制药厂配制系统清洗验证(完整版)
制药厂设备清洁验证报告范例
清洁验证报告
验证项目：纯化水贮罐、输送管道清洁验证
纯化水贮罐、输送管道清洁验证
1．概述
纯化水贮罐、输送管道的清洁验证是在贮罐、输送管道按清洁标准操作规程进行清洁后，依照批准的清洁验证方案进行三次验证，现将验证结果进行报告。
2．验证结果
检查人：日期：
注：微生物测定结果详见检验报告单。
3．验证结果总结
通过对纯化水贮罐、输送管道清洁后的最终洗涤液的检查、物理检查、酸碱度、氯化物的检查及微生物残留量的测定，其外观、物理检查。
酸碱度、氯化物检查均合格，微生物残留量为CFU/ml，少于许可指标25CFU/ml。
证明纯化水贮罐、输送管道清洁标准操作规程达到清洗，消毒的目的，不会产生污染。
验证人：日期：
附件1
验证证书
设备编号：
设备名称：
型号：
上述设备已按验证方案进行验证，各项验证结果均符合要求，批准投入使用。
验证报告名称：
验证报告编号：
验证完成日期：
有效期：
验证领导小组
日期：年月日
备注：
1.设备应在当前条件下使用，使用条件发生变更，应报验证领导小组审核，
必要时要重新验证。
2.设备应按批准的操作规程、清洁规程、维修保养规程进行操作、清洁、
维修保养。
3.该设备再验证项目及周期作为该证书的附页。
大容量注射剂配制系统及灌装机清洁再验证方案
xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件验证方案审批xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件验证小组名单xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件目录1.概述 (4)2.验证目的 (4)3.验证范围 (4)4.验证内容 (4)5.验证周期 (6)6.验证进度安排 (6)7.验证记录 (6)xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件1.概述：大容量注射剂车间的配制系统及灌装机，主要用于配制、灌装我厂大容量注射剂。
为防止交叉污染，灌装机上直接接触药液的零部件生产结束后，要求拆卸下来沏底清洗消毒。
2.验证目的：对大容量注射剂车间的直接接触药液的配制系统及灌装机进行清洗消毒效果的再验证。
3.验证范围：适用大容量注射剂车间的配制系统及灌装机清洗消毒验证。
4.验证内容：.验证所需文件：进出一万级洁净区更衣规程（SOP PO0030）浓、稀配罐清洁消毒规程（SOP PO1020）SGZ100/500型旋转式灌装机清洁规程（SOP PO1035）微生物限度检查标准操作规程（SOP QC0099）澄明度检查标准操作规程（SOP QC0030）注射液中不溶性微粒检查法（光阻法）标准操作规程（SOP QC0033）.清洁消毒方法：浓、稀配罐及相应的管道清洗消毒用注射用水冲洗10分钟，再通入121℃纯蒸汽消毒30分钟，最后用注射用水冲洗5分钟。
将灌装机上直接接触药液的分液装置、漏斗等拆卸下来，洗净，xxxxxxxxxxx制药有限公司GMP文件用1%双氧水浸泡消毒8小时，再用经μm滤膜过滤的注射用水冲洗，直至洗到pH值5-7为止。
放入干燥灭菌烘箱内干热灭菌180℃，2小时。
.参照产品与限度：4.3.1.据查阅有关资料，我公司生产的注射剂产品中，以甲硝唑葡萄糖注射液中的甲硝唑溶解度最小，故选定甲硝唑葡萄糖注射液为参照产品。
4.3.2.限度标准：将最终淋洗水中残留物限度定为10×10－6，这是为大多发达国家注射剂生产厂家采用的，其要求是规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下批各瓶产品中所致的浓度不得高于10×10－6。
制药机设备的清洁验证
制药机设备的清洁验证清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备如宝正制丸机等等，能始终如一地达到预定的清洁标准。
1方案准备阶段11 清洁剂的验证清洁剂的验证一般包括设备与清洁剂的适应性、设备及管道中的密封圈是否吸收清洁剂、清洁后清洁剂的清除、是否需要消泡等问题。
一般情况下应尽量使用现有的已验证的清洁剂。
1.2 取样和检验对生产设备进行详细考察，确定有代表性的、难清洗性的部位作为取样点。
取样量根据设备的复杂程度决定，常规的取样方法有两种：直接取样法和淋洗取样法。
直接取样法是在设备表面直接取样，判断设备表面清洁与否;擦拭法就是典型的直接取样法，设备内部干燥不溶物的取样可采用该法，但擦拭法的缺点是必须经常拆卸设备能接触到取样的部位。
淋洗取样法用于表面积大、无法接触或无法常规拆卸的系统，一般取最后一次淋洗液样品分析，但是该法的缺点是不适用于残留物不溶或沉积与设备某个部位的情况。
所以针对产品及设备的具体情况，必要时应同时考虑两种取样法结合起来评价。
取样过程需经过验证，通过回收率试验，验证取样过程的回收率和重现性。
清洁验证中应给出检测残留物和污染物的详细分析方法，必要时应验证分析方法的专属性和灵敏度。
1.3 残留溶剂的限度标准药品生产和清洁中可能用到除水以外的有机溶剂。
国际标准协调会“残留溶剂指南”规定：一级溶剂、二级溶剂不能用作清洁剂，在无法避免时，三级溶剂可作为清洁剂，在其下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%。
2.验证方案的实施按照批准的验证方案开展试验，获取数据，评价结果，得出结论。
