中试放大研究与生产工艺规程制定.pptx
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制药工艺学-中试放大与工艺规程PPT
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工艺规程
规定如何进行制药工艺操作的书面文 件，包括原材料的选用、加工步骤、 操作条件、质量检测和控制方法等。
课程目标
01
掌握中试放大的基本原理和方法，理解中试放大过 程中可能出现的问题及其解决方案。
02
了解工艺规程的制定和实施，掌握制药工艺操作的 基本要求和规范。
03
培养学生对制药工艺学的兴趣和热情，提高其解决 实际问题的能力。
结果分析
对实验数据进行整理和分析，评估中试放大结果 与实验室结果的差异和原因。
工业化生产建议
根据中试放大结果，提出工业化生产的工艺参数优化和 设备选型建议。
03
工艺规程概述
工艺规程的定义与重要性
定义
工艺规程是制药生产过程中必须 遵循的操作程序和规范，用于确 保药品质量和安全。
重要性
工艺规程是制药企业生产合格药 品的基础，是实现药品生产标准 化的关键，也是保障药品质量和 安全的重要措施。
02
中试放大概述
中试放大的定义与重要性
定义
中试放大是在实验室工艺确定后，将实验室规模的工艺过程放大至中等规模的 反应器或生产设备，以验证工艺在扩大规模下的可行性、稳定性和重复性。
重要性
中试放大是连接实验室研究和工业化生产的重要桥梁，旨在确保实验室工艺在 工业化生产中的可行性，为工业化生产的工艺参数优化和设备选型提供依据。
规程，提高生产效率与产品质量。
案例三：中试放大与工艺规程的协同优化
要点一
总结词
要点二
详细描述
中试放大与工艺规程在制药工艺学中相互关联，通过协同 优化可实现更高效、经济的药品生产。
中试放大过程中收集的数据和经验可以为工艺规程的制定 提供参考，帮助完善生产流程和参数。同时，工艺规程的 实施过程中也可以根据实际情况对中试放大结果进行验证 和调整，以实现更优化的生产效果。通过中试放大与工艺 规程的协同优化，可以提高药品生产的成功率、降低成本 并缩短商业化生产的时间。
第四章-中试放大与生产工艺规程 第三节 中试放大的研究方法
4
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
5
三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
1
第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
6
三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
7
2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
3
二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
三、数字模拟放大 ✓ 用数学方程式表达实际过程和实际结果，然
后用计算机进行模拟研究、设计放大。 ✓ 随着化学反应工程学和计算机技术的发展，
模拟和仿真成为了放大研究中的热门话题， 代表了化工工程开发的发展方向。
5
三、数字模拟放大
✓数字模拟放大过程 1.建模：即通过小型化学试验，结合化学、化 学工程理论，建立反应动力学模型。 2.模型检验：通过一定规模的试验进行。 3.模型运用：经过验证的数学模型进行各种模 拟试验，即通过改变参数，用计算机解数学方 程，达到放大和优化的目的。
第四章 中试放大与生产工艺规程
第一节 概述 第二节 中试放大的研究内容 第三节 中试放大的研究方法 第四节 中试放大的工艺问题与故障 排除 第五节 生产规程
1
第三节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 ✓ 依据开发者的经验，依靠小规模试验的方法 和获得的实测数据，不断适当加大实验规模 （小试装置－中间装置－中型装置－大型装 置），对化学反应和化学反应器进行摸索的一 种过程。
6
三、数字模拟放大
建模思想
建模
基础研究 冷模实验
等效性检验
模拟实验 中试放大
化学反应 发
展
传递过程 中
的
数学模型 数
学
修正Leabharlann 模型检验放大 优化
工业装置
模型参数
7
2
一、逐级经验放大 ✓ 优点：是经典的放大方法，其每次放大均建 立在实验基础之上，可靠程度高。 ✓ 缺点：缺乏理论指导，放大过程中放大系数 不宜过高，开发周期长；同时，每次放大都要 建立装置，开发成本较高。
3
二、相似模拟放大 ✓ 主要是应用相似原理进行放大，即依据放大 后体系与原体系之间的相似性进行放大。 ✓ 相似模拟放大有一定局限性，只适用于物理 过程放大，而不适用于化学过程的放大。 ✓相似模拟放大的一种特例是数量放大法，即 通过增添过程设备单元的方式进行放大。
第五章中试放大与生产工艺规程.pptx
影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列 人工艺过法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
化学制药工艺学课件中试放大与生产工艺规程
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
❖ 收率（产率） ❖ 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论
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实验室条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
分馏塔
中试放大条件： 氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压
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小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6 中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：50 ：2.2
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Learning Contents
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
第一节 中试放大
一、中试放大的目的
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件， 及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车 间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗 等。
②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
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2、每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其
中余下的36天作为车间检修时间。 工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更
少一些时间计算。 连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小， 含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可 以用铝板作反应容器。
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3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查 药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
中试放大与生产工艺规程PPT课件
➢间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后 混合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合 前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准， 且有可追踪的纪录。
第34页/共54页
三、收集有关计算数据和物料衡算步骤
1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实 验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
第14页/共54页
例1：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精 制，但杂质较多。
OCH3
2，3-二甲基苯甲醛
第27页/共54页
例2： O2N
CH3 Na2S + S
CHO
C2H5OH O2N
对氨基苯甲醛
第28页/共54页
6. 原辅材料和中间体的质量控制 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可
