第三章药物杂质检测技术报告

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2.对照溶液:另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液,置 50ml纳氏比色管中,加稀硝酸10m1,加水使成40m1,摇 匀,即得对照溶液。 3.比浊:于供试溶液与对照溶液中,分别加入硝酸银试液
1.0m1,用水稀释使成50m1,摇匀,在暗处放置5分钟,
同置黑色背景上,从比色管上方向下观察,比浊。
(三)注意事项 1. 标准NaCl溶液 10ugCl/ml,50ml溶液中含50~80ug的 Cl所显浑浊梯度明显,相当于标准NaCl溶液5~8ml。
第三章
药物杂质检查技术
学习目标
1.掌握一般杂质的检查原理、方法及杂质限量计算
2.熟悉特殊杂质的检查方法
3.了解药物杂质检查的意义及药物杂质的来源及分类 4.学会药物中常见一般杂质检查和特殊杂质检查的操作
导学情景
情景描述: 一天,小娟发现阿司匹林长毛了,小娟轻轻一抹,毛没 了,正打算把脱了小毛的药片放入瓶里,恰好她表姐进来 了,看到此情景制止了小娟的行为,把长毛的药片装好, 准备交到药店的过期或变质药品回收处。 学前导语: 药品在生产、贮存过程中由于各种因素影响,会发生变 质反应,产生多种杂质,这些杂质不仅没有治疗作用,往 往还对人体有害。
四)干扰及排除 加入盐酸,排除碳酸离子等干扰。 温度太低,水浴加热,加快浑浊产生。 若供试品有色,也可用内消色法即倍量法处理。
供试液不澄明,用成酸性的水洗过的滤纸过滤。
三、铁盐检查法 1. 原理 对照法
在盐酸酸性溶液中,铁盐与硫氰酸铵生成红色可溶解
硫氰酸铁配位离子,与标准液用同法处理,进行比较,观 察颜色。
药品合格
药品不合格
(二)药物杂质检查方法
1. 对照法
2. 灵敏度法 3. 比较法
1.对照法
限量检查法 (Limit Test) 方法:取一定量待检查杂质的对照液与一定量供试品液在相 同条件处理后,比较反应结果,从而判断供试品中所含
杂质是否超限。
要求:遵循平行操作原则 特点:不需知道杂质的准确含量
比较法 方法:取供试品一定量依法检查,测定待检杂质的吸收度或 旋光度等与规定的限量比较,不得更大。
特点:准确测定杂质的吸收度或旋光度并与规定限量比较,
不需要对照物。
第二节 一般杂质检查
药物中杂质的检查是利用药物与杂质之间性质(包括物 理、化学性质)的不同,选择适当有效的方法进行检查测定。 药典2015年版将一般杂质的检查方法收载于四部通则中,药 典正文中各药品的质量标准不再重复记叙这些方法,而是直 接引用。
2.按杂质作用特点分类
(1) 信号杂质 (2) 有害杂质 3.按杂质结构特点分类 分为无机杂质和有机杂质
二、药物杂质限量与杂质检查方法 (一)杂质限量 指药物中允许杂质存在的最大量,通常用百分之几或百万分之 几(ppm)来表示。
限量检查定义:
不测定杂质的含量,只检查杂质是否超过限量的方法。
杂质量 ≤ 杂质限量 < 杂质量
7.若供试品有色,需经处理后方可检查。 (1)内消色法:分为两等分量,一份加硝酸银,出现沉淀,过 滤。再加标准氯化钠和水,作为对照溶液。 (2)外消色法:如高锰酸钾中氯化物的检查,可先加乙醇适量, 使其还原褪色后再依法检查。
二、硫酸盐检查法
检查原理(对照法)
利用硫酸盐在盐酸酸性溶液中与氯化钡生成白色浑 浊,与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下与氯化钡生 成的浑浊比较,以判断药物中硫酸盐是否超过限量。
第一节 杂质的来源与杂质检查方法
一、杂质的来源及分类
杂质(impurities)是指: 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用,但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用,也不影响药物的稳定性和疗效,但影响药物的 科学管理的物质
药物的纯度和化学试剂的纯度的区别
前者主要从杂质对用药安全、有效性及药物的稳定性的影 响方面考虑,后者是从杂质可能引起的化学变化对试剂的使用 范围和使用目的的影响来考虑。 1. 药品只有两个等级:合格或不合格。化学试剂有很多等级,如
基准试剂、优级纯(GR)、分析纯(AR)、化学纯(CP)、色
谱纯、光谱纯。 2. 不能用化学试剂的规格代替药品标准,不能将化学试剂当做药 品直接用于临床治疗。
(一)药物中杂质的来源 1. 生产过程中引入 (1)原料、反应中间体及副产物 (2)试剂、溶剂、催化剂类 (3)生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具 所带来的杂质
一、氯化物检查Baidu Nhomakorabea 一)检查原理(对照法)
利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用,生产
氯化银白色浑浊,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生 成氯化银浑浊比较,以判断供试品中氯化物是否超过限量。
二)操作方法(药典附录)
1.供试液:除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品, 加水溶解使成25ml(溶液如显碱性,可滴加硝酸使成中性 ),再加稀硝酸10m1;溶液如不澄清,应滤过;置50ml 纳氏比色管中,加水使成约40m1,摇匀,即得供试溶液 。