如果验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。
验证实施后写出验证报告，至少应包括以下内容：①清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录;②检验结果及其评价，附原始检验记录和化验报告;③偏差说明，附偏差记录与调查;④验证结果，其结果只有合格和不合格两种，不可模棱两可。
配液系统清洁验证
配液系统在线清洁验证报告目录1.验证小组成员及职责2.概述3.验证目的4.验证实施条件5.验证项目6.验证方法7.总结论8.验证周期的确定1.验证小组成员及职责姓名所在部门职务本验证工作中职责小容量注射剂车间车间主任负责全面工作工程部经理负责设备能力确认动力部经理负责设备安装小容量注射剂车间工段长负责具体实施质量部QA 负责现场检查小容量注射剂车间组长负责操作2.概述配液与灌装系统的清洗与灭菌是实施在线清洗和灭菌，每天生产前和结束后，对配液与灌装系统进行在线清洗，定期进行纯蒸汽在线灭菌，经过在线清洗和灭菌，可以消除活性成分的交叉污染，消除微生物及热原的污染。
3.验证目的小容量注射剂车间配液和灌装系统经过在线清洗和灭菌，确认系统内主药残留量不超过规定的限量，可见异物、微生物和内毒素检测符合规定要求。
确认配液和灌装系统实施在线清洗、在线灭菌的方法的可行性。
4.验证实施条件4.1.验证所需文件《稀配罐清洁、消毒标准操作规程》、《浓配罐清洁、消毒标准操作规程》、《稀配罐的标准操作规程》、《浓配罐的标准操作规程》、《中药生产验证指南》、《药品生产验证指南》4.2.验证用仪器设备的检定(校正)仪器名称规格型号检定情况检定部门杂菌培养箱SPX-250B-Z 合格气相色谱仪6890N GC 合格智能微粒检测仪GWJ-4 合格细菌内毒素测定仪BET-72 合格检查部门检查人日期4.3.辅助系统的确认项目设计要求结论蒸汽蒸汽压力≥0.2MPa 符合要求注射用水微生物指标：≤10CFU/ml符合要求细菌内毒素：<0.25EU/ml压缩空气≥0.4MPa 符合要求电源电压：380±10V、220±10V频率：50HZ符合要求特殊接地：≤4Ω以下保护等级：三级真空负压0.08-0.1 MPa 符合要求检查部门检查人日期确认部门：确认人：日期：5.验证项目浓配罐、稀配罐以及两者间的管路、过滤器的验证稀配罐至灌装注药嘴药液输送管路、过滤器的验证6.验证方法（参照国家药监局编写的“中药生产验证指南”和“药品生产验证指南”的方法）6.1.清洁操作步骤：6.1.1.生产结束时按配液罐及药液输送系统的清洁及消毒程序进行清洁。
制药厂清洁验证
如何制定清洁程序
• 清洗剂的选择
– 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的
如何制定清洁程序
清洗剂的选择
–无毒的 –对去除微生物有效的 –本身非常容易去除 –低发泡的 –组成简单，成分确切
如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证
清洁验证流程图
清洁验证验证什么
验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。
如何制定清洁程序
你打算除去什么
– 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） – 清洁剂或溶剂 – 微生物污染 – 消毒剂 – 润滑剂/油脂
设备的构造/材料/尺寸
最差情况的确定（产品组）
残留物限度的确定 * 最小批量 * 最具有活性的产品 * 最大日服用剂量
选择最 差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E
选择最差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
➢ 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁 标准建立高度的保证。
良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
设备清洁的类型
手工清洗
xxx配液系统清洁验证方案
1.适用范围本验证方案适用于****车间配液系统的清洁验证。
2.职责QC负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结果的正确可靠。
QA负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果。
生产车间负责清洁验证的实施。
3.目的***注射液配液系统，为了防止因配液系统的清洁、消毒达不到要求而污染下批产品，故需要对配液系统的清洁消毒效果作验证，采用化学分析和细菌内毒素检测方法来检查按清洗规程清洗后，设备残留的污染物的量是否符合规定的限度标准，证明清洗规程的可行和可靠，从而消除对产品污染物可能性，有效地保证药品质量。
4.验证内容4.1选择清洗验证的产品因配制 ml和 ml***注射液所用的时间相同，所以选用 mL***注射液作为此次在线清洗验证的待去除物。
4.2验证方法4.2.1清洁操作步骤：生产结束时按《配液系统清洁规程》程序进行清洁。
4.2.2最难清洁部位的确定：需验证的关键部位有：配料罐、储液罐内壁、输送管路内腔。
