常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症致病基因
进行性肌营养不良症
进行性肌营养不良症神经病学章节整理进行性肌营养不良症是一组由遗传因素所致的原发性骨骼肌疾病，其临床主要表现为缓慢进行的肌肉萎缩，肌无力及不同程度的运动障碍。
本病可由多种遗传方式引起，其临床表现各具有不同的特点，因而形成许多类型。
★病因本病的病因研究已为世人所瞩目，数十年来，相继提出的有血管性，神经性，肌纤维再生错乱和细胞膜缺陷等学说，但大量的研究证据表明细胞膜缺陷在本病发生有重要地位，三分之一新生男婴患儿是由于基因突变所引起。
★临床表现1.假性肥大型肌营养不良X性连锁隐性遗传，基因位点在Xp21，基因的缺陷可导致骨骼肌中其编码蛋白dystrophin的缺乏，分为Duchenne和Becker两型，前者起病年龄早，病情重，进展快，dystrophin几乎缺如；后者起病年龄较迟，病情相对较良性，dystrophin量减少或有质的改变。
（1）Duxhenne型是肌营养不良中发病率最高，病情最为严重的一型，常早年致残并导致死亡，故称为“严重型”，几乎所有患者均为男孩，女孩患病极为罕见，多在3岁之后发病，可见患儿动作笨拙，跑，跳等均不及同龄小孩，因骨盆带及股四头肌等无力，致使行走缓慢，易跌倒，登楼上坡困难，下蹲或跌倒后起立费劲；站立时腰椎过度前凸，步行时挺腹和骨盆摆动呈“鸭步”样步态，仰卧起立时，必须先翻身与俯卧，以双手撑地再扶撑于双膝上，然后慢慢起立，称Gower征，随病情发展累及肩带及上臂肌时，则双臂上举无力，呈翼状肩胛，萎缩无力的肌肉呈进行性加重，并可波及肋间肌等，假性肌肥大最常见于双侧腓肠肌，因肌纤维被结缔组织和脂肪所取代，变得肥大而坚硬，假肥大也可见于三角肌，股四头肌等其他部位的肌肉，肌腱反射减弱或消失，随肌萎缩无力之加重及关节活动的减少，可出现肌腱挛缩及关节强硬畸形，大约在12岁左右便不能站立和行走，不少患儿伴心肌病变，心电图多有异常，如高R波，Q波加深等，部分患儿智力低下，大约在20岁左右，病人多因呼吸衰竭，肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。
进行性肌营养不良症,临床症状
进行性肌营养不良症，临床症状
进行性肌营养不良症已经成了我们生活中非常高发的一种
疾病，患有这种疾病可能会对我们生活造成极大的影响，而且这种疾病的发病人群非常的广泛。
那么这种疾病都有哪些症状呢?
我们一起来了解一下吧。
1.假肥大型肌营养不良患儿运动发育较正常儿童晚，如学会走路晚、步态蹒跚、不能跑步、常无故摔倒。
在3～5岁时症状
逐渐明显，因骨盆带肌力弱，不能跳跃、奔跑，上楼费力，行走姿势异常，腰椎过度前突，骨盆向两侧摆动，呈典型的“鸭步”。
2.肢带型肌营养不良常染色体隐性遗传型较常见，发病较早，症状较重，在儿童、青春期或成年时起病，表现为骨盆带肌和肩胛带肌的肌肉萎缩无力，以致患者上楼费力，蹲起困难，双上肢上举困难，出现翼状肩胛，面肌一般不受累。
3.面肩肱型肌营养不良面肌力弱是首发症状，但因发病隐袭，
症状较轻，常被忽略。
表现为闭眼无力或闭眼露白，示齿时鼻唇沟变浅，不能吹口哨、鼓腮，嘴唇增厚而外翘，呈现典型的肌病面容。
部分病例合并渗出性视网膜炎和神经性听力下降。
4.眼咽型肌营养不良起病年龄40～60岁，主要症状为双侧上睑下垂，通常为对称性，部分患者有不全性眼肌麻痹。
咽喉肌力弱，吞咽困难，构音障碍。
面肌、颞肌、咀嚼肌也可有轻的力弱。
病情进展缓慢，但可因吞咽困难致营养不良或吸入性肺炎死亡。
中国假肥大型肌营养不良症诊治指南(完整版)
中国假肥大型肌营养不良症诊治指南(完整版)假肥大型肌营养不良症(pseudohypertrophy muscular dystrophy) 包括杜兴型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)和贝克型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy,BMD),二者均是由于抗肌萎缩蛋白(dystrophin,dys) 基因突变所致的X-连锁隐性遗传病。
DMD 的发病率约为30/10万男婴。
DMD/BMD 患者dys 缺乏主要导致了骨骼肌细胞膜缺陷，细胞内的肌酸激酶(creatine kinase)等外漏，肌细胞坏死、脂肪组织和纤维结缔组织增生。
DMD 早期的主要表现为下肢近端和骨盆带肌萎缩和无力、小腿腓肠肌假性肥大、鸭步和Gowers 征，晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭。
规范的多学科综合治疗可以减缓病情的进展，延长患者的生命和提高其生活质量。
BMD 患者的临床过程与DMD 相似,但病情进展缓慢预后良好。
DMD 和BMD 的诊断大致相同，本指南只涉及DMD 的诊断、治疗和预防等方面内容。
诊断一、DMD的临床特征DMD 患儿在不同的年龄具有不同的临床特征：(1)新生儿时期至3岁前，主要表现为运动发育延迟，多数患儿在18个月后开始走路，行走能力比同龄儿差。
出生后患儿的血清肌酸激酶水平就显著升高，可为正常值的10-20倍。
