2细胞学标本检测E G F R突变2.1用于E G F R突变分析的细胞学标本种类目前N S C L CE G F R突变检测标本种类主要为外周血㊁癌性胸水及细针穿刺标本㊂2.2外周血细胞学标本检测E G F R突变 A b d e l S a l a m等发现在N S C L CⅢ/Ⅳ期患者的血清中E G F R与H e r-2n e u基因水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者[23]㊂R o s e l l等[24]在2105例患者的组织中,用直接测序法检测E G F R突变发现有350例突变阳性㊂其中有164例患者获取配对的血清标本,其中64例患者(39%)为D e l突变,33例(20%)为L858R突变,血清与组织标本阳性的一致性为59%㊂H e等[25]用突变体富集P C R技术对134例患者的血浆进行E G F R外显子19和外显子21突变检测,阳性率达到49.3%(66/134)㊂与配对的组织标本比较,得出组织标本与血浆标本的突变阳性一致性达到94.9%(17/18)㊂何臣等[26]应用酶切富集P C R及非酶切富集P C R法分析N S C L C患者E G F R基因突变状况㊂50份肿瘤组织㊁55份血浆㊁15份血清标本中,酶切富集P C R法分别检出E G F R基因突变22例(44.0%)㊁29例(52.7%)㊁9例(60.0%),而非酶切P C R法则仅能检出E G F R基因突变16例(32.0%)㊁7例(12.7%)㊁2例(13.3%)(P值分别为0.216㊁<0.001和0.008)㊂应用酶切富集P C R法检测15例配对血浆㊁组织标本和15例配对血浆㊁血清标本E G F R基因突变,其检出率无明显差异㊂肺癌患者外周血检测E G F R存在提取肿瘤细胞较少㊁需要明确的采血时间窗及需要更敏感的检测方法等问题[27]㊂目前只是在探索阶段,需要大样本㊁前瞻性的研究建立循证学证据㊂2.3胸腔积液细胞学标本检测E G F R突变大约50%晚期N S C L C患者会出现胸腔积液的并发症㊂行胸腔穿刺引流术可以缓解患者胸闷气促等症状,部分可以获得病理标本㊂目前研究表明,在恶性胸腔积液中可以检测出E G F R突变[28]㊂直接测序是目前的金标准,但该方法敏感性较低,对于作为非组织标本的癌性胸腔积液检测E G F R突变存在一定的障碍㊂所以研究者尝试应用更敏感的技术检测癌性胸腔积液E G F R突变㊂何臣等[28]应用酶切富集P C R法对30例N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因外显子19缺失和外显子21L858R突变进行分析,30例N S C L C患者中,酶切富集P C R法分别检出E G F R 基因外显子19缺失10例(33.3%),外显子21 L858R突变5例(16.7%),非酶切富集P C R法则仅能分别检出6例(20.0%)和1例(3.3%);2种方法检出率差异有统计学意义(P=0.032),酶切富集P C R法可以有效地检测N S C L C患者胸腔积液游离核酸E G F R基因突变㊂S o h等[29]收集61例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法㊁非酶切富集P C R㊁酶切㊃711㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2富集P C R及P N A-L N A P C R检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂结果显示,使用酶切富集P C R显著高于其他如直接测序法等检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂K i m u r a等[30]研究者收集了24例N S C L C患者恶性胸腔积液标本,分别用直接测序法和A R M S检测胸水游离核酸E G F R基因突变㊂他们的研究结果显示,一共检测出8例E G F R基因突变,其中3例用2种方法都可以检测出E G F R基因突变,另外的5例用A R M S检测出E G F R基因突变,A R M S 法比直接测序法更敏感㊂丁丽等[31]收集23例晚期N S C L C患者恶性胸腔积液,经反复离心后取沉淀细胞行石蜡包埋,巢式P C R法扩增外显子19㊁20㊁21,取扩增片段行D N A 测序分析㊂结果显示23例中检测出8例E G F R突变㊂4例是外显子19突变,2例是外显子21突变,2例是复合突变㊂其中7例突变患者服用吉非替尼治疗,中位无进展生存时间达到9.5个月㊂胸腔积液是晚期N S C L C容易获得的细胞标本,近年来也有不少的研究从晚期N S C L C胸腔积液提取肿瘤细胞行E G F R突变检测㊂一般都要收集尽量多的胸腔积液,反复离心后收集胸腔积液中的肿瘤细胞制作成蜡块,切片后采用敏感的检测方法行E G F R基因突变检测确保检测结果的可信性㊂2.4细针穿刺细胞学标本检测E G F R突变在临床中细针穿刺细胞学常规用于诊断肺癌㊂细针穿刺主要包括经支气管针吸活检术(T B N A)㊁超声内镜引导下经支气管针吸活检术(E B U S-T B N A)和经皮细针肺穿刺㊂T B N A及E B U S-T B N A不但可以确定病理类型,还可以行T NM分期㊂这是T B N A及E B U S-T B N A的优势所在㊂目前有国外报道用T B N A及E B U S-T B N A检测E