由于药液在冷藏和配制储藏时间最长，药液长时间浸润配料罐壁底部，而输送管路和滤壳内腔只是短时间接触，且无死角，因此各配料罐、储液罐底部出口处确定为最难清洁部位。
取样点关键部位：4. 3各配料罐、储液罐的验证方法及步骤：4.3.1简单鉴别设备清洗洁净度：验证方法:在不低于300勒克斯照度的情况下目视检查设备所有清洁部位，验证过程重复3次。
合格指标:无肉眼可见的药物残留及挂珠现象，清洁表面洁净光洁。
4.3. 2嗅检可靠性验证：嗅检方法：在清洁部位开放处进行嗅觉检测。
验证过程重复3次。
合格指标：无任何异味。
4.4冲洗液取样方法及可接受标准：4.4.1最终冲洗液取样，取样量100ml/次，可见异物：应无可见异物。
残留清洗液：PH值5-7细菌内毒素≤0.25EU/ml5清洁后的评估项目：物理外观检查、细菌内毒素限度检查，如果清洁后各评估项目均达到了预先设定之标准，则说明按《配液系统清洁规程》清洁能够达到工艺要求的清洁消毒效果。
制药工程GMP(清洁验证)
分析方法选择和验证
精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结 果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示， 清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统 的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一 般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另 外考虑利用校正曲线的有关信息。
1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗
生产经验 生产时间
1 轮清洗
A B C D E F
6 轮清洁验证
取样及检验方法
首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验
棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓 度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓 度，适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性 物质及清洁剂的残留量
其他还有：
最差情况的确定（清洁程序相同）
最难清洗产品
活性物质的溶解度（水/清洗剂） 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
最难清洗设备
设备的构造/材料/尺寸
最差情况的确定（产品组）
残留物限度的确定 * 最小批量 * 最具有活性的产品 * 最大日服用剂量
劣势 依赖取样技术 棉签和棉签的种类对回 收率和特异性试验有影 响 可以有预先浸润的棉签 不允许有较硬的棉签划 伤取样表面 必须要确定回收率 取样区域不准 棉纤维会脱落
小容量注射剂配制系统清洁验证方案
小容量注射剂生产线配制系统清洁验证方案文件编号：VAL-清-104-Ⅰ编制人： 编制日期： 审核部门审核人审核日期设备工程部制剂车间生产技术部质量管理部批准人： 批准日期:目 录1.验证目的2.验证范围3.职责4.验证概述5.参考文件6.验证内容7.相关文件8.偏差表1.验证目的通过采用目检、化学检测和微生物检测的方法，检查配液系统按照规程清洁后，配液系统上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用设备和容器清洁规程的可行性和可靠性。
2.验证范围适用于小容量注射剂生产线配制系统清洁验证。
3.职责3.1 部门职责车间负责起草验证方案，并按验证方案实施。
设备工程部负责设备性能确认的审核及仪器仪表校验。
质量管理部负责审核、批准验证方案、验证报告，并参与验证。
3.2 人员序号验证人员签名签字日期123456784.验证概述4.1 设备概述小容量注射剂生产线配液系统由配液罐、输送泵、过滤器组成。
配液罐与药液接触部全部采用不锈钢制造，表面光滑。
因系统用于多批产品生产，为避免污染与交叉污染，每次生产前应对配液系统进行必要的清洁消毒。
4.2 清洁概述4.2.1 日常清洁配液系统→纯化水冲去残留药液→注射用水冲洗→纯蒸汽121℃灭菌30分钟4.2.2 间歇式生产清洁配液系统→纯化水冲去残留药液→2％氢氧化钠浸泡浸泡30分钟→纯化水冲至中性→注射用水冲洗→纯蒸汽121℃灭菌30分钟5.参考文件5.1 《GMP实施指南》（2010版）5.2 《药品生产验证指南》6.验证内容6.1选择清洗验证产品目前本车间小容量注射液只有枸橼酸芬太尼一种产品，所以选择枸橼酸芬太尼作为清洗验证产品。
6.2 取样方法6.2.1 化学成分残留取样（1）最终淋洗水取样用洁净500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后的水样。
（2）棉签擦拭取样将洁净药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
配液系统清洗验证
配液系统在线清洗验证方案****公司审核批准和签名生效本文件由下列表中指定的有关部门和人员审阅后, 经质保部和验证领导小组负责人员批准和签名后生效。
在批准生效后，对本文件及其附件中的任何内容进行任何更改或修正都必须通过已制定的变更手续，经审核和取得有关部门和人员的批准后才能更改和执行。