(2)在学龄前期(3-5岁)主要表现为双小腿腓肠肌肥大、足尖走路、易跌跤，上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后。
患儿有翼状肩胛，双膝反射减弱，双踝反射正常。
5岁左右血清肌酸激酶达最高峰，可为正常值的50-100 倍。
(3)学龄早期(6-9岁)除上述症状外，还可表现出四肢近端肌萎缩、Gowers 征、腰前凸、鸭步逐渐加重，下蹲不能起立，上楼更加困难，常有踝关节挛缩。
(4)学龄晚期(10-12岁)上述症状进行性加重，马蹄内翻足明显，行走很困难或不能行走。
肢带型肌营养不良症(imb-girdle muscular dystrophy,LGMD)：发病率约
肢带型肌营养不良症(imb-girdle muscular dystrophy，LGMD)：发病率约为1/105。
LGMD的遗传模式有显性与隐性遗传,但有半数为散发病例。
病变主要累及肢体近端。
通过遗传模式、基因突变位点、受累蛋白的自然结构等可特此型与其他类型肌营养不良症相区别。
此病有Dys存在，无xp2l的突变。
一般将不符合Duchenne型或Becker型、面肩肢型肌营养不良症诊断标准，但有肢带无力症状的患者包括病变主要累及肢体近端。
临床表现为：儿童、青少年或成人期发病，发病年龄差别大，从幼儿到50岁均有发病，男女均可患病；首发症状常为骨盆带及肩胛带肌肉萎缩，腰椎前凸，上楼困难，步态呈鸭步，下肢近端无力．上楼及从坐位站起困难；膝腱反射比踝反射早消失；抬臂困难，出现翼状肩胛：头面颈部肌肉一般不受累，有时可伴腓肠肌假性肥大；病情进展缓慢，平均于发病后20年左右丧失行动能力；肌电图和肌活检均显示肌原性损害，cK、LDH等血清肌分为13诊断分型LGMD-1F 7q32.1-32.2LGMD-2A 15q15.1-q21.1 Calpain-3LGMD-2B 2p13.1-p13.3 dysferlin------来源网络，仅供参考SCARMD LGMD-2C 13q12-q13 γ-sarcoglycanARMD LGMD-2D 17q12-q21.33 α-sarcoglycanARMD LGMD-2E 4q12 β-sarcoglycan,深,,最早可指标异常以外,不同类型的LGMD1还常有一些特殊的临床表现,如LGMD1A患者常伴有明显的构音障碍,LGMD1B患者中大多数伴有心功能不正常等。
常染色体隐性肢带肌营养不良(LGMS)是一组遗传异质性肌肉疾病,其特征为进行性近端肢肌无力。
其中2A和2B型相对相轻，2C、2D、2E、2F等类型相对较重。
------来源网络，仅供参考。
肌营养不良
Becker型肌营养不良
• 发病年龄：相对较晚，5岁以后发病，轻症 30岁以后起病，60岁时仍能行走 • 临床表现以四肢近端的肌肉无力 • 少数患者伴随腓肠肌肥大， • 50%死于心脏疾病，平均死亡年龄45岁。
三、辅助检查
• 血清酶学： 血清肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶明显升高— 最有价值和普遍使用的辅助检查方法（肌酶升高 的程度与病情的严重性无关） • 肌电图: 运动单位电位波幅低、时限短，出现自发电位； 随病情进展，最终成为电静息状态
治 疗
• • • • • 饮食 物理康复治疗 心肌病治疗 糖皮质激素 基因治疗
遗传咨询
DMD为X连锁隐形遗传疾病。先证者的 同胞患该病的几率取决于母亲是否为携带 者。对有可能是携带者的母亲来说，如果 家系成员中DMD基因已知，或已建立连锁 分析，可以进行产前诊断。
进行性肌营养不良
概 述
• 进行性肌营养不良是一类由基因缺陷导致 的原发性进行性骨骼肌疾病，以持续进展 的肌萎缩、肌无力为临床特征。 • 遗传方式:常染色体显性、隐性，X连锁遗传
临床分型
依据遗传方式、最先受累肌群、发病年龄 • • • • • • 假肥大型Duchenne和Becker型 面肩肱型肌营养不良(FSHD) 肢带型肌营养不良 Emery-Dreifuss型营养不良 远端型肌营养不良 眼肌型肌营养不良
• DMD是X连锁隐性遗传病。男性发病，女性携带 基因。 • 致病基因位于X染色体短臂2区1带，并证明主要 是基因缺失。 • 基因表达产物是肌营养不良蛋白（dystrophin, Dp)。Dp位于肌细胞内的肌浆膜的内面，具有稳 定细胞膜作用。
• DMD患儿由于基因缺失导致Dp表达缺乏， 引起细胞膜结构缺陷，是本病的主要病因。 • Duchenne型肌肉内Dp缺失，进而引起肌细 胞的慢性变性，肌收缩时出现纤维撕裂。 • Beker型肌肉内Dp分子数目减少，故尚有部 分功能。
肢带型肌营养不良症1例报告及浅析
肢带型肌营养不良症1例报告及浅析发表时间：2019-11-05T09:55:58.847Z 来源：《医师在线》2019年8月15期作者：谈伟1 朱亚楠1 吴静1 陈孚伟1 戴军1 张瑞刘朗[导读] 分析肢带型肌营养不良症治疗方式。
谈伟1 朱亚楠1 吴静1 陈孚伟1 戴军1 张瑞刘朗1 赵艳2 赵红东3（1泗阳康达医院；江苏宿迁223800；2南京大学附属鼓楼医院；3南京医科大学附属南京医院；江苏南京210000）【摘要】目的：分析肢带型肌营养不良症治疗方式。
方法：针对一例肢带型肌营养不良症患者展开分析，确定病症特点，根据患者的实际情况，制定相应的治疗方案。