G F R突变,国内暂时未见相关文献报道㊂在单一用T B N A或者E B U S-T B N A检查就可以行病理诊断㊁T NM分期及分子标志物分析,避免了更多的有创侵入检查,降低了医疗费用及医疗风险,具有良好的临床应用价值㊂关于用T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变的报道最早是H o r i i k e等[32]发表于2007年‘C h e s t“杂志上㊂该研究收集了经T B N A细胞学确诊为N S C L C患者94例,其中腺癌58例,鳞癌24例,未分型的肺癌12例,分别用直接测序法和A R M S检测E G F R突变㊂结果发现31例发生了突变(33%,女性17例,男性14例)㊂突变类型中,腺癌23例,鳞癌4例,其他类型4例㊂用直接测序法检测出13例突变(突变率14%),用A R M S检测出27例突变(突变率29%)㊂研究结论表明A R M S比直接测序法更敏感,更适合应用于T B N A细胞学标本检测N S C L C患者E G E R突变㊂S m i t h等[33]报道11例晚期N S C L C细针穿刺细胞学涂片标本应用实时P C R及H R M检测E G F R突变,结果显示所有的细胞学标本都可以D N A扩增后行P C R及H R M检测E G F R突变,3例肺腺癌患者外显子19(L747-P753i n s S)发生了突变,细针穿刺细胞学涂片标本可以行E G F R突变检测㊂F a s s i n a等[34]研究者收集了77例经皮细针肺穿刺N S C L C细胞学标本检测EG F R及K R A S突变情况,他们采用的是H R M㊂结果9例(11.7%) K R A S外显子2发生了突变,2例E G F R外显子21发生了突变㊂H R M是一种快速的㊁相对便宜的㊁可靠的可以用来检测小标本甚至是细胞学标本分子生物标志物的技术㊂B r u n o等[35]报道了经纤维支气管镜取细胞学标本检测N SC L CE G F R突变情况,包括T B N A㊁毛刷及肺泡灌洗㊂他们一共收集了50例N S C L C患者的细胞学标本及手术组织标本,用直接测序法检测E G F R突变情况,比较其突变率㊂结果显示5例患者的细胞学标本及组织学标本都发生了突变,各自的突变率为10%,组织学标本及细胞学标本检测E G F R突变无差异㊂近年来E B U S-T B N A应用越来越广,关于这项技术取标本检测E G F R的报道也逐渐增多㊂这种技术可以取得组织学标本,部分是细胞学标本㊂根据2007年N a k a j i m a等[36]发表在‘C h e s t“的文献报道,他们用E B U S-T B N A一共收集了48例N S C L C 患者的肿大纵隔淋巴结及肺门肿物穿刺组织标本,部分为组织学标本,部分为细胞学标本,用直接测序法检测E G F R突变,发现有43例可以进行突变分析,其中11例(25.6%)发生了E G F R突变㊂1例是外显子19突变,10例是外显子21突变,1例外显子19和21都发生了突变㊂G a r c i a-O l i vé等[37]发表了E B U S-T B N A取材检测N S C L C患者E G F R基因突变的类似报道㊂3展望分子靶向药物治疗显得越来越重要,是继手术㊁放疗㊁化疗后又一重要的治疗肺癌手段㊂2011年N C C N指南建议对E G F R突变的N S C L C患者一线予E G F R-T K I治疗㊂治疗前行E G F R突变检测,可以避免盲目治疗带来的不良反应和昂贵费用㊂所以㊃811㊃国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2013,V o l.33,N o.2治疗肺癌前检测患者E G F R突变状态很有必要㊂在不能取得组织学标本的肺癌患者中可以考虑用细胞学标本(外周血㊁胸腔积液㊁细针穿刺标本)检测E G F R突变㊂用细胞学标本检测E G F R突变要注意以下几个问题:①获得更多的肿瘤细胞,提取更多的D N A;②选用更敏感的检测方法,如H R M㊁A R M S㊁突变体富集P C R㊁实时P C R㊁基因芯片技术等都可以检测微量的E G F R突变基因㊂在这几种方法中,基于微球的液相芯片技术作为一个新的高通量检测平台,能够在一个反应中同时检测样本中多个样本指标,所需要的样本量少,能够定性和定量诊断,具有较高的敏感性和特异性㊂但因其检测成本较昂贵等问题,目前尚未广泛应用[38-39]㊂参考文献[1]S a s a k iH,E n d oK,K o n i s h iA,e t a l.E G F R M u t a t i o ns t a t u si nJ a p a n e s el u n g c a n c e r p a t i e n t s:g e n o t y p i n g a n a l y s i su s i n gL i g h t C y c l e r.C l i nC a n c e rR e s,2005,11:2924-2929.[2]S c h i l l e r J H,H a r r i n g t o nD,B e l a n iC P,e ta l.C o m p a r i s o no ff o u r c h 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非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。