目录1 系统概述――――――――――――――――――――――――――――――――32 验证目的――――――――――――――――――――――――――――――――33 验证范围――――――――――――――――――――――――――――――――34 职责――――――――――――――――――――――――――――――――――35 培训――――――――――――――――――――――――――――――――――36 验证方法――――――――――――――――――――――――――――――――4 6.1 参照产品―――――――――――――――――――――――――――――――4 6.2 验证方法―――――――――――――――――――――――――――――――4 6.3 在线清洗方法―――――――――――――――――――――――――――――4 6.4 取样计划―――――――――――――――――――――――――――――――4 6.5 各检测项目及标准―――――――――――――――――――――――――――46.6 检测方法―――――――――――――――――――――――――――――――57 验证结果――――――――――――――――――――――――――――――――58 验证结论――――――――――――――――――――――――――――――――61系统概述输液车间为新建车间，在瓶装输液生产线试生产过程中，对其配液系统的在线清洗进行验证。
在线清洗验证主要是对清洗方法进行验证，保证配液系统按照草拟的清洁规程清洗后，配液系统清洁状态符合要求，能够保证产品质量。
2 验证目的通过验证证明清洁方法的有效性。
制药工程GMP(清洁验证)
清洁验证的策略
决定的条件
* * * *
*
*
产品分组 设备分组 最差情况确定 取样位置选择 限度计算选择 分析方法
风险评估 (选择最差状况)
主要考虑：
主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
可用以下数值表示： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择：
* *
*
外用产品: 1/10－1/100 口服产品: 1/100－1/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/1000－1/10000
残留物限度的确定
与生物活性有关的限度
– 棉签取样可接收限度：
劣势 依赖取样技术 棉签和棉签的种类对回 收率和特异性试验有影 响 可以有预先浸润的棉签 不允许有较硬的棉签划 伤取样表面 必须要确定回收率 取样区域不准 棉纤维会脱落
取样点的确定
取样点的确定依据：
*
* *
*
设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接 处等 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位
取样及检验方法
微生物检验
棉签取样检验 最终冲洗水取样检验
总有机碳(TOC)测试
– 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量
淋洗法取样
该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。
配制过滤系统清洁验证方案
配制过滤系统清洁验证方案起草人：起草日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：...........药业有限公司目录1．引言1.1 验证小组人员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 验证依据1.5 验证次数1.6 验证所需文件2．验证原理3．执行的清洁程序4．使用该设备生产的产品5．设备最难清洗部位（需验证的关键部位）6．验证方法7．评估项目和结论8．可接受标准9．验证实施情况10．清洁效果评价11．出具验证报告1．引言1.1 验证小组人员及责任1.2 概述口服液配制过滤系统的清洗是口服液生产过程中的一个重要环节，换批或换品种时都要进行清洗或消毒，目的是避免污染和交叉污染以及残留清洗剂的潜在污染，保证药品质量。
故制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证，是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部分之一。
本验证方案主要适用于口服液配制系统(配制罐、过滤器、管道、高位槽、输送管道)的清洗验证。
1.3 验证目的检查确认直接接触药品的关键设备口服液配制过滤系统换品种、批号清洁规程的制定、运行是否符合GMP要求，是否满足生产卫生需要，资料和文件是否符合管理要求。
设备清洁验证，是指从目测、化学分析和微生物检测角度来证明设备按规定的清洁程序清洁后，使用该设备生产时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而为患者提供安全、纯净、有效的药品。
1.4 验证依据：国家食品药品监督管理局GMP（1998年修订版）《药品生产验证指南》1.5 验证次数：同品种生产三批、清洁消毒48小时。
1.6 验证所需文件准备检查2．验证原理该验证方法选择最不利于清洗的情形，即最差条件，首先确定验证可接受标准，然后分别对最终冲洗样品进行化学检验、对照和微生物限度检查，若结果在规定验证限度标准之内，则可证实清洁规程的有效性、稳定性和可行性。