以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。 如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、
OO
N
O
S NH N CH3
H2N HN
-H2O
CH3ONH2 -H2O CH3CN
第30页/共54页
第二节 物料平衡
第31页/共54页
一、物料平衡的理论基础
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的 理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一 个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物 料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是 一个单元操作或整个化工过程。
（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料 衡算。
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三、收集有关计算数据和物料衡算步骤
1. 收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实 验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工 艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和 工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时， 就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
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例1：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精 制，但杂质较多。
OCH3
2，3-二甲基苯甲醛
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例2： O2N
CH3 Na2S + S
CHO
C2H5OH O2N
对氨基苯甲醛
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6. 原辅材料和中间体的质量控制 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可
以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。 如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、
OO
N
O
S NH N CH3
H2N HN
-H2O
CH3ONH2 -H2O CH3CN
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第二节 物料平衡
第31页/共54页
一、物料平衡的理论基础
物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的 理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一 个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物 料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是 一个单元操作或整个化工过程。
（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料 衡算。
中试放大与生产工艺规程(PPT 42页)
21
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
22
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
23
由已知条件得：
24
28
生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
29
(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
(4)选择性：各种主、副产物中，主产物所 占分率。
收率、转化率和选择性的关系：
22
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反 应制备三甲氧苯甲酸工序，投料没食子酸 25.0kg，测得未反应的没食子酸2.0kg，生成 三甲氧苯甲酸24.0kg，求选择性和收率。
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由已知条件得：
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生产工艺规程的基本内容 (1) 产品介绍叙述产品规格和药理作用等，包
括： ①名称(商品名、化学名和英文名等)； ②化学结构式，分子式和分子量等； ③性状(物化性质)； ④质量标准及检验方法； ⑤药理作用、毒副作用； ⑥包装与贮存。
29
(2) 化学反应过程 按化学反应，分工序写出主反应、副反应、
(2)转化率 转化率：反应过程中，对某一组分来说，
反应物所消耗的物料量与投入反应物料量 之比简称该组分的转化率。一般以百分率 表示。
20
(3)收率：某重要产物实际收的量与投入原料 计算的理论产量之比值，也以百分率表示， 有两种计算方法。
某产品的总收率：合成该产品的各反应(也 也包括物理过程)的收率的乘积。
对应于工艺流程示意图，物料流程图也有两 种表示方法：
以方框流程表示单元操作及物料成分和数量 将物料衡算和能量衡算结果直接加进工艺流
程示意图中，得到物料流程图
38
带控制节点工艺流程图： 是表示全部工艺设备、物料管道、阀门、
设备附件以及工艺和自控仪表的图例、号 等的一种内容较为详细的工艺流程，也称 生产控制流程图或工艺控制流程图
39
口服液生产工段带控制点的工艺流程图
40
41
作业 1 中试放大的主要方法。 2 物料衡算的重要性及主要内容。 3 转化率、收率和选择性的定义，三者之
最新原料药制备工艺研究及中试放大ppt课件
引言
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
中试放大与生产工艺规程PPT课件( 42页)
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
三、中试放大的研究内容
1、生产工艺路线的复审
当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难 以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正 其工艺过程。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、 中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件， 则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
31 中试放大 2 物料平衡 3 生产工艺规程
第二节 物料平衡
一、物料平衡的理论基础
物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变 化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是 一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过 程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中 的转化量＝反应器中的积累量
二、中试放大的重要性
当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小 型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装 置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现 的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验 及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg 数量，这是一般实验室条件所难以完成的。
第五章 中试放大与生产工艺规程
中试放大与生产工艺PPT71页
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
中试放大与生产工艺
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6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
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7、心急吃不了热汤圆。