靶向治疗相关分子病理检测详见表1。

免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。

其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。

目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。

近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。

对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。

对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。

2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。

3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。

小细胞肺癌nccn指南

生化指标监测
监测肿瘤标志物、血常规、肝肾功能等生化指标，评估治疗效果和病情进展。
2023
PART 05
NCCN指南中的小细胞肺癌临床试验
REPORTING
临床试验的重要性
推动医学进步
通过临床试验，科学家们可以评估新药物、新疗法和新技术在小细胞肺癌治疗中的效果，从而推动医学进步。
改善患者生存率
小细胞肺癌可分为局限期和广泛期，其预后和治疗方案因分期而异。
流行病学
01
02
03
发病率
小细胞肺癌的发病率在肺癌中相对较低，但恶性程度高，进展迅速。
死亡率
小细胞肺癌的死亡率较高，预后较差。
地域差异
小细胞肺癌的发病率和死亡率存在地域差异，可能与环境因素、生活习惯等有关。
病因和风险因素
通过临床试验，医生可以了解最有效的治疗方案，从而改善患者的生存率和生活质量。
促进个性化治疗
临床试验有助于实现个体化治疗，根据患者的具体情况制定最佳治疗方案。
临床试验类型与设计
早期临床试验
晚期临床试验
早期临床试验主要评估新药或疗法的初步效果和安全性。
晚期临床试验旨在评估新药或疗法在更大规模人群中的疗效和安全性，以获得批准上市。
研究目的
了解临床试验的目的、治疗方案、研究期限和可能的受益与风险，以便做出明智的决策。
3
研究人员资质
确保进行临床试验的研究人员具备相关资质和经验，以保证试验的科学性和安全性。
2023
PART 06
NCCN指南的更新与未来发展
REPORTING
NCCN指南的更新机制
定期更新
01
NCCN指南由专家团队定期更新，以确保其与最新医学研究进

肺癌诊治指南及肺癌NCCN指南解读

肺癌诊治指南及肺癌NCCN指南解读
肺癌的诊治指南
• 肺癌的诊断
• 肺癌的临床诊断 • 肺癌的组织病理学诊断 • 肺癌的病期诊断
• 小细胞肺癌的病期诊断 • 非小细胞肺癌的病期诊断
• 肺癌的治疗
• 小细胞肺癌的治疗方法和原则 • 非小细胞肺癌的治疗方法和原则
肺癌的诊断---临床诊断
•病史采集和完整体检
• 神经肌肉系统
• 小脑皮质变性 • 周围神经病变 • 癌性肌病等
• 皮肤
• 皮肌炎 • 黑棘皮病等
• 骨骼系统 • 肺源性骨关节病（肺腺癌多见）
• 相应检查鉴别诊断
• 24h’17-羟皮质醇＞20mg • 24h’尿钠＞200mg • 血钙波动在增高的20%左右
• 尿5羟吲哚乙酸定性
肺癌的诊断---组织病理学诊断
（需要时） • 积液细胞血检查
肺癌的诊断---临床诊断
• 肺癌局部侵润扩展的临床表现（2）
• 声音嘶哑：喉返神经受侵 • 同侧膈肌麻痹：同侧膈神经受侵
• 肺癌疑诊检查
• 支气管镜检查，细胞学检查
• 吞咽困难；食道受压 • 心包填塞，心律失常：心包心脏受侵 • 上腔静脉综合症：上纵隔淋巴结受侵
• 纵隔镜检查（需要时）组织学检查，免疫组化检查
• 肾：肾积水，血尿
• 腰椎穿刺
• 骨；
• ECT骨扫描，PET
• 脊柱转移：疼痛，截瘫，大小便失禁
• 肢体骨：疼痛，骨折
肺癌的诊断---临床诊断
• 肺癌的副综合症（SCLC多见）
• 内分泌系统
• Cushing综合征 • 抗利尿激素分泌异常综合症 • 高钙血症（肺鳞癌多见） • 男性乳腺发育 • 类癌综合症
• WHO肺癌组织学分类及临床病理特征