3．执行的清洁程序《口服液配制系统清洁规程》操作步骤简述：(1) 开启纯化水阀门，使纯化水通过清洗球对混合罐内部进行清洗，纯化水用量约为150L，开启蒸汽阀门少许并开启搅拌和输送泵，使混合罐、过滤器形成一闭路清洗系统，清洗时间为15分钟。
药品生产验证指南清洁验证-验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案
药品生产验证指南清洁验证•验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案一、目的验证本公司大容量注射剂配制和灌封生产线按清洁规程X XX进行在线清洗后的清洁效果能达稳定到预定要求。
二、清洁规程略。
清洁剂为注射用水。
三、验证人员略。
四、参照产品与限度产品与规格(表3 — 50)。
氨基酸产品中胱氨酸的溶解度最小，选定12%氨基酸注射液为参照产品。
(二)限度标准.最终淋洗水取样最终淋洗水中总氨基酸浓度不大于10X10-6 ,淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国药典注射剂通则要求，微生物计数不大于10CFU/100ml.表面擦拭取样⑴ 表面残留物限度10 u g / cm2 o(2)计算过程实测设备总面积SA为100 000cm2，特殊部位(灌封头)面积SSA为100cm2 , 最小批量B为lOOOLo根据公式计算普通表面残留物限度，取安全因子F为10L = 10B/(SA- F)(mg/cm2 ) = 10X 1000 / (100 000 X 10)mg / cm2 = 0. Olmg / cm2 =10ug/cm2因该设备生产的产品均为临床营养输液，日用最都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位残留物限度远大于10 P g / cm2 ,可统一采用10 P g / cm2的限度。
⑶表面微生物限度不超过1CFU / 25cm2。
五、取样工具普通取样瓶500mk无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管(15cm)、带螺旋盖无菌试管(IScm)。
六、取样溶剂注射用水。
七、检验仪器HP公司HPLC仪，检测器为荧光检测器。
八、取样和检验方法按SOPXXX X进行。
擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告RXXXo九、取样位置（图）略。
十、取样计划在生产12%氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。
在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各500mi淋洗水, 用无菌取样瓶取两瓶各500ml淋洗水。
制药设备及制药管道的清洗验证
设备及管道的清洗验证编号山东齐鲁制药厂年月日设备及管道的清洗验证方案验证结论：验证报告的起草职务日期年月日验证报告的审核职务日期年月日验证报告的批准职务日期年月日目录一．引言1.背景2.执行及参考文件3.验证目的（Objective of validation）4.验证小组的成立5.方案概要二．质量标准三．设备、管道的清洗验证四．日常监控与再验证五．验证最终结果和评价六．附录一、验证报告的批准（Approval）1..验证小组的成立组长：职务：日期：年月日成员：2.验证报告的批准审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日批准人：职务：日期：年月日二.引言（introduction）1.验证背景(background of validation）哌拉西林钠生产厂房位于本厂制剂楼北楼一层，专用于哌拉西林钠无菌原料药的冻干生产，该生产线设备、厂房及公用系统已于2001年5月18日至2001年5月21日进行了全面的验证，验证报告均已完成。
2.摘要（Abstract）本验证是对哌拉西林钠合成生产中洁净区的直接接触物料的设备和管道的清洗方法的验证。
洁净区的不锈钢反应罐、三级滤器、不锈钢冻干盘、冻干柜、快速整粒机、湿法混合制粒机，出箱工具（铲子、勺子、耙子）等的清洗验证采用擦拭法，对于内径小、长度大的管道不适宜用擦拭法进行清洗验证的，均采用浸提法来进行清洗的验证。
本验证是在哌拉西林钠工艺验证完成后进行，首先是进行验证方法（擦拭法与浸提法）的确认，计算出擦拭法和浸提法的回收率，然后进行设备清洗的验证。
通过本验证确认勒设备清洗方法的科学性、一致性和可控制性，确认了设备清洗操作所需的资料和文件符合GMP要求。
三.验证方案的简介（introduction）1.验证目的（Objective of validation）（1）验证哌拉西林钠生产中所用设备的清洗规程符合GMP的要求，验证生产设备按照清洗规程操作清洗后能够达到GMP的要求，设备、管道通过擦拭法和浸提法，确认设备及管道的清洗后的残留及灭菌效果达到无菌原料药的生产要求。
针剂配液系统清洁验证方案
1验证目的证明经过按照配制过滤系统的清洗消毒规程，对配制过滤系统进行清洗消毒后，该设备上药物残留量限度及微生物限度达到了规定的要求，确认所使用的清洗消毒方法能将配制过滤系统清洗消毒至符合工艺要求。
2 范围本验证方案适用于针剂工段配液过滤系统（包括浓配罐、稀配罐、输要管路及过滤器）的清洗消毒验证。