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8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
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9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
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10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
中试放大与生产工艺规程
药物研发过程中化合物的需求量
8
• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
概述 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
9
第二节 中试放大的研究方法
1. 经验放大法：主要凭借经验，通过逐级放大 （试验装置、中间装置、中型装置、大型装置） 来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究 中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工 研究中的主要方法。
47
思考题
• 如何进行中试研究？包括哪些内容？ • 为什么要制定生产工艺规程？其主要内容
是什么？
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每一次的加油，每一次的努力都是为 了下一 次更好 的自己 。20.12.720.12.7Monday, December 07, 2020
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天生我材必有用，千金散尽还复来。17:45:1317:45:1317:4512/7/2020 5:45:13 PM
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制药工艺中试放大与 生产工艺规程
3
• 第一节 概述 • 第二节 中试放大 • 第三节 制定生产工艺规程
4
第一节 概述
• 1. 中试——小型生产模拟试验 • 2. 中试的目的
制药工艺研究主要有哪几个阶段？
5
1.中试——小型生产模拟试验
❖中试放大： 在实验室小规模生产工艺路线的打通后， 采用该工艺在模拟工业化生产的条件下 所进行的工艺研究，以验证放大生产后 原工艺的可行性，保证研发和生产时工 艺的一致性。
13
第三节 中试的研究内容
中试要实现的目标是什么呢？
❖ 制订产品的生产工艺规程(草案)
• 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程 具有良好的重现性和可靠性
• 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所 接受
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如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的 腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。
第一节 中试放大研究
设备材质与型号的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是 否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到 5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转 化量＝反应器中的积累量
第二节 物料衡算
10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型 设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
C H 3 O N a , C H 3 O H
C l C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
C H 3 O C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
第一节 中试放大研究
工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应 与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意 缩短工序、简化操作。
10.1.2.1 中试放大研究的任务 生产工艺路线和单元操作方法的最终确定
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段 就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件 以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试 放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺 路线，修正其工艺过程。
第一节 中试放大研究
❖ 放大率是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设 备大小之间的关系。
❖ 一般反应物为气体的化工过程从实验室设备到中试工厂，放 大率为500-1000，从中试工厂到工业生产，放大率常为 200-500.
❖ 液固态反应的放大率可适当降低。
第一节 中试放大研究
10.1.2 中试放大研究的任务和主要内容
第二节 物料衡算
每年设备操作时间：
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更 少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
第二节 物料衡算
10.2.3 物料衡算的步骤 （1）画出流程示意图和衡算范围 （2）画出衡算范围 （3）确定衡算对象及衡算基准 （4）写出物料衡算方程
+C H 3 O S O 3 N a+H 2 O
第一节 中试放大研究
原辅材料和中间体的质量控制
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。
原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：
CH3
3C H 3C N
第一节 中试放大研究
搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是 非均相反应，其反应热效应较 大。中试放大时必须根据物料 性质和反应特点注意研究搅拌 器的型式，考察搅拌速度对反 应规律的影响，特别是在固－ 液非均相反应时，要选择合乎 反应要求的搅拌器型式和适宜 的搅拌速度。
第一节 中试放大研究
N aN H 2
H 2N
N N
C H 3 C O O N H 4 - H 2 O C H 3 C O N H 2- H 2 OC H 3 C N
CH3
第一节 中试放大研究
物料衡算 安全生产和“三废”防治措施的研究 原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 消耗定额（单耗），原材料成本、操作工时与生产周期的确
❖ 中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的 反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和 车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
❖ 中试研究上节省经费很可能是不正确的、不完全的，或错误低 放大研究会造成工业装置的设计和操作错误。
❖ 中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
第一节 中试放大研究
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间 装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成 药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化 工研究中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
定 10.1.2.2 中试放大的工作步骤 10.1.3 中试放大的装置和中试车间 10.1.4中试放大的安全问题
第二节 物料衡算
10.2.1 物料衡算的理论基础 物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化， 即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设 备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。