非小细胞肺癌2017版NCCN治疗指南中文版

NCCN Guidef Contents Non-Small Cell Lung Cancer
NCCN非小细胞肺癌专家组成员指南更新汇总肺癌的预防与筛查(PREV-1) 临床表现与风险评估 (DIAG-1) 初步评估与临床分期(NSCL-1) 评估和治疗： • I期 (T1ab-2a, N0), II期 (T1ab-2ab, N1; T2b, N0), IIB期 (T3, N0), 和IIIA期 (T3, N1) (NSCL-2) • IIB期 (T3 侵犯, N0) 和IIIA期 (T4扩散, N0-1; T3, N1) (NSCL-4) • IIIA期 (T1-3, N2) 和分散的肺结节 (IIB, IIIA, IV期) (NSCL-7) • 多发肺癌 (NSCL-10) • IIIB期 (T1-3, N3) (NSCL-11) • IIIB期 (T4, N2-3) and IV期, M1a: 胸腔或心包积液 (NSCL-12) • IV期, M1b: 局限部位 (NSCL-13) 根治性治疗结束后监测 (NSCL-15) 复发与转移的治疗 (NSCL-16) 转移性疾病的全身治疗 (NSCL-17) 病理学检查原则 (NSCL-A) 外科治疗原则 (NSCL-B) 放射治疗原则 (NSCL-C) 新辅助与辅助治疗化疗方案 (NSCL-D) 联合放射治疗使用的化疗方案 (NSCL-E) 晚期或转移性疾病的全身治疗 (NSCL-F) 癌症生存关怀(NSCL-G) 遗传学改变患者的新型靶向药物 (NSCL-H) 分期(ST-1)
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肺癌化疗临床路径

原发性支气管肺癌化疗临床路径（2011年版）一、原发性支气管肺癌临床路径标准住院流程（一）适用对象。

第一诊断为原发性支气管肺癌（ICD–10：C34/D02.2）临床分期为IIIb、IV期无手术指征行肺局部切除/肺叶切除/全肺切除/开胸探查术后分期为II、IIIa期(ICD-10-CM-3:32.29/32.3–32.5)。

（二）诊断依据。

根据《2010年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》（NCCN指南中国版专家组），《2010年NCCN小细胞肺癌临床实践指南》（NCCN小细胞肺癌专家组）。

1.临床表现：咳嗽、痰血、咯血、呼吸困难、胸痛、胸闷、憋气、Horner’s征、上腔静脉压迫综合征、远处转移引起的症状以及肺外非特异性表现（副癌综合征）等。

2.辅助检查：（1）胸部影像学检查;（2）病理学检查：胸腔/心包积液液基细胞学检查、转移淋巴结活检、痰脱落细胞学检查、纤维支气管镜活检、肺穿刺活检等确诊。

3.评价肿瘤转移情况的相关检查：腹部CT或超声、肾上腺CT、头颅MRI或增强CT、ECT全身骨扫描、PET–CT等。

4.根据上述检查结果进行临床分期。

（三）选择治疗方案的依据。

根据《2010年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》（NCCN指南中国版专家组），《2010年NCCN小细胞肺癌临床实践指南》（NCCN小细胞肺癌专家组）。

1.非小细胞肺癌治疗原则。

#对于一线治疗失败的患者，且有指征者，可以考虑靶向治疗，其中包括表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂或抗肿瘤新生血管药物。