• 例2 丙磺舒中检查重金属:取丙磺舒1.0g,依法检查,重金属不得 超过百万分之十,应取标准铅液多少ml?(每ml相当于10µg的pb)
例3 检查氯化钠中砷盐,规定取标准砷液2.0ml(1ml相当于1ug的As) 制备标准砷斑,要求砷含量不得超过0.00004%。问应取供试品多少克 。
例4 磷酸可待因中吗啡检查:取本品0.1g,加盐酸溶液使溶解成5ml, 加亚硝酸钠试液2ml,放置15分钟,加氨试液3ml,所显颜色与吗啡溶
二)操作方法
取规定量的供试品,加水溶解使成约40ml(如溶液
显碱性,可滴加盐酸使成中性);溶液如不澄清,应滤 过;置50ml纳氏比色管中,加稀盐酸2ml,摇匀,即得供
试液。
另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液,按同样方 法制成对照液
于供试液与对照液中,分别加入25%氯化钡溶液5ml
,用水稀释至50ml,摇匀,放置10min,同置黑色背景上 ,从比色管上方向下观察、比较。
液【取无水吗啡2.0ml,加盐酸使溶解成100ml】5.0ml,用同一方法
制成的对照液比较,不得变深,问限量为多少?
灵敏度法 是以反应的灵敏度来控制杂质的限量。系指在供试品溶液中 加入试剂,在一定反应条件下,不得有正反应出现。
特点:不需对照品。
例:纯化水中氯化物检查,在50ml中纯化水中加入硝酸5滴,及硝酸银试 液1ml,要求不得发生浑浊。氯化物的限量就是测定条件下不产生氯 化银的浑浊为限。
第一法(也称硫代乙酰胺法) 1. 原理 对照法
CH3CSNH2 + H2O → CH3CONH2+H2S
Pb2+ +H2S→ PbS +2H+ (PH3.5)
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2.操作方法
取25ml纳氏比色管两只,甲管中加入标准铅溶液一
定量与醋酸盐缓冲溶液(pH3.5)2ml后,加水或规定的 溶剂稀释成25ml,
1~2ml。
(2)本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为3~3.5,
此时硫化铅沉淀较完全。 (酸度大,颜色浅甚至不显色)
(3)显色剂:从ChP(1990)开始改用硫代乙酰胺做显色剂
3. 干扰及排除 (1)供试品如有色,需经处理后方可检查。 A. 外消色法:在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干 扰的有色溶液。 B. 内消色法 C. 改用第四法,微孔滤膜过滤法
2. 检查方法 (药典附录) 除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品,加水 溶解使成25ml,移置50ml纳氏比色管中,加稀盐酸4ml与过
硫酸铵50mg,用水稀释使成35m1后,加30%硫氰酸铵溶液3ml
,再加水适量稀释成50ml,摇匀(供试液及处理);如显色 ,立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液比较,即得。
一般杂质检查要求:
1. 遵循平行操作原则
(1)仪器的配对性 如纳氏比色管应配对,刻度线高低
相差不超过2mm,砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一 致。 (2)对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 (1g不超过±2%,>1g不超过±1% ) 3. 正确的比色、比浊方法及检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供 试管和对照管各复查二份
2. 反应需在硝酸酸性条件下进行,且以50ml供试溶液中含稀
硝酸10ml为宜。
(1)加速AgCl浑浊的形成; (2)产生较好的乳浊; (3)避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀 的形成。
3. 试剂:硝酸银 4. 供试液和对照液稀释后,再加硝酸银溶液,使生成白色浑浊而 不是白色沉淀 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊,因氯化银见光易分解。 6. 比浊方法:同置于黑色背景上,自上向下观察。
杂质限量计算 杂质限量=杂质的最大允许量/供试品量 杂质限量=标准溶液的浓度X标准溶液的 体积/供试品量
L=
CV/S ×100%
例1 对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查:取本品2.0g,加水
100ml,加热溶解后,冷却、过滤、取滤液25ml,依法检
查,与标准硫酸钾溶液1.0ml(1ml相当于100µg的硫酸根 )制成的对照液比较、浊度不得更大。求硫酸盐的限量 为多少?
Fe2+为Fe3+,同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。
加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+ (6)比色方法:同置于白色背景上,自上向下观察。
4. 干扰及排除
(1)为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时,可用正 丁醇提取后,分取正丁醇层比色。 (2)干扰离子的影响(增加酸度,增加硫氰酸铵等 (3)具环状结构的有机药物,需经700~800℃炽灼破坏处 理后