影响药物代谢的因素
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第三章
3.1
影响药物代谢的因素
物种差异
对于同一种物质，由于在药效和毒性方面存 在很大的物种差异，即不同的生物物种出现不同 的响应。 药物代谢是决定化合物在体内的生物活性、 作用持续时间和毒性等的一个重要因素。所以了 解、认识不同物种间药物代谢过程的异同，有助 于开发新结构的药物时由动物实验获得的数据来 设计临床实验。 细胞色素P450酶系是生物代谢的主要酶系， 不同物种包括人体内都存在有多种同功酶，通常 不同物种的某些同功酶在蛋白质结构和催化能力 上高度一致，其底物在不同的代谢动力学表现出 类似性。 苯丙胺衍生物芳环氧化和脱氨代谢的物种差 异
剂主要是增加细胞色素P448与葡萄糖醛酸转移酶 的合成而起诱导作用的。
3.5.3 药物治疗中酶诱导产生不良后果的机
理
a 长期应用具有酶诱导作用的药物 时，若 剂量不变，则该药的血药浓度随着治疗进程而下 降，体内一些物质的血药浓度也会降到异常低水 平。 b 药物 与酶诱导剂同时使用，会出现危险 的 药物相互作用。
巴比妥类型诱导剂作用机制
a. 使内质网增生加强,导致肝重显著增加。 b. 作用于细胞色素p450，使葡萄糖醛酸转移酶， 谷胱甘肽转移酶和环氧化物水合酶过量生成。结 果使代谢能力及生物转化率提高，生物半衰期缩 短。 酶诱导的结果使代谢能力及相应的生物转化 率提高，药物生物半衰期缩短。
3.5.2 甲基胆蒽类型诱导剂-------该类型诱 该类型诱导
4.1.1 生物解毒： 药物在体内经过生物转化，随着分 生物解毒： 药物在体内经过生物转化， 子极性增强，水溶性提高， 子极性增强，水溶性提高，药理活性减弱以致完全失活称 为生物解毒。 为生物解毒。 4.1.2 生物活化： 少数药物代谢产物的药理活性高于 生物活化： 母体药物，称为生物活化。 母体药物，称为生物活化。 4.1.3 生物毒性： 代谢过程可使某些药物和其他外 生物毒性： 源性物质毒性增强，称为生物毒性化。 源性物质毒性增强，称为生物毒性化。 4.2 硬药，软药与前体药物 硬药， 4.2.1 硬药------设计的药物使它在体内不被氧化代谢， 设计的药物使它在体内不被氧化代谢， 硬药 设计的药物使它在体内不被氧化代谢 或只以可忽略不计的微量经历氧化代谢，称为硬药。 或只以可忽略不计的微量经历氧化代谢，称为硬药。 4.2.2 软药------设计的药物使其在体内易通过水解或 软药 设计的药物使其在体内易通过水解或 结合反应代谢的药物。 结合反应代谢的药物。 4.2.3 前体药物------ 该药物本身无活性的，其化学 该药物本身无活性的， 前体药物 结构与活性有区别， 结构与活性有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变 为活性形式。
3.3
年龄与健康因素对药物代谢的影响 3.3.1 年龄的影响
由于新生儿特别是早产儿，参与药物代谢 的几种酶的配置尚不完备。新生儿羟基化代谢能 力低，出生时体内细胞色素p450酶系的活性约 为成年人的一半------。这些就导致新生儿对药物 代谢缓慢，用药在剂量上应特别注意。 在老年人中，由于细胞色素p450催化作用 减慢，导致部分药物代谢速度降低。 另一方面，老年人由于血浆白蛋白浓度降低而使 药物与蛋白质结合的部分减少，导致药物游离的 部分增加，生物转化率提高，引起药物中毒。
3.2 3.2.1
给药途径与首过代谢 首过代谢------药物在吸收时，第一
次通过胃肠道粘膜时即部分被代谢，还有部分被 肝脏摄取并生物转化，使进入体循环的药量减少， 称为首过代谢或首过效应
3.2.2
a b c
首过代谢个体差异的影响因素
食物的影响。 药物代谢酶的诱导和抑制。 遗传因素的影响
4.2.4
利用前体药物解决的问题有： 利用前体药物解决的问题有：
1. 技术难题，如药物的水溶性差、物理化学性质 不稳定、恶劣的气味或味道。 2. 药物具有高度的系统毒性。 3. 药物缺乏器官或组织的作用专一性。
4. 不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收 不良或不能通过血脑屏障等。
作业
1 . 名词解释： 首过代谢 药物代谢反应 生物解毒 生物毒性化 前体药物 2 . 影响药物代谢的主要因素有那些。 3. 用药物代谢理论阐述新生儿和老年人在用药时 为什么要注意剂量。
3.5
代谢相互作用
酶诱导剂------某些脂溶性好,在肝中停留时间长的化合物, 能够诱导参与其生物转化的酶,加速酶的生成,这种物质称 为酶诱导剂。酶诱导的结果使代谢能力及相应的生物转化 率提高,导致体内药物及其他物质生物半衰期延长，代谢变 慢。
