第二章第五节口服药物的吸收.

第五节口服药物吸收与制剂设计

一、生物药剂学分类系统概述

（一）生物药剂学分类系统

生物药剂学分类系统（biopharmaceutical classification system，BCS）是药物研发过程的一个工具，它依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。

生物药剂学分类系统的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深入的研究，经过十多年的发展，现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。美国FDA在2000年8月颁布了《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则。欧洲药品审评机构在2001年也将BCS写进简明新药申请中的生物利用度/生物等效性（F/BE）研究指导原则[16]。

1.分类依据生物药剂学分类系统根据药物的溶解度和膜通透性将药物分成溶解大渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。通过BCS 试验对制剂中药物的释放和吸收过程的影响研究，可指导剂型的设计，评价上市后产品，使制剂达到最大生物利用度及良好的质量保证，从而降低研发和生产的风险（表2- 10）。

表2-10 药物的BCS分类与体内外相关性预测

类型溶解度渗透性体内外相关性预测

Ⅰ高高药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无

Ⅱ低高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性

Ⅲ高低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性

Ⅳ低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性根据BCS对世界卫生组织（WHO）基本药物目录中的130种口服药物进行分类，

其中分类已明确的61种药物中，有21种属于I 型（即高溶解性，高通透性），10种属于Ⅱ型（低溶解性，高通透性），24种属于Ⅲ型（高溶解性，低通透性），6种属于Ⅳ型（低溶解性，低通透性）。对于非确定性分类的药物，WHO 和世界药学联合会的生物利用度/生物等效性研究组织等正全面展开BCS 归属的研究。

2.与分类标准相关的定义 应用BCS 对药物进行分类时，药物的剂量值、溶解度

和渗透性必须已知。为了规范标准，WHO 对剂量、溶解度和渗透性进行了定义和评价。

（1）剂量值：剂量除以溶解度的即可得到剂量值。剂量是指WHO 推荐的单次最大

给药剂量(以mg 计)。这个剂量可能和一些国家处方资料中推荐的剂量不一致。

（2）溶解性：将剂量(mg)除以溶解度(mg·ml -1)得到的比值与FDA 的标准250 ml （人

体胃液初始溶积）相比，即可判断药物溶解度的高低。在pH1~7.5范围，如果药物单 次最大给药剂量可溶于不多于250 ml 的介质中，则认为该药物是高溶解性的。即高溶解性的药物是指在37℃，pH 在1~7.5的范围内，剂量溶解度比值(D ：S ratio)小于250 ml 的药物。

（3）渗透性[17]：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，

有90％以上的药物被吸收。FDA 推荐使用的有人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养(通常是Caco-2细胞)常用获得渗透性数据的方法为人体生物利用度实验，因为该实验提供了与药物渗透性有关的许多信息，包括首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收等。获得药物渗透性的最佳和最可靠的方法是测定其绝对生物利用度，如绝对生物利用度大于90％即可归类为高渗透性。在绝对生物利用度小于90％的情况下，首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收作用等是影响因素。

（二）分类系统与有关参数

根据相应的定义和标准，再结合三个参数来描述药物吸收特征，计算出药物的吸收

分数F 值，进行该药物的BCS 的分类。这三个参数分别为：吸收数(absorption number ，A n )、剂量数(dose number ，D o )和溶出数(dissolution number ，D n )。

1.吸收数A n 吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、

肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：

si f

f e n T R P A ＝ （2- 29）

式中P eff 为有效渗透率，R 为肠道半径，T si 为药物在肠道中的滞留时间。A n 也可视为T si 与T abs 的比值。通常高通透性药物有较大的A n 值。

I 型药物由于通透性高且易于进入溶液中（溶出数D n >1），F 与A n 之间呈现以下指数关系：

F ＝1-e -2A n （2-30） 由公式可见，F 随A n 增加而增加，当A n ＝1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%；当A n > 1.15，药物口服最大吸收分数F > 90%，提示该药物的通透性高，药物接近完全吸收。胃肠道生理状况如年龄、疾病、动物种类的差异，通过影响药物膜通透性、肠道半径和小肠转运时间来改变A n 值，进而影响口服药物F 值。

2.剂量数D o 剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数，是药物溶解性能的函数，可用下式计算：

s

0o /C V M D ＝ （2-31） 式中M 为药物剂量，C s 为药物的溶解度，V 0为溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（250 ml ）。由式2-31 可知，剂量数等于一定剂量的药物在250 ml 体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。当M /V 0 >>C s 时，剂量数高（D o >>1），说明指定剂量药物在胃的初始容量中溶解性低；当M/V 0 << C s 时，剂量数低（D o <<1），说明指定剂量药物在胃的初始容量中溶解性好。药物的C s 越大，D o 越小，药物溶解性越好。如果吸收过程不受溶出的限制（如混悬剂），F 值可用下式计算：

F ＝2A n /D o （2-32） 上式中，若D o 较小或A n 较大，小肠不会有粒子存在，吸收较好。如果D o 较大，部分粒子可能依然存在于小肠末端中而未被吸收。所以在通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。从上式可知，随着D o 减小，F 值增大，但药物并不一定能达到100%吸收，因为F 还受A n 的限制。

3.溶出数D n 溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数，是评价受溶出扩散限制的剂型及难溶性药物吸收的重要参数，其受剂型因素所影响，并与吸收分数F 密切相关。用下式表示：

si s n T C r D D //32）（）＝（ρ （2-33）

式中D 为扩散系数，r 为初始药物粒子半径，C s 为药物的溶解度，ρ为药物的密度，