3 责任4概述在针剂制剂生产过程中，从浓配、稀配、过滤药液直接与配制系统内表面及过滤器接触，配制过滤系统的清洗消毒是否干净直接影响下一批产品的质量，因此我们对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证，以***做为清洗对象，对配制过滤系统的清洗消毒方法进行验证。
5清洁程序执行配制过滤系统的清洗消毒规程SOP—P50095.1 在线清洗5.1.1在药液灌装完成后，排空配液罐，关闭管道阀门，卸下钛棒，折叠滤芯，并将过滤器外壳重新安装好，打开罐体顶部清洗球阀门，用注射用水冲洗罐体内部，打开罐体排污阀冲洗至排污阀出水澄清为止，关闭排污阀。
5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3处，打开管路上所有阀门并打开药液泵，使注射用水冲洗至管道的终端或灌装机头（注：输液配液过滤系统需开启灌装机，使每一个灌装机头都得到冲洗）。
5.1.3 打开所有排污阀（终端出水口、取样口、液位计出水口，高位罐排污口、罐体排污口等）冲洗至出水澄清为止，在线清洗完成。
5.1.4 如果更换品种时，用大量注射用水冲洗罐体，至排污阀出水澄清为止，罐体放入1/3体积的注射用水，冲洗管道及终端至澄清，重复以上操作5-6次，清洗完成。
5.1.5 液位计的清洗：将液位计的上下卡环松动取下液位计，用细长毛刷刷洗至目检无异物，再用注射用水冲洗5-6次，然后在罐体上安装好。
5.2 在线灭菌5.2.1 在线灭菌流程：排空管路—打开所有溢流阀门—通入纯蒸汽灭菌—用注射用水冲洗。
5.2.2 在罐体及管道在线清洗后，检查并打开所有排污阀、溢流阀，打开罐体上部纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸汽，待罐体温度显示至100℃，各排污口溢流蒸汽时，关小各排气口阀门，待温度显示121℃时开始灭菌计时。
制药工程GMP(清洁验证)
良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
设备清洁的类型
手工清洗
*
由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
自动清洗
*
由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
可用以下数值表示： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择：
* *
*
外用产品: 1/10－1/100 口服产品: 1/100－1/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/1000－1/10000
残留物限度的确定
与生物活性有关的限度
– 棉签取样可接收限度：
取样及检验方法
微生物检验
棉签取样检验 最终冲洗水取样检验
总有机碳(TOC)测试
– 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量
淋洗法取样
该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。
淋洗法取样
优势 适合在线检测 出结果快 取样简单 适用于大面积和难以达 到的位置取样 仅表面取样 多种药物残渣可以溶出 可以加大溶剂/冲洗水 的量，增加药物残渣的 溶出 劣势 不能直接在表面取样 残渣的溶解性取决于溶 剂的性能 检验量大 冲洗溶剂的用量大 冲洗水样可能要求浓缩 或预先浸出 不能保证相同性质的溶 出物
半自动清洗
*
结合以上两者的清洗过程
设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。
制药厂压缩空气系统清洁验证方案(完整版)
1. 引言1.1 验证方案名称：压缩空气系统的清洁验证方案1.2 验证方案编号：MC-Y03-0021.3 验证方案审批表1.4验证小组成员及职责验证方案会签页目录1．引言2．验证目的3．验证使用文件4．验证范围5．验证条件6．清洁灭菌的方法与检验合格的标准7．验证实施8．清洁过程QA监控9．验证实施时间进度安排及周期10．验证实施过程的整理、验证报告的书写11．原始记录保存地点12．附件压缩空气系统的清洁验证方案1.概述×××××制药有限公司设有前处理车间、前处理提取、口服固体制剂三个生产车间，生产片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、胶剂、散剂、煎膏剂七个剂型。
根据工艺要求，生产车间共设4个用气点，温度要求均为常温。
用气点分别为：多功能中药灭菌、干燥制粒、高效包衣、铝塑泡罩包装等。
根据工艺要求，设计产气量为2.4m3/min，排气压力0.7MPa，所有单元设备的结构制作、材料及采用的管件阀门均采用304不锈钢，满足GMP的要求；整个系统全自动运行；工作流程合理，保证系统出气气质稳定，确保系统运行安全可靠。
气体质符合《中国药典》2000年版药用气体的要求。
2.验证目的验证压缩空气系统清洁消毒规程的效果。
“药品生产质量管理规范”明确要求压缩空气系统的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。
管道的设计和安装应避免死角、盲管。
本系统的管道和阀门材料均采用304不锈钢，管道的连接应用氩弧焊接。