2.晚期非小细胞肺癌治疗原则。

推荐以化疗为主，放疗和手术治疗为辅的综合治疗以延长患者生存期。

化疗有效者可化疗4–6个周期。

治疗后进展的患者可改二线治疗。

3.小细胞肺癌治疗原则。

临床分期为Ⅰ期的小细胞肺癌，推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后仍为pN0，推荐4–6周期的EP方案化疗；如为pN+，推荐全身化疗同时加纵隔野的放射治疗。

2010年NCCN指南概要

2010年NCCN指南更新之——非小细胞肺癌美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的临床实践指南是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。

随着最新的非小细胞肺癌（NSCLC）循证医学证据的公布，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2010版）》（以下简称《指南》）也进行了相应的更新。

下面就《指南》的更新作简要概述。

《指南》采用了2009年国际肺癌研究学会（IASLC）推荐的最新TNM分期系统。

该分期系统纳入分析的NSCLC病例数达68463例，修订主要体现在T分期和M分期中，N分期无变化，具体包括：①肿瘤≤7 cm为T2，＞7 cm为T3，同时将T1和T2各分为a、b两个亚组，即T1a≤2 cm，T1b>2 cm且≤3 cm，T2a>3 cm且≤5 cm，T2b>5 cm且≤7 cm；②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4降级为T3，同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M降级为T4；③恶性胸水或恶性心包积液由T4升级为M1a，远处转移变更为M1b。

总体分期也相应更新，T2aN0M0和T2aN1M0分别由ⅠB、ⅡB 期变更为ⅡA期，T4N0～1M0由ⅢB期降级为ⅢA期（见上图）。

新的TNM分期系统更好地体现了不同期别的预后差异，但因其主要建立于回顾性分析的基础上，对预后的影响尚需后续研究的进一步验证。

早期NSCLC的治疗手术切除根治性手术是早期NSCLC患者的首选治疗手段，但对部分基础条件差的患者无法行根治性手术，若能行根治性放疗或局限性手术切除，可提高其5年生存率。

因此，《指南》推荐，对于Ⅰ期和Ⅱ期纵隔淋巴结阴性而因医学原因不能手术者，可行根治性放疗或局限性手术切除（2A类推荐），并对手术和放疗原则进行了限定。

其中，局限性手术切除包括肺段切除术（首选）或楔形切除术，仅用于三类特殊人群：①可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受根治术；②周围型结节≤2 cm，并至少符合组织学类型为单纯细支气管肺泡癌或CT显示结节磨玻璃样改变≥50%中的一项；③影像学随诊证实肿瘤倍增时间≥400天（2B类推荐）。

2022 年第 3 版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读

2022 年第3 版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读诊断评估临床上应用超声支气管镜（endobronchial ultrasound，EBUS）和超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）等活检方法诊断高度怀疑NSCLC 的患者，新版指南新增“机器人辅助支气管镜检查”。

有研究显示，与传统支气管镜检查比较，机器人辅助支气管镜检查不仅具有较好的可行性和安全性，且在对传统技术有挑战性的肺部病变中展现出更大的优势。

新版指南对首次诊断推荐的检查新增了快速现场评估（rapid on-site evaluation，ROSE）3ROSE 属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评估标本质量和提高诊断率病理学评估有研究表明，胰岛素瘤相关蛋白-1（insulinoma-associated protein 1，INSM1）对肺神经内分泌肿瘤的诊断具有高敏感度和高特异度，特别在识别SCLC 中要优于传统标志物。

新版指南在免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测中将INSM1 列入评估神经内分泌肿瘤的标志物，保留神经细胞黏附分子、嗜铬粒蛋白和突触小泡蛋白作为对神经内分泌肿瘤评估的标志物分子检测评估组织标本采集和管理新版指南将原先的“分子检测”修改为“组织分子检测”。

当组织标本较小时，实验室应最大限度地利用组织进行分子辅助检测，包括设定小活检组织取样流程及用于诊断和预测性检测的预切片。

新版指南新增了外周血（血浆循环肿瘤DNA）可以作为组织替代样本检测方法新版指南强烈推荐利用一种或多种方法联合进行广谱分子检测[ 包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子19（exon19）缺失、EGFR L858R 突变、EGFRS768I 突变、EGFR G719X 突变、EGFR exon20 插入突变、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）G12C 突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合、肉瘤致癌因子 1 受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）融合、V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viraloncogene homolog，BRAF）V600E 突变、神经营养受体络氨酸激酶1/2/3（neurotrophic tyrosine receptor kinase 1/2/3，NTRK1/2/3）融合、间质- 上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）exon14 跳跃突变、转导重排基因（rearranged during transfection，RET）融合、MET 扩增和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变等]，以便发现更多的少见驱动基因突变，使患者有机会接受更多有效的靶向药物治疗。