结果：经过针对性治疗之后，患者在一年之内病情没有加重，在一段时期之内得到了有效控制。
结论：通过对肢带型肌营养不良症患者展开分析，深入了解肢带型肌营养不良症的临床表现、治疗方式以及今后发展趋势，为相关研究人员提供研究条件，提升我国肢带型肌营养不良症的治疗水平。
【关键词】肢带型肌营养不良症；治疗方法；临床表现肢带型肌营养不良症简称LGMD，该疾病主要发生在患者的髋部和肩部肌肉，发病原因较为复杂，发病时间的范围较广，包括儿童期、青春期、成年期甚至是老年期，男女的患病概率大致相同。
如果肢带型肌营养不良症发病时期为儿童期，则病症的进展速度会更快，严重的会导致儿童残疾，如果发病是为青春期或者是成年期，则病情发展速度相对缓慢，能够为医生提供一定的治疗时间。
1.资料与方法1.1一般资料本次研究的肢带型肌营养不良症患者为女性，22岁，四肢在6年前出现近端无力等现象，近阶段病情加重，无法正常的抬头、蹲起和上楼。
由于在发病6年中，病情没有对正常生活产生较大影响，因此没有采取相应的控制措施。
在2年之内病情逐渐加重，四肢肌肉逐渐萎缩，尤其是在近端部位。
没有出现排尿、排便障碍，发病之后没有出现发热、皮肤斑疹以及大幅度体重变化的情况。
父母是近亲结婚，患者没有外伤手术史、输血史以及肝炎等病症，未婚，月经周期正常，没有发生痛经。
中西医诊治进行性肌营养不良症良方
中西医诊治进行性肌营养不良症良方【概述】本组疾病为原发性肌肉变性病，与遗传因素有关，大多有家族史。
临床特征为缓慢进行性加重的对称性肌无力肌肉萎缩，个别类型尚有心肌受累。
根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的分布、病程和预后，可分为不同的临床类型。
进行性肌营养不良症在祖国医学中属于痿证的范畴。
痿证指肢体筋脉弛缓，手足痿软无力的一种病证，以下肢不能随意运动及行走者较为多见。
根据其发病原因、部位及临床表现不同，又有皮痿、肌痿、筋痿、肉痿、骨痿“五痿”之称。
多见于温热病中或热病后期，邪热灼伤阴液，筋脉失于濡养；或因湿热浸淫筋脉肌肉，而弛纵不用或因体虚久病，肝肾亏虚，精血不足，不能濡养肌肉筋骨或瘀阻脉络等因而成。
【病因病理】一、西医病因病理本组疾病虽均为遗传性疾病，但遗传方式各不相同。
其中对假肥大型肌营养不良的病因学研究比较深入，近年来有了突破性的进展。
早在80年代初期已确认本病的基因位点在于Xp21上。
以后的研究证明此基因所编码的蛋白系一种细胞骨架蛋白，称为抗肌萎缩蛋白，分布于骨骼肌和心肌的细胞膜上，起支架作用，可保护肌膜抵抗收缩时所产生的力量而不致受损。
患者因基因缺陷而肌细胞内缺乏Dys，造成功能缺失而发病。
二、中医病因病机（一）肺热伤津由于正气不足，感受温热毒邪，高热不退，或病后余邪未尽，低热不解，肺受热灼，津液耗伤筋脉失于濡润，导致手足痿弱不用，而成痿证。
此即《素问·痿论篇》所说：“肺热叶焦，则皮毛虚弱急薄著，则生痿也。
”（二）湿热浸淫久处湿地，或冒雨露，感受外来之湿邪，湿留不去，郁久化热；或饮食不节，如过食肥甘，或嗜酒，或多食辛辣，损伤脾胃，湿从内生，蕴湿积热。
以致湿热浸淫筋脉，影响气血的运行，使筋脉肌肉弛纵不收因而成痿。
如《素问·痿论篇》说：“有渐于湿，以水为事，若有所留，居处相湿，肌肉濡渍，痹而不仁，发为肉痿。
”（三）脾胃虚弱脾胃为后天之本，津液气血资生之源。
如素体脾胃虚弱或因病致虚，脾胃受纳运化功能失常，津液气血生化之源不足，肌肉筋脉失养，渐而成痿。
山东一医大神经病学应试指导20肌肉疾病
第二十章肌肉疾病【教材精要】一、肌肉疾病的概述（一）概念肌肉疾病（musculardiseases）通常是指骨骼肌（横纹肌）疾病。
（二）骨骼肌的结构及功能1．骨骼肌由数以千计的纵向排列肌纤维（肌细胞）聚集而成，是机体执行运动和能量代谢的主要器官。
2．肌纤维内含肌浆，肌浆内有肌原纤维和纵向排列纵管，以及线粒体、核糖体、溶酶体等细胞器。
3．肌原纤维由许多纵向排列含收缩蛋白和调节蛋白的粗、细肌丝组成；粗肌丝含肌球蛋白（myosin），细肌丝含肌动蛋白（actin），均为收缩蛋白。
4．调节蛋白包括原肌球蛋白（tropomyosin）、肌钙蛋白（troponin）和伴肌动蛋白（nebulin）。
在Ca2+作用下，收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩和舒张，所需能量来自A TP，由线粒体氧化代谢提供。
二、周期性瘫痪（一）概念是以反复弛缓性肌无力或麻痹发作为特点的一组疾病，发作时可伴血钾水平异常，发作间期肌力正常；可分为三型：低钾型、高钾型和正常血钾型．低钾型最多见。
（二）病因及发病机制1．离子通道病（ionchanneldisease）是由于离子通道功能异常引起的一组疾病，主要侵犯神经和肌肉系统，也可累及心脏和肾脏等。
离子通道病包括中枢神经系统通道病和骨骼肌钙通道病。
2．低血钾型周期性瘫痪（hypokalemicperiodicparalysis，HoPP）是常染色体显性遗传钙通道病，可为家族性，我国多为散发病例。
部分HoPP病例与甲状腺功能亢进有关，称为甲亢性周期性瘫痪。
3．高血钾型和正常血钾型周期性瘫痪属于骨骼肌钠通道病，致病基因均位于17q23．1-25．3的SCN4A。