本公司的压缩空气分配系统材料均采用304不锈钢材料，连接采用氩弧焊避免管道接头的死角滋生微生物。
3.验证所需文件臭氧消毒灭菌操作规程压缩空气系统的标准操作规程压缩空气系统的标准清洁规程4.验证范围压缩空气系统的清洁验证5.验证条件5.1设备条件5.1.1压缩空气系统为完好系统。
5.2人员条件5.2.1在岗人员均经过GMP知识，微生物常识、药品管理法及其实施细则、产品质量法等法律法规的培训。
配液系统清洁验证
8. 检验方法验证
8.1 专属性试验 ● 试验方法：精密称取葡萄糖约7.5mg（与10mg穿琥宁相 对应），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇 匀。按穿琥宁含量测定方法，精密量取10μl，注入液相色 谱仪，记录色谱图。 ● 接受标准：辅料（葡萄糖）不干扰穿琥宁的限度检测。
汽。待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时，分别打开浓配罐 、稀配罐排污阀，排水（冷凝水）1分钟以上；
☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀，待管道终端温度达到 121℃后，计时灭菌30分钟。
配液系统清洁验证
4、最难清洁部位的确定
由于药液在PYG300-550型配液系统中的浓配罐、稀配 罐、分装罐内停留时间最长，加之喷淋球距罐底距离最远 ，清洗剂的流速相对较低，我们据此确定浓配罐、稀配罐 内表面底部为最难清洁部位。
与分装罐之间的循环管道3分钟以上；
配液系统清洁验证
3、执行的清洁灭菌规程
● 预洗（续） ☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水； ☆ 关闭排污阀，完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门
，用热水（70～80℃）喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上； ☆ 启动稀配罐磁力搅拌器（45转/分），用稀配罐内的
热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上；在搅拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次；
配液系统清洁验证
7、取样
7.3 取样方法(淋洗法)的验证 ● 淋洗法限度检查不需做回收率验证，只需对最终冲洗水 直接检测或稀释后检测即可。
如：注射用穿琥宁在最终冲洗水中的残留限度为1.43 mg/ml，则冲洗水样的峰面积低于该限度值对应的峰面积即 可。 ● 淋洗法定量检查需作回收率验证，可以将已知量的活性 成分（在限度附近）溶液均匀涂抹在配液罐内表面，用淋 洗溶剂冲洗，回收率应不低于95%。
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文件编号：
版号：A/0
配制系统清洗验证方案
起草人起草日期
审核人审核日期
批准人批准日期
生效日期：
×××制药有限公司
验证方案审批表方案名称：配制系统清洗验证方案
方案编号：
目录1 引言
1.1 验证小组人员及责任
1.2 概述
1.3 验证目的
1.4 相关文件
2 验证内容
2.1 原理
2.2 执行的清洗程序
2.3 确定设备最难清洗部位
2.4 设备生产的一组产品
2.5 取样位置
3 取样条件
4 分析方法
5 接受标准
6 时间进度
7 验证周期
8 结果评价和建议
9 验证记录（空白样张）
10 验证报告（空白样张）
配制系统清洗验证方案
1 引言
1.1 验证小组人员及责任
1.1.1 验证小组人员
1.1.2 责任
验证小组组长-负责方案起草、方案实施全过程的组织和验证报告。
验证小组组员-分别负责方案实施中具体工作。
1.1.3 验证工作中各部门责任
验证工作领导小组-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证项目合格单的发放。
生产部-负责配合设备部与车间完成验证工作。
生产车间-负责厂房清洁，配合各部门验证的实施。
质检部-负责验证的协调工作，负责组织编写验证方案，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责清洁验证周期的确认；根据验证结果整理验证报告，报验证工作领导小组批准。
动力设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导小组；负责起草系统操作、维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责配制系统的操作、清洗和维护保养规程。
供应部-为验证过程提供物质支持。
1.2 概述
根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。
设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。
生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评估清洗程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洗验证。
1.3 验证目的