NSCLC中国

Todd L. Demmy, MD ¶ Roswell Park Cancer Institute
* Steven J. Feigenberg, MD § Fox Chase Cancer Center
Apar Ganti, MD UNMC Eppley Cancer Center at The Nebraska Medical Center
© National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved. These guidelines and this illustration may not be reproduced in any form without the express written permission of NCCN. The Chinese edition 2007 is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. Translated and adapted with permission and endorsement from the National Comprehensive Cancer Network. To view the most recent and complete version of this or any other guideline, visit .
Mark G. Kris, MD † Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Corey J. Langer, MD † Fox Chase Cancer Center

《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析

《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。

本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。

《指南》（英文版）更新内容肺癌预防新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。

因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。

预测和预后分子标志物继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。

在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。

携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。

因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。

但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。

目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。

该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

早期NSCLC治疗对于早期NSCLC（Ⅰ、Ⅱ期），根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版《指南》并未过多改动，主要更新点有以下两方面。

NCCN及ASCO非小细胞肺癌指南解读

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NCCN及ASCO非小细胞肺癌指南解读
作者：作者单位：宋勇南京军区南京总医院肺癌中心
本文链接：/Conference_7543347.aspx
公布的肺癌新分期系统修订内容进行了相关更新，２０１０版ＮＣＣＮ指南中国版也进行了有关肺癌新分期的更新。
Ｉ、Ⅱ期肺癌治疗前评估
２０１０版ＮＣＣＮ指南对Ｉ、ＩＩ期肺癌的治疗前评估检查进行了更新。在Ｉ期和ＩＩ期患者治疗前评估检查方法中，增加了“支气管内镜超声（ＥＢＵＳ）”，推荐级别为２Ｂ类。由于ＩＡ、ＩＢ期患者术中气管镜检查及支气管内超声检查（ＥＢＵＳ）在我国开展得较少，中国的专家组提出修改意见，该意见被ＮＣＣＮ的专家所认同。最终，在２０１０版ＮＣＣＮ指南中国版加上脚注如下：“建议有条件的医院行此项检查”。
专题报告
中华医学会第五届全国胸部肿瘤及内窥镜学术会议论文汇编
ＮＣＣＮ及ＡＳＣＯ非小细胞肺癌指南解读
宋勇
南京军区南京总医院肺癌中心
关于肺癌新分期的更新
由于国际肺癌研究学会（ＩＡＳＬＣ）公布了第七版ＮＳＣＬＣ分期，该分期在２００９年被国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）
和美国癌症协会（ＡＪＣＣ）批准成为全球公认的新分期。２０１０版ＮＣＣＮ指南对国际肺癌研究协会（ＩＡＳＬＣ）
（３ＤｃＲＴ）相比，立体定向放疗（ＳＢＲＴ）可显著提高Ｉ期ＮＳＣＬＣ患者的５年生存率。ＳＢＲＴ可考虑用于
不能手术的Ｉ期患者，这些患者淋巴结阴性、病灶为周围型且病灶最长径＜５ｃｍ或为局限性肺转移灶。
晚期ＮｓＣＬｃ的治疗
ＮＣＣＮ一线方案的更新ＩＰＡＳＳ研究结果提示，在东亚非吸烟或轻吸烟的肺腺癌患者中，吉非替尼作为一线治疗的疗效优于卡铂／紫杉醇。肿瘤组织ＥＧＦＲ基因突变状态是吉非替尼治疗有较好疗效的强烈预测因子。根据上述研究结果，２０１０版ＮＣＣＮ指南，在ＥＧＦＲ突变阳性的患者一线治疗中增加了ＥＧＦＲＴＫＩ（厄洛替尼）作为可选治疗方案．２０１０年ＮｃｃＮ指南中文版根据ＩＰＡＳＳ研究结果，在对有ＥＧＦＲ基因突变患者的一线治疗选择中，增加了吉非替尼，并将该建议的推荐等级由原来的２类改为１类。２０１０版ＮｃｃＮ指南中，贝伐单抗联合化疗用于治疗非鳞状细胞癌、无咯血史的ＮＳＣＬＧ培美曲塞联合顺铂方