反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要 求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料 速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因ห้องสมุดไป่ตู้ 进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 中试放大研究 第二节 物料衡算 第三节 生产工艺规程制定
第一节 中试放大研究
11.1.1 中试放大的重要性和方法
❖ 中试是进一步研究在一定规模的工业化装置中各步反应条件的 变化规律，以验证实验室进行的工艺路线的可行性，并解决实 验室中所不能解决或尚未发现的问题。
第二节 物料衡算
10.2.4 中试放大物料计算的步骤 （1）收集有关计算数据
反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的 浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。
✓ 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料 量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。
第一节 中试放大研究
设备材质与型号的选择
开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是 否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到 5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转 化量＝反应器中的积累量
第二节 物料衡算
10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有： ①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型 设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 ②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 ③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
C H 3 O N a , C H 3 O H
C l C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
C H 3 O C H 2 C H ( O C H 3 ) 2
氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa
第一节 中试放大研究
工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应 与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意 缩短工序、简化操作。
10.1.2.1 中试放大研究的任务 生产工艺路线和单元操作方法的最终确定
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段 就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件 以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试 放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺 路线，修正其工艺过程。
第一节 中试放大研究
❖ 放大率是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设 备大小之间的关系。
❖ 一般反应物为气体的化工过程从实验室设备到中试工厂，放 大率为500-1000，从中试工厂到工业生产，放大率常为 200-500.
❖ 液固态反应的放大率可适当降低。
第一节 中试放大研究
10.1.2 中试放大研究的任务和主要内容
第二节 物料衡算
每年设备操作时间：
车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其 中余下的36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更 少一些时间计算。
连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。
第二节 物料衡算
10.2.3 物料衡算的步骤 （1）画出流程示意图和衡算范围 （2）画出衡算范围 （3）确定衡算对象及衡算基准 （4）写出物料衡算方程
+C H 3 O S O 3 N a+H 2 O
第一节 中试放大研究
原辅材料和中间体的质量控制
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。 如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。
原辅材料、中间体质量标准的制定。 如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：
CH3
3C H 3C N
第一节 中试放大研究
搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是 非均相反应，其反应热效应较 大。中试放大时必须根据物料 性质和反应特点注意研究搅拌 器的型式，考察搅拌速度对反 应规律的影响，特别是在固－ 液非均相反应时，要选择合乎 反应要求的搅拌器型式和适宜 的搅拌速度。
第一节 中试放大研究
N aN H 2
H 2N
N N
C H 3 C O O N H 4 - H 2 O C H 3 C O N H 2- H 2 OC H 3 C N
CH3
第一节 中试放大研究
物料衡算 安全生产和“三废”防治措施的研究 原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定 消耗定额（单耗），原材料成本、操作工时与生产周期的确
❖ 中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的 反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和 车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。
❖ 中试研究上节省经费很可能是不正确的、不完全的，或错误低 放大研究会造成工业装置的设计和操作错误。
❖ 中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。
第一节 中试放大研究
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间 装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成 药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化 工研究中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
定 10.1.2.2 中试放大的工作步骤 10.1.3 中试放大的装置和中试车间 10.1.4中试放大的安全问题
第二节 物料衡算
10.2.1 物料衡算的理论基础 物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化， 即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设 备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。
反应条件的进一步研究
实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要 求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料 速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因ห้องสมุดไป่ตู้ 进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律， 以得到更合适的反应条件。
如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：
第一章 化学药物合成路线的设计方法
第一节 中试放大研究 第二节 物料衡算 第三节 生产工艺规程制定
第一节 中试放大研究
11.1.1 中试放大的重要性和方法
❖ 中试是进一步研究在一定规模的工业化装置中各步反应条件的 变化规律，以验证实验室进行的工艺路线的可行性，并解决实 验室中所不能解决或尚未发现的问题。
第二节 物料衡算
10.2.4 中试放大物料计算的步骤 （1）收集有关计算数据
反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的 浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。
✓ 转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料 量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。