（三）临床表现1．青壮年多见，男性多于女性。
2．诱发因素：饱餐、酗酒、过劳、剧烈运动等。
3．肌无力常由双下肢开始，延及双上肢，为双侧对称四肢软瘫，近端较重。
肌张力减低，腱反射减弱或消失。
4．发病时间及持续时间：通常在夜晚或晨醒时发病。
发作一般持续6～24小时，个别病例长达l周。
肌营养不良症(教学及宣教)
肌营养不良症疾病概述肌营养不良症是由遗传因素所致的以进行性骨骼肌无力为特征的一组原发性骨骼肌坏死性疾病，临床上主要表现为不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。
也可累及心肌。
发病机制本病病因是遗传异常，在不同的类型中可以不同的方式进行，但遗传因素通过何种机制最终造成肌肉变性，则始终未明。
临床表现按照典型的遗传形式和主要临床表现，可将肌营养不良症分为下列类型：1、假肥大型：属X-连锁隐性遗传，是最常见的类型，根据临床表现，又可分为Duchenne 型和Becker。
1）Duchenne型营养不良症(DMD)：也称严重性假肥大型营养不良症，几乎仅见于男孩，母亲若为基因携带者，50%男性子代发病，常起病于2-8岁，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，步行缓慢摇摆，呈特殊的“鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立(Gower 征)。
亦可见于肢近端肌肉、股四头肌及臂肌。
2）Becker型(BMD)：也称良性假肥大型肌营养不良症，常在10岁以后起病，首发症状为骨盆带及股部肌肉力弱，进展缓慢，病程长，出现症状后25年或25年以上才不能行走，多数在30-40岁时仍不发生瘫痪，预后较好。
2、面肩-肱型肌营养不良症：男女均有，青年期起病，首先面肌无力，常不对称，不能露齿，突唇.闭眼及皱眉，口轮匝肌可有假性肥大，以致口唇肥厚而致突唇，有的肩、肱部肌群首先受累，以致两臂不能上举而成垂肩，上臂肌肉萎缩，但前臂及手部肌肉不被侵犯。
病程进展极慢，常有顿挫或缓解。
3、肢带型肌营养不良症：两性均见，起病于儿童或青年，首先影响骨盆带肌群及腰大肌，行走困难，不能登楼，步态摇摆，常跌倒，有的则只累及股四头肌。
病程进展极慢。
4、其它类型：股四头肌型、远端型、进行性眼外肌麻痹型、眼肌-咽肌型等，极少见。
辅助检查实验室检查血清酶测定：1、血清肌酸磷酸激酶(CPK)：CPK增高是诊断本病重要而敏感的指标，可在出生后或出现临床症状之前已有增高，当病程迁延时活力逐渐下降。
进行性肌营养不良一定是伴X染色体隐性基因遗传病吗
体 隐性遗传病 ， 基 因位点 在 Ｘ ｐ ２ １ ｊ ， 基 因的缺 陷可 导
（ Ｆ Ｓ Ｈ Ｄ） 为常染色体显性遗传病 ， 基 因定 位于 ４ ｑ ３ ５ 【 。 男 女均 可患病 ， 发 病年 龄差 异很 大 ， 一 般为 ５～２ ０岁 。 早期症状 为面部表 情肌 无力 ， 如闭 眼不全 ， 无额 纹 ， 不 能鼓腮 ， 闭嘴不 紧 ， 喝水 时从 口角漏 水等 。同时 ， 可出 现肩胛 带肌 肉无力和萎缩 ， 表现为上臂抬举 无力 ， 检查
为罕见 ， 多 在 ３岁 之后发 病。Ｂ ＭＤ与 Ｄ Ｍ Ｄ 的主要 区
胛” 。区域性肌 肉萎缩 、 肌力减退和相应 的运动功能 障 碍， 四肢远端 肌 肉一 般 不受 侵犯 Ｊ 。隐匿 起病 ， 呈对
称性慢性进行性发展 ， 阶段性加重 。
别在于前者病程长 ， 发展相对缓慢 ， 抗 肌萎缩蛋 白量减
关键词
肌营养不 良 类型
病因
遗传方 式
随 着分子生 物学研究 的深入 开展 ， 进行 性肌 营养 不 良的病 因和发 病机制 被进一 步 阐明 ， 该 病是 一类 遗 传方式复杂的单基 因遗 传病 ， 而不是 简单 的 ｘ染色 体
上基因控 制 的隐性 遗 传病 。不少 致病 基 因 已得 到 定 位， 部分基因产物也得到阐明 ， 依据遗传 方式及 受累肌 群 的不同 ， 临床上一般分为以下类 型 。 １ ｘ染 色体遗传性肌营养不 良
２ ． ２ 肢 带型肌 营养 不 良 肢 带 型 肌 营 养不 良（ Ｌ Ｇ ． Ｍ Ｄ） 型最 为复杂， 异 质 性 最 高， 发病率 约 为 ｌ ／
神经系统遗传病介绍与基因检测方案
SMN1
95%是由SMN1基因第7和第8外显子纯合缺失或第7外显子纯合缺失所致
5%是由SMN1杂合缺失、点突变或SMN1基因转化为SMN2基因所致
发病原因：
SMN2
决定
影响症状轻重
脊髓性肌萎缩
SMN2拷贝数与SMA的严重程度相关，能够在一定程度上预测SMA的表型。
SMN2基因拷贝数
杜氏肌营养不良（DMD）
贝氏肌营养不良是杜氏肌营养不良的一种症状较轻的表型，不具备致命性，但是病症会伴随终生。
DMD-临床表型
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
脊髓性肌萎缩症
分型
症状
0型
发生在宫内，1岁内死亡。
1型
小于6个月发病，不能独坐，由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎。
2型