根据其所诱导的酶不同,将酶诱导剂分为两类:苯 巴比妥类型和甲基胆蒽类型。 3.5.1
பைடு நூலகம்
肾功能失常的影响
3.4
遗传因素对药物代谢的影响
人体内参与药物代谢的各种酶的活性是由遗传因素和环境 因素共同决定的，所以存在很大的个体差异，导致相应的 药物代谢基础速率的个体差异。 异烟肼在人体内主要通过乙酰化代谢失活， 这一代谢反应 进行的速度有较大的个体差异。 出于用药安全的理由，对于那些主要代谢 途径具有多态 性的药物，多剂量用药前应对用 药者进行表现型检验。
3.3.2
肝功能失常的影响 肝是药物代谢的主要器官， 肝是药物代谢的主要器官，肝功能失常就会 导致生物转化能力下降，表现为如下特征： 导致生物转化能力下降，表现为如下特征： 内药物的血浆消除半衰期显著延长。 a. 体 内药物的血浆消除半衰期显著延长。 b. 一些药物的首过代谢被解除， 一些药物的首过代谢被解除，血药浓度异 常升高。 常升高。 c. 多剂量给药后药物在体内蓄积， 多剂量给药后药物在体内蓄积，稳态血药 浓度有超过中毒量的危险。 浓度有超过中毒量的危险。 肝功能失常对经肝代谢的药物有不同的影 代谢明显受肝功能影响的药物包括： 响，代谢明显受肝功能影响的药物包括：苯巴比 妥类，苯二氮卓类，镇痛药等． 妥类，苯二氮卓类，镇痛药等． 其作用机制包括：肝血流量下降、 其作用机制包括：肝血流量下降、药物 的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、 的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、肝组织对 的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。 药物 的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。 3.3.3
5 . 肝功能失常对药物代谢有哪些影响。 6. 什么是化学损伤，其产生的毒性作用有哪 些。
3.5.4
酶抑制剂
某些药物能够抑制体内的生物转化过程， 引起其它物质作用延长或增加。
酶抑制实现的方式： 酶抑制实现的方式：
a 药物导致内质网酶合成减少或分解增多。 b 两种或多种药物竞争酶上的结合位置而导 致代谢的竞争性抑制。 上述原因都可使药物代谢变慢。
第四章
4.1
药物代谢与药物设计
生物转化与生物毒性化
3.1
影响药物代谢的因素
物种差异
对于同一种物质，由于在药效和毒性方面存 在很大的物种差异，即不同的生物物种出现不同 的响应。 药物代谢是决定化合物在体内的生物活性、 作用持续时间和毒性等的一个重要因素。所以了 解、认识不同物种间药物代谢过程的异同，有助 于开发新结构的药物时由动物实验获得的数据来 设计临床实验。 细胞色素P450酶系是生物代谢的主要酶系， 不同物种包括人体内都存在有多种同功酶，通常 不同物种的某些同功酶在蛋白质结构和催化能力 上高度一致，其底物在不同的代谢动力学表现出 类似性。 苯丙胺衍生物芳环氧化和脱氨代谢的物种差 异
剂主要是增加细胞色素P448与葡萄糖醛酸转移酶 的合成而起诱导作用的。
3.5.3 药物治疗中酶诱导产生不良后果的机
理
a 长期应用具有酶诱导作用的药物 时，若 剂量不变，则该药的血药浓度随着治疗进程而下 降，体内一些物质的血药浓度也会降到异常低水 平。 b 药物 与酶诱导剂同时使用，会出现危险 的 药物相互作用。
巴比妥类型诱导剂作用机制
a. 使内质网增生加强,导致肝重显著增加。 b. 作用于细胞色素p450，使葡萄糖醛酸转移酶， 谷胱甘肽转移酶和环氧化物水合酶过量生成。结 果使代谢能力及生物转化率提高，生物半衰期缩 短。 酶诱导的结果使代谢能力及相应的生物转化 率提高，药物生物半衰期缩短。
3.5.2 甲基胆蒽类型诱导剂-------该类型诱 该类型诱导
4.1.1 生物解毒： 药物在体内经过生物转化，随着分 生物解毒： 药物在体内经过生物转化， 子极性增强，水溶性提高， 子极性增强，水溶性提高，药理活性减弱以致完全失活称 为生物解毒。 为生物解毒。 4.1.2 生物活化： 少数药物代谢产物的药理活性高于 生物活化： 母体药物，称为生物活化。 母体药物，称为生物活化。 4.1.3 生物毒性： 代谢过程可使某些药物和其他外 生物毒性： 源性物质毒性增强，称为生物毒性化。 源性物质毒性增强，称为生物毒性化。 4.2 硬药，软药与前体药物 硬药， 4.2.1 硬药------设计的药物使它在体内不被氧化代谢， 设计的药物使它在体内不被氧化代谢， 硬药 设计的药物使它在体内不被氧化代谢 或只以可忽略不计的微量经历氧化代谢，称为硬药。 或只以可忽略不计的微量经历氧化代谢，称为硬药。 4.2.2 软药------设计的药物使其在体内易通过水解或 软药 设计的药物使其在体内易通过水解或 结合反应代谢的药物。 结合反应代谢的药物。 4.2.3 前体药物------ 该药物本身无活性的，其化学 该药物本身无活性的， 前体药物 结构与活性有区别， 结构与活性有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变 为活性形式。