NCCN指南：肺癌筛查(中文)

NCCN Guidelines Version 1.2020 Lung Cancer Screening
NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion
概述
肺癌是美国和全球癌症相关死亡的主要原因。1-5 2019 年，估计美国将发生 142,670 例肺癌死亡（男性 76,650 例，女性 66,020 例），约占美国所有癌症死亡的 24%。肺癌的 5 年生存率仅为 19%，部分原因是大多数患者在初次诊断时已是晚期肺癌。7 这些事实——加上筛查在改善宫颈癌、结肠癌和乳腺癌患者结局方面的成功——一直是研究开发一种有效的肺癌筛查检测方法的动力。8-10 理想情况下，有效的筛查将导致更早地发现肺癌（在患者出现症状之前和治疗更可能有效的时候），并将降低死亡率。 11 目前，当患者出现持续性咳嗽、疼痛和体重减轻等症状时，大多数肺癌被临床诊断；不幸的是，具有这些症状的患者通常是晚期肺癌。肺癌的早期发现是降低死亡率的重要机会。数据支持使用胸部低剂量 CT (LDCT) 来筛查选择肺癌高危患者。11-15 不建议将胸部 x 线片用于肺癌筛查。 11,16,17
果的范围。结果局限于以下文章类型：临床试验，2 期；临床试验，3 期；
临床试验，4 期；指南；荟萃分析；随机对照试验；系统综述和验证研究。
在 NCCN 指南更新会议期间，NCCN 肺癌筛查小组选择用于审查的 PubMed 关键文章的数据，以及认为与这些指南相关并由 NCCN 肺癌筛查小组讨论的其他来源的文章，均已纳入该版本的讨论部分（例如，提前出版的电子出版物、会议摘要）。如果缺乏高水平证据，建议基于 NCCN 肺癌筛查小组对低水平证据和专家意见的审查。NCCN 指南开发和更新的完整详情可参见.

肺癌(肺癌)中医临床路径

肺癌（肺癌）中医临床路径一、住院流程（一）适用对象第一诊断为肺恶性肿瘤（ICD-IO编码:C34.901）。

（二）诊断依据1、疾病诊断诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范•第六分册•原发性支气管肺癌》。

以及《2011年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》（NCCN指南中国版专家组）,《2011年NeCN小细胞肺癌临床实践指南》（NeCN小细胞肺癌专家组）。

（1）临床表现：咳嗽、痰血、咯血、呼吸困难、Horner'S征、上腔静脉压迫综合征、远处转移引起的症状以及肺外非特异性表现（副癌综合征）等。

（2）辅助检查：1）胸部影像学检查；2）病理学检查：痰脱落细胞学检查、纤维支气管镜活检、肺穿刺活检等确诊。

（3）评价肿瘤转移情况的相关检查：腹部CT或超声、肾上腺CT、头颅MRl 或增强CT、ECT全身骨扫描、PET-CT等。

（4）根据上述检查结果进行临床分期。

2、证候诊断参照“国家中医药管理局‘十一五'重点专科协作组肺癌诊疗方案”。

肺癌临床常见证候：2.1痰热蕴肺2.2气阴两虚证2.3气滞血瘀证2.4阴虚毒结证（三）治疗方案的选择根据《临床诊疗指南一呼吸病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《2011年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》（NCCN指南中国版专家组）,《2011年NeCN小细胞肺癌临床实践指南》（NCCN小细胞肺癌专家组）。

国家中医药管理局《“十一五”重点专科协作组肺癌诊疗方案》。

1、非小细胞肺癌治疗原则对于I、II期患者，推荐首选手术治疗，术后中医治疗。

对于Ill期患者，推荐手术、或放化疗，配合中医治疗，对于IV期患者，推荐化疗+中医治疗+支持治疗。

对于一线治疗失败的患者，且有指征者，可以考虑分子靶向治疗+中医治疗+支持治疗。

2.5期非小细胞肺癌治疗原则推荐以化疗、中医治疗并重，放疗、手术为辅的综合治疗，以延长患者生存期。