6～18个月时发病，表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进 展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4岁以后。
3型
《罕见病诊疗指南》
Dravet综合征 鉴别诊断
佩梅病
佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）是一种罕见的弥漫性脑白质髓鞘形成障碍的X 连锁隐性遗传疾病，在脑组织活检中发现白质髓鞘缺失，故将此病命名为PMD。PMD是严重的致死、致残性神经遗传病，患者寿命均较短，严重者仅能存活至几岁，甚至生后即死亡。其发病率在美国为1/500 000～1/300 000。症状：眼球震颤、肌张力低下、共济失调及进行性运动功能障碍。在疾病发展过程中，多数患儿初始能逐渐进步，然后智力运动发育逐渐倒退，且运动功能障碍比智力障碍更显著。
进行性肌营养不良诊疗指南
进行性肌营养不良诊疗指南概述进行性肌营养不良（Progressive muscular dystrophy）是一组以骨骼肌进行性无力萎缩为主要临床表现的异质性基因缺陷性疾病。
可伴有中枢神经系统、心脏、骨骼、呼吸及胃肠道受累。
不同类型起病时间、进展速度、受累范围、严重程度差异很大。
遗传方式分为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等。
目前已发现的致病基因达数十种。
主要类型与相应致病基因见表98-1。
表98-1 进行性肌营养不良常见致病基因疾病致病基因Duchenne/Becker型肌营养不良DMD面肩肱型肌营养不良1型4q亚端粒区巨卫星串联重复序列减少，重复序列中包含DUX4面肩肱型肌营养不良2型SMCHD1Emery-Dreifuss型肌营养不良EMD、FHL1、LMNA、SYNE1、SYNE2、TMEM43眼咽型肌营养不良P ABPN1肢带型肌营养不良1型（常染色体显性遗传）MYOT、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、HNRNPDL、肢带型肌营养不良2型（常染色体隐性遗传）CAPN3、DYSF、SGCG、SGCA、SGCB、SGCD、TCAP、TRIM32、TTN、ANO5、PLEC、TRAPPC11、TOR1AIP1、LIMS2、BVES、POGLUT1、B4GAT1Dystroglycan糖基化相关肌营养不良POMT1、POMT2、POMGNT1、FKTN、FKRP、LARGE1、ISPD、POMGNT2、DAG1、TMEM5、B3GALNT2、POMK、B3GNT1、GMPPB先天性肌营养不良LAMA2、COL6A1、COL6A2、COL6A3、COL12A1、SELENON、ITGA7、CHKB、TRIP4、INPP5K本组疾病虽有一定共性，但不同疾病诊治原则有很大不同。
下面以代表性疾病Duchenne/Becker型肌营养不良（DMD/BMD）介绍相关诊疗常规。
Duchenne肌营养不良的基因治疗
Duchenne肌营养不良的基因治疗Duchenne肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种致死性的X性连锁隐性遗传病，该病主要影响男性，发病率约为1/3500男婴[1]。
DMD是最严重和最常见的进行性肌营养不良病，通常患者3～5岁发病,主要表现为全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大,血清肌酸磷酸激酶水平很高,随着病情加重,12～13岁前丧失行走能力,20岁左右死于呼吸衰竭或心力衰竭。
该病目前尚无有效的治疗方法，但对本病的探索一直在进行当中，本文主要对本病目前的基因治疗进展进行概述。
人类dystrophin基因定位于Xp21.1区域[2],是目前已知最大的基因，其长度2250kb,占全部基因组长度的0.1％，占X染色体全长的1.5％。
该基因包括79个外显子和78个内涵子（占基因全长的99.4％），其cDNA全长14kb。
Dystrophin蛋白为dystrophin基因编码的蛋白产物，分子量 427 kDa，由3685个氨基酸组成。
该蛋白与β－血影蛋白（β－spectrin）和α－辅肌动蛋白（α－actinin）等骨架蛋白在结构上相似，占细胞骨架蛋白的5％和横纹肌总蛋白的0.002％[3，4]。
Dystrophin蛋白分5个功能区域：（1）N端肌动蛋白结合区：与α-actinin蛋白同源，包含第14～240氨基酸，跨越1～8号外显子，与细胞内的肌动蛋白（F－actin）相连接。
（2）中央棒状区：包含第253～3040氨基酸，跨越9～63号外显子，由24个三螺旋状重复结构组成，每个结构由109个氨基酸组成，与血影蛋白同源。
重复结构被4个富含半胱氨酸的铰链（Hinger,H）结构分隔开。
（3）WW功能区：WW功能区是棒状区与半胱氨酸富集区的重叠部分。
（4）半胱氨酸富集区：第3080～3360氨基酸，跨越64～68号外显子，包含有两个EF手形钙结合基序，可结合钙调蛋白，该区域与抗肌萎缩蛋白聚糖复合体相连。
肌无力三种疾病的鉴别
肌无力三种疾病的鉴别（进行性肌营养不良症；重症肌无力；多发性肌炎与皮肌炎）进行性肌营养不良症------- 概述-------进行性肌营养不良症为一组原发于肌肉组织的遗传性肌病。