3.3
年龄与健康因素对药物代谢的影响 3.3.1 年龄的影响
由于新生儿特别是早产儿，参与药物代谢 的几种酶的配置尚不完备。新生儿羟基化代谢能 力低，出生时体内细胞色素p450酶系的活性约 为成年人的一半------。这些就导致新生儿对药物 代谢缓慢，用药在剂量上应特别注意。 在老年人中，由于细胞色素p450催化作用 减慢，导致部分药物代谢速度降低。 另一方面，老年人由于血浆白蛋白浓度降低而使 药物与蛋白质结合的部分减少，导致药物游离的 部分增加，生物转化率提高，引起药物中毒。
3.2 3.2.1
给药途径与首过代谢 首过代谢------药物在吸收时，第一
次通过胃肠道粘膜时即部分被代谢，还有部分被 肝脏摄取并生物转化，使进入体循环的药量减少， 称为首过代谢或首过效应
3.2.2
a b c
首过代谢个体差异的影响因素
食物的影响。 药物代谢酶的诱导和抑制。 遗传因素的影响
4.2.4
利用前体药物解决的问题有： 利用前体药物解决的问题有：
1. 技术难题，如药物的水溶性差、物理化学性质 不稳定、恶劣的气味或味道。 2. 药物具有高度的系统毒性。 3. 药物缺乏器官或组织的作用专一性。
4. 不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收 不良或不能通过血脑屏障等。
作业
1 . 名词解释： 首过代谢 药物代谢反应 生物解毒 生物毒性化 前体药物 2 . 影响药物代谢的主要因素有那些。 3. 用药物代谢理论阐述新生儿和老年人在用药时 为什么要注意剂量。
3.5
代谢相互作用
酶诱导剂------某些脂溶性好,在肝中停留时间长的化合物, 能够诱导参与其生物转化的酶,加速酶的生成,这种物质称 为酶诱导剂。酶诱导的结果使代谢能力及相应的生物转化 率提高,导致体内药物及其他物质生物半衰期延长，代谢变 慢。
根据其所诱导的酶不同,将酶诱导剂分为两类:苯 巴比妥类型和甲基胆蒽类型。 3.5.1
பைடு நூலகம்
肾功能失常的影响
3.4
遗传因素对药物代谢的影响
人体内参与药物代谢的各种酶的活性是由遗传因素和环境 因素共同决定的，所以存在很大的个体差异，导致相应的 药物代谢基础速率的个体差异。 异烟肼在人体内主要通过乙酰化代谢失活， 这一代谢反应 进行的速度有较大的个体差异。 出于用药安全的理由，对于那些主要代谢 途径具有多态 性的药物，多剂量用药前应对用 药者进行表现型检验。
3.3.2
肝功能失常的影响 肝是药物代谢的主要器官， 肝是药物代谢的主要器官，肝功能失常就会 导致生物转化能力下降，表现为如下特征： 导致生物转化能力下降，表现为如下特征： 内药物的血浆消除半衰期显著延长。 a. 体 内药物的血浆消除半衰期显著延长。 b. 一些药物的首过代谢被解除， 一些药物的首过代谢被解除，血药浓度异 常升高。 常升高。 c. 多剂量给药后药物在体内蓄积， 多剂量给药后药物在体内蓄积，稳态血药 浓度有超过中毒量的危险。 浓度有超过中毒量的危险。 肝功能失常对经肝代谢的药物有不同的影 代谢明显受肝功能影响的药物包括： 响，代谢明显受肝功能影响的药物包括：苯巴比 妥类，苯二氮卓类，镇痛药等． 妥类，苯二氮卓类，镇痛药等． 其作用机制包括：肝血流量下降、 其作用机制包括：肝血流量下降、药物 的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、 的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、肝组织对 的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。 药物 的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。 3.3.3
5 . 肝功能失常对药物代谢有哪些影响。 6. 什么是化学损伤，其产生的毒性作用有哪 些。
3.5.4
酶抑制剂
某些药物能够抑制体内的生物转化过程， 引起其它物质作用延长或增加。
酶抑制实现的方式： 酶抑制实现的方式：
a 药物导致内质网酶合成减少或分解增多。 b 两种或多种药物竞争酶上的结合位置而导 致代谢的竞争性抑制。 上述原因都可使药物代谢变慢。
第四章
4.1
药物代谢与药物设计
生物转化与生物毒性化