神经病理性疼痛诊治专家共识

电压依赖Ca离子通道 K 离子通道
PKC
GABA
ERK源自文库/2
Gly
CAMKⅡ
PKC
ERK1/2
钙离子通道增加 甘氨酸和GABA减少
膜兴奋性增强，突触易化，脱抑制
自发兴奋性增强，外周激活阈值降低，感受域面积扩大
自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏
Latremoliere A, Woolf CJ. Central Sensitization: A Generator of Pain Hypersensitivity by Central Neural Plasticity. J Pain. 2009. 10(9): 895–926.
➢ 20世纪90年代至今，是分子生物学研究发展，同时关注神经 胶质细胞。寻找靶向分子，进行靶向治疗。
神经病理性疼痛的机制发展
中枢敏化 持久的炎症和神经损伤引起的刺激可导致脊 髓的兴奋性，这称为 “中枢敏化”。这种敏化来源于兴奋 性氨基酸的释放，从而激活 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体和非 NMDA 受体。NMDA 受体的激活会导致神经元 长时期的兴奋性改变。
γ α1
β
α2 δ
脂质双分子层
Canti C, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. 205. 102:11230 –11235.
NMDA受 体 即 为 N-甲 基 -D-天
冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的 一个亚型，主要是通过钙离子。
NMDA受体是中枢敏化形成的重 要构成。NMDA 受体的激活会导致 神经元长时期的兴奋性改变。NMDA
Ⅰ NP的中枢敏化与钙离子通道
Ⅱ 迭力与中枢敏化 1 加巴喷丁的中枢敏化机制 2 神经痛的用法用量 3 中枢敏化的临床疗效 4 不良反应与安全性
R
Ⅰ NP的中枢敏化与钙离子通道 Ⅱ 迭力与中枢敏化
➢ 20世纪60年代， Melzack and Wall提出闸门控制学说。 ➢ 20世纪70年代， Kosterlize等提出的内源性痛觉调制系
统。
➢ 20世纪80年代，可塑性改变或者中枢敏感化，即痛觉过敏和 感觉异常，并引发“超前镇痛”理论。
综上所述，钙通道的表达增多和功能增强在NP的中枢 敏化机制中起着重要作用。
Cavα2δ1亚单在VGCC受体参与的中枢敏化中作用是具 有重要作用，抑制Cavα2δ1受体的功能和表达将改善NP的中 枢敏化症状。
电压依赖Ca离子通道 K 离子通道
P
P
CAMKⅡ PKC PKA
NMDA 和AMPA受体活化
可见，神经系统发生任何部位的损伤或功能障碍，在一定条 件下由数天到数月之内均可引起顽固性神经病理性疼痛。
朱镛连，张皓，何静杰 主编。神经康复学第二版。人民军医出版社。2010
NP转为慢性期治愈较难，严重影响生活质量。 大约有40%的患者存在日常生活的中至重度干扰。
患者百分比(%)
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
PKC
ERK1/2
钙离子通道增加
细胞外 γ α1
细胞 内
β
α
2
δ
脂质双分 子层
各种原因导致的外周神经纤维病理学变化，将对中枢神 经产生长时而严重的影响。如中等程度以上的疼痛刺激 若不很快消除，72h后将在中枢神经系统的相应代表区域 产生特异性病理改变。
外周神经损伤后可引起中枢神经的慢性形态学，化学和 生理学变化。如切断外周神经后，数天到数月之内在脊 髓甚至脑水平出现传导功能改变，并出现变形神经纤维。
钙通道是神经元上的重要调控 单元。疼痛的传递大部分依赖电压 门控钙离子通道，它调节神经在突 触的信息传递。
电压门控钙离子通道（VGCC)是 细胞外 由α1，β，γ，α2δ ，四个亚单 位组成，α1亚单位为钙通道的核心 细胞内 部分，决定着通道的电生理学特性。
Cavα2δ1亚单位是VGCC功能表 达最重要的组成部分，能调节VGCC 的不同亚型1。
LPA可通过LPA1 受体激活Rho
上调有髓A-纤维神经元 的钙通道（Cavα2δ1）
可导致脊髓背角纤维的 脱髓鞘
导致疼痛物 质的释放
假突触和神 经芽形成
痛觉过敏 痛觉超敏
痛觉超敏 痛觉过敏
Hiroshi U. Pharmacology & Therapeutics . 2006, 109 :57 – 77
Ahn KC, Bernier BE, et al. J Neurosci. 2010 May 12; 30(19): 6689–6699
研 究 表 明 ， 在 NP 反 应 中 ， 脊髓背角突触前膜的 VGCC 受 体 亚 单 位 Cav α2δ1表达增多。
Hiroshi U. Pharmacology & Therapeutics . 2006, 109 :57 – 77
受体激活可引起突触活动频率的持续 增高表现为自发性和诱发性神经元放 电增多和感受野扩大，这些神经元的 可塑性变化构成损伤或炎症刺激时的 自发性疼痛，痛觉过敏等慢性疼痛。
中枢敏化机制中，NMDA受体与电压依赖性钙离子通 道（VGCC）相互作用，引起大量钙离子内流。
疼痛刺激造成持续谷氨酸盐进 入细胞，使IP3水平升高，进而引 发电压依赖性钙通道开放，大量钙 离子内流，诱导NMDA受体持续功能 增强，对Ca2+的通透性增强，同时 蛋白激酶A的介导的磷酸化IP3受体 上调, 这进一步体增强NMDA受体的 持续功能增强。这一循环造成大量 钙离子内流，神经细胞敏化。
中枢敏化 在神经病理性疼痛（NP）的发生和发展中 占有重要作用。随着分子生物学的发展，其分子机制正日 益清晰。
1. 黄露露，于世英。中国疼痛医学杂志。神经病理性疼痛的中枢敏化发病机制。2011, 17(8): 463-465
P
CAMKⅡ PKC
P
PKA
PKA
PKC
NMDA 和AMPA受体活化 AMPA受体内化
重度(8-10分)
日常生活
情绪
中度(4-7分) 轻度(0-3分)
享受生活 与人交流
睡眠
Oster G, et al. J Pain. 2005(6)6:356-363
抑制中枢敏化对有效治疗NP至关重要。
超前镇痛可以减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏 化，以抑制神经元可塑性变化。
早期、充分治疗将对止痛和预防NP的发展有重要意义。