临床主要表现为缓慢起病的进行性加重的对称性肌萎缩和肌无力。
关于本病的发病机制尚未阐明，近年来认为可能与肌细胞膜或红细胞膜的先天性代谢障碍有关，特别是肌细胞内钙离子的蓄积可能是引起肌肉变性的重要原因。
根据起病年龄，病肌分布，病程进展情况和遗传特点，将本病分为多个类型。
常见有：(1)假肥大型：为儿童中最常见的一类肌病，属性连隐性遗传，发病均为男性，女性仅为异常性染色体的携带者。
常于婴儿期发病，５－８岁时明显，进展较快。
以骨盆带肌肉的无力为突出症状，多数伴有腓肌的假性肥大。
(2)Ｂｅｃｋｅｒ型：病肌分布、遗传特点同假肥大型，但远较假肥大型少见，且进展缓慢，预后良好，常在１５－２５岁期间发病。
(3)面肩肱型：为成年人中最常见类型，属常染色体显性遗传，性别无差别，通常在青春期起病。
(4)肢带型：属常染色体隐性遗传，男女均可见，１０－３０岁为好发年龄，进展缓慢，一般到中年后才发展到严重程度。
(5)眼咽型：属常染色体显性遗传，发病多在中年。
本病目前尚无有效治疗方法------- 临床表现-------1.双下肢近端无力，跑步困难、易跌、上楼费力；2.四肢近端、肩胛带、骨盆带的肌肉明显萎缩；3.行走时腰椎过度前凸，骨盆及下肢呈摇摆状，似“鸭步”步态；4.因肩胛带肌肉无力、萎缩，当双臂前伸时可见“翼状肩胛”；5.由仰卧位起立时表现出先翻身俯卧，再双手撑地、扶膝、伸腰等特殊姿态，又称Ｇｏｗｅｒｓ征。
6.腓肠肌或三角肌等处可见假性肥大。
7.面肩肱型：肌病面容，闭目不合，噘嘴不能，口唇肥厚等；翼状肩胛；上臂细瘦。
8.肢带型：四肢近端肌肉无力、萎缩；上楼困难，举臂不能过肩。
9.眼咽型：眼睑下垂，眼球活动障碍；吞咽困难，构音不清。
------- 诊断依据-------1.隐袭起病，进行性加重之肢体近端或其他部位肌无力、萎缩症状体征；2.性链或常染色体显性或隐性遗传形式；3.血清中ＧＰＴ、ＧＯＴ、ＬＤＨ、ＣＰＫ、ＰＫ等的显著升高；4.肌电图提示肌源性改变；5.肌肉活检见肌纤维直径明显不等，有坏死和再生及结缔组织增生等改变。
肢带型肌营养不良与致病机制
分类
按照遗传方式可以分为常染色体显性遗传性肢带型肌营 养不良症（LGMD1 型）和常染色体隐性遗传性肢带型肌营养 不良症（LGMD2 型）:
LGMD
LGMD1 LGMD2
LGMD1A-1H
10%
LGMD2A-2Z
90%
检测方法
诊断和鉴别
肢带型肌营养不良症主要出现近端肩胛带肌和骨盆带肌受累倾向，亦可累及 远端肌肉。除骨骼肌受累外，还可以合并全身多系统表现，主要包括：
LGMD2P 型： 目前仅见1例个案报道，3岁发病，伴小头畸形、脊柱前凸、踝关节挛缩和显著智
力发育迟滞。
LGMD2型临床特征
LGMD2Q 型： 通常于2～3岁发病，约20岁丧失行走能力，心功能正常。
LGMD2R 型： 青少年期发病，伴关节挛缩、翼状肩胛、脊柱侧弯，而心肌病少见。
LGMD2S 型： 通常于学龄早期发病，伴肌肉疼痛和肌肉痉挛，部分伴骨骼异常，包括髋关节发育不
良和脊柱侧弯，亦可伴白内障、集合性斜视，部分患者可出现智力发育迟滞以及舞蹈样动 作、手足徐动、震颤和肌张力障碍性姿势，亦可出现癫痫发作，而心肺功能正常。
LGMD2T 型： 通常于出生后至成年期发病，部分伴阵发性横纹肌溶解症、轻度智力发育迟滞、癫痫发
作、小头畸形、白内障、眼震等，心肺功能正常。
LGMD2U 型： 通常于儿童早期发病，多伴广泛性肌肉肥大，部分伴舌体肥大，并出现翼状肩胛、脊柱
LGMD2型临床特征
LGMD2H 型 ： 通常于70岁左右发病，部分伴周围神经病变，电生理学表现为神经传导速度（NCV）
减慢。血清肌酸激酶水平正常或仅轻度升高。
LGMD2I 型： 发病年龄9～23岁，下肢以屈髋肌群和大腿内收肌群受累显著，上肢以肩内收肌群
家族遗传疾病有哪些
家族遗传疾病有哪些?到目前为止，已发现的染色体综合征300余种，单基因病超过15000种，单基因病又分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗传病、Y连锁遗传病。
(1)常染色体显性遗传病：是由位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病，在单基因遗传病中最常见。
一般而言,患者双亲之一是患者，男女发病机会均等，其子女中1/2是患者。
常染色体显性遗传病。
这种疾病是由位于常染色体上的显性致病基因引起的疾病，在单基因遗传疾病中最为常见。
患者双亲之一是患者，男女发病机会均等，其子女中二分子一是患者。
家族性高胆固醇血症也是此类遗传，表现为胆固醇沉积于血管壁造成动脉粥样硬化，引起早年冠心病甚至心肌梗塞。
常见病种有软骨发育不全、缺指趾、并指趾症、成骨发育不全、马凡氏综合症、先天性外耳道闭锁、先天性肌强直、扭转性痉挛、周期性麻痹、家族性多发性胃肠息肉、膀胱外翻、多囊肾（成年型）、神经纤维瘤、肾性糖尿病、结节性硬化症、先天性小角膜、先天性无虹膜、先天性白内障、视网膜母细胞瘤、先天性球形红细胞增多症、地中海贫血、鱼鳞病、遗传性血管神经性喉水肿、可变性红斑角化症、遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性进行性舞蹈病、毛发红糠疹、特发性致纤维化肺泡炎等。
(2)常染色体隐性遗传病：位于常染色体上的隐性致病基因引起的疾病。
一般而言，患者的双亲均为致病基因携带者，男女发病机会均等，近亲婚配的后代中发病率显著增高。
比较常见的有：白化病，是由于黑色素代谢障碍引起。
皮肤、毛发均为白色，虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素，羞明。
苯丙酮尿症，系苯丙氨酸经化酶遗传性缺乏引起。
患儿外貌正常，3-4个月时渐出现智能障碍，行走不正常，步伐很小，姿势似猿猴，易激动，尿液有一种特殊的腐臭味。
半乳糖血症，是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏所致。
表现为哺乳后呕吐、腹泻,对乳类不能耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力发育不全等。
其它常见的还有糖原贮积症、低磷酸酯酶症、神经鞘磷脂储积症、粘多糖贮积症（Ⅱ型以外的各型）、同型胱氨酸尿症、尿黑尿酸症、家族性黑蒙性痴呆、肝豆状核变性、先天性聋哑、小头畸形、多囊肾（婴儿型）、先天性再生不良性贫血、先天性肾病综合症、进行性肌营养不良（肢带型）、劳蒙毕综合症、恶性贫血（先天型）、遗传性小脑性共济失调、先天性青光眼、先天性小眼球、先天性全色盲、视网膜色素变性、着色性干皮病、垂体性侏儒、早老症、肝脑肾综合症、遗传性Q－T延长综合症、心内膜弹力纤维增生症、婴儿型遗传性粒细胞缺乏症，婴儿型进行性脊肌萎缩症、肺泡微结石症、肺泡性蛋白沉积症等。
内科学---进行性肌营养不良
性萎缩，符合失神经支配； 基因检测可发现染色体5p11－13上的
SMN基因出现缺失、突变或移码等异常。
2、慢性多发性肌炎 无遗传病史。 病情进展较急性多发性肌炎缓慢；
血清肌酶正常或轻度升高，肌肉病理改 变符合肌炎表现；
激素疗效较好。
治疗及预防
首发病症为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对 称；
逐步出现轻度面肌力弱，咬肌无力和萎缩，吞 咽困难，构音不清；CK正常或轻度升高。
5、远端型肌营养不良症〔Gower型〕
Gower〔1902〕首先报告，通常10～60岁 之间起病，自肢端开始，主要影响手部 和小腿肌肉，但较少见。
6、眼肌型肌营养不良症 Kiloh－Nevin型 慢性进行性核性眼肌麻痹 较为罕见，于青壮年起病； 病变主要侵犯眼外肌，易误诊为MG。
概念
一组遗传性肌肉变性病， 临床以缓慢进行性加重的对称性肌无力
和肌萎缩为特征，可累及肢体和头面部 肌肉，少数可累及心肌。 根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的 分布、有无肌肉假性肥大、病程及预后， 可分为不同的临床类型。 大多有家族史。
病因及发病机制
假肥大型肌营养不良〔DMD〕基因位点在Xp₂₁ 染色体上，该基因是迄今发现的人类最大的基 因。
临床表现是：
①患儿均为男性，多在3～5岁发病；
起病隐袭，开始病症多为行走慢，不能 正常跑步，容易跌倒；
肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展， 下肢重与上肢；
鸭步：
骨盆带肌肉无力，肌张力减低，由于髂 腰肌和股四头肌无力，而登楼及蹲位站 立困难，进而腰椎前凸；因骨盆带肌无 力而行走时向两侧摇摆。
4〕人胚肌细胞注入治疗仅见短期效果； 基因治疗正在研究中。
神经综述：anoctaminopathy研究进展
神经综述：anoctaminopathy研究进展anoctaminopathy是由ANO5基因突变导致anoctamin5蛋白表达异常而出现临床表型各异的一组常染色体隐性遗传性骨骼肌疾病。
目前认为anoctaminopathy是常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良（limb girdle muscular dystrophy，LGMD）、Miyoshi肌营养不良（Miyoshi myopathy dystrophy，MMD）和无症状高肌酸激酶血症的常见病因之一。
迄今国外已有数百例报道，2017年国内通过基因检测确诊1例。
我们通过对anoctaminopathy的病因、临床表型、肌肉病理、影像学检查及基因检测的最新研究进展进行综述，为临床识别和鉴别该疾病提供参考。
一、概述2007年，加拿大学者Jarry等首次报道了14例法裔加拿大患者以股四头肌和肱二头肌不对称萎缩及无力为主要表现的一种新型的常染色体隐性遗传LGMD，并将其命名为LGMD 2L，且通过连锁分析将致病基因定位于11号染色体短臂1区。
2010年，Bolduc等报道了anoctaminopathy的另一表型MMD3，即以肢体远端肌无力和萎缩为主要临床表现，确定ANO5是LGMD 2L、MMD3的致病基因。
此后，国外相继报道了该病，并发现了新的临床表型，即无症状高肌酸激酶血症。
该病多集中于欧洲人群，男女均可发病，男性好发，且男性患者临床症状更为严重，出现这种性别差异的原因目前仍不明确。
anoctaminopathy的发病率约为1-2/100000，是欧洲北部地区LGMD 2型第3大常见病因，在非欧洲国家多为个案报道。
患者的发病年龄为20-70岁，典型的临床特征为成年晚发的肢体近端或远端肌无力、肌萎缩，肌肉受累呈不对称性，血清肌酸激酶水平显著升高，男性发病年龄较女性早且肌肉受累症状更重。
该病的进展相对缓慢，发病数十年仍能保留行走能力，心脏及呼吸功能通常保持正常，患者生存期限基本不受影响。
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常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症致病基因
*导读：本文介绍常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症致
病基因。
……
肢带型肌营养不良症( lmi b-girdle muscular dys- trophy, LGMD)是一组遗传模式和临床症状具有高度异质性的常染色体连
锁遗传性肌营养不良,主要累及肢体近端。
其遗传模式分为显性
与隐性遗传, 但约有半数为散发病例。
Bushby和Beckmann根据基因分析结果,将显性遗传者以LGMD1表示,隐性遗传者以LGMD2表示。
目前已发现的常染色体显性遗传LGMD有6种: LGMD1A、LGMD1B、LG- MD1C、LGMD1D、LGMD1E、LGMD1F。
常染色体隐性遗传LGMD有10种,其中轻型6种: LGMD2A、 LGMD2B、LGMD2G、LGMD2H、LGMD2 I、LGMD2J; 重型4种: LGMD2C、LGMD2D、LGMD2E、LGMD2F, 致病基因均与编码肌聚糖蛋白有关。
LGMD1较罕见,病情通常较轻,占所有LGMD不到10%。
较之LGMD1, LGMD2更为常见,发病率为1：15000,但地域差别也很大。
骨骼肌的肌节是由肌动蛋白和肌球蛋白构成的有高度组织性的结构, 其完整性由一系列结构
蛋白调控。
近年来,一些相关的蛋白相继被鉴定出来,如肌纤维膜上的dystro- phin、sarcoglycans、dysferlin、caveolin-3;
细胞外基质的 2-laminin、collagen VI;肌节的telethonin、myotilin、 titin、nebulin;细胞质的calpain-3、TRIM32;细
胞核的 emerin、lamin A /C、survivalmotor neuron protein;
糖基化途径的fukutin、fukutin-related protein。
这些蛋白
相应基因的突变就可以引起相应的肌肉疾病。
一、LGMD2的基因定位及表达产物
1LGMD2A 致病基因定位于15q15. 1-21. 1,其基因表达产物为calpain-3。
calpain-3 (94 kD )是存在于细胞质中的骨骼肌特
异性Ca2+激活中性蛋白酶,定位于肌原纤维的N2区。
calpain-3是已知各型 LGMD2致病基因表达产物中唯一的酶蛋白,其余均为肌纤维膜上的结构蛋白。
它是一种半胱氨酸蛋白酶,在肌节蛋白
的分解中起作用,在转录因子的修饰中亦有调节作用。
calpain
家族包括普通cal- pain、组织特异性calpain和非典型calpain。
一种 calpain功能的丧失将激活包括其他calpain在内的蛋白酶,导致肌肉的降解。
2LGMD2B LGMD2B和Miyoshi肌病(MM )是由同一基因 (DYSF)突
变引起两种临床症状不同的常染色体隐性遗传病。
LGMD2B儿童
期活动正常, 20岁左右起病,以近端肌营养不良为主,进展缓慢,肢体远端前部肌肉到疾病晚期也很少受累。
Miyoshi肌病一般在15岁以后起病,以远端肌营养不良为主, 早期就累及下肢后部肌群,患者踮脚站立不能,进展亦较缓慢。
1994年Bashir等对LGMD2B家系利用微卫星标记进行连锁分析发现其致病基因与 2p 上的D2S134和D2S136两个位点连锁,并将致病基因粗略定位于
2p13-16。
Passos-Bueno等在 1995年进一步将该基因定位于
2p13的D2S292 和D2S286之间大约4~5 cM的范围内。
DYSF基
因全长约为150 kb,含55个外显子,含有一个 6243 bp的开放性阅读框。
DYSF基因的编码产物为dysferlin,在人类发育早期表达。
dysferlin在肢体开始进行区域化分化时出现,这一时期缺乏dysfer- lin可能是肌肉选择性受累的原因。
正常人的dys- ferlin主要表达于骨骼肌肌膜,在靠近肌膜的胞浆囊泡中也有表达,在神经肌肉接头处也发现dysfer- lin的存在。
dysferlin 在LGMD2B和MM的病人中缺失或明显减少。
Dysferlin在Ca2+诱导的细胞膜融合和修复上具有一定的作用。
肌纤维膜的破坏导致Ca2+内流,在损伤部位附近形成一个短暂的高钙区,含有dysferlin的囊泡向损伤部位移动,在这里这些囊泡相互并同质膜融合,从而起到修复质膜作用。
在此过程中, dysferlin通过与其他的dys- ferlin分子、annexins或质膜上其他未知的蛋白相互作用促进囊泡的融合。
在LGMD2B和MM的病人, 由于缺乏dysferlin,肌纤维膜破裂后不能被修复,肌纤维将难于存活。