设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物是否符合规定的限度，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。
1.4 验证依据及采用文件
1.4.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）
1.4.2 药品生产质量管理规范（2010年修订）附录
1.4.3中国药典
1.4.4药品生产验证指南
1.4.5 工艺规程
1.4.6 配制系统标准操作规程
1.4.7 配制系统清洁规程
2 验证内容
2.1 原理
该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。
然后对冲洗水样及取样棉签样
品进行化学检验，对冲洗溶液样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。
设备按清洗程序清洗后，在将要生产的产品中存在已生产产品活性物质的残留量，原则上不能超过活性物质浓度的0.1%。
再利用这个值，计算出化学验证所取样品中允许的活性物质的残留量作为可接受标准限度。
2.2 执行的清洗程序:见本设备清洁规程
执行清洁程序确认见附件1。
2.3 确定设备最难清洗部位为设备的内表面，即最容易为液体残留，液体粘污又不易清洁的地方。
本设备清洁验证的关键部位为配制罐的内表面、出料管道口。
2.4 取样位置
确定取样位置的说明：目前口服液体制剂车间生产的品种所用的配制系统，在此设备中配制罐的内表面及出料管道为不易清洁的部位，所以取样位置选择在此。
3 取样条件及方法
3.1 清洗设备及验证取样都必需在30万级的环境下进行。
3.2化学取样：用镊子取棉签在纯化水中湿润，擦拭配制罐的内表面，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。
将取样后4个棉签放入100ml纯化水用超声波洗涤2分钟。
洗涤液进行含量测定。
3.3棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭配制系统内表面及出料口，每个棉签取样面积为25cm2，共取100cm2。
将取样后4个棉签放入20ml纯化水用超声波洗涤2分钟。
洗涤液做微生物限度检查。
4 分析方法
4.1化学检验采用含量测定法分析，以纯化水参比，检验清洗用水的吸收度。
4.2棉签法取样：取洗涤水进行微生物限度检查，用琼脂培养基，倒入培养
皿中。
取棉签洗涤水0.1ml均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养皿，30－37℃培养48小时，观察菌落数。
将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝(菌落数总和×总体积)／4。
5 接受标准
5.1化学取样可接受标准
5.1.1 生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。
5.1.2 最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为µg/cm2，计算方法如下：
根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。
从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为µg/cm2。
计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
设下批产品的生产批量为B（kg），因残留物浓度为10mg/kg
则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg
单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积
设设备总内表面积为S
A
（cm2）
则表面残留物限度L为10B/S
A
(mg/ cm2)
为确保安全，一般应除以安全因子F=10
则L=10B/S
A /F(mg/cm2)=103B/S
A
(µg/ cm2)
配制系统总内表面积S
A
(cm2)
表面残留物限度L=1000×/ S
A
(µg/ cm2)
表面残留物限度L=1000×250/ S
A
(µg/ cm2)
表面残留物限度L=1000×120/ S
A
(µg/ cm2)
5.2擦试法取样：棉签擦试法棉签最大允许残留量为≤50CFU/棉签。
6 时间进度
根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下：
7 验证周期
每年验证一次
8 结果评价和建议
验证工作领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证项目合格单，确认配制系统清洗验证周期。
对验证结果的评审应包括：
8.1 验证试验是否有遗漏？
8.2 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？
8.3 验证记录是否完整？
8.4 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？
9 验证记录空白样张（附件1、附件2）
10 验证报告空白样张（附件3）
配制系统清洁程序确认记录
配制系统清洗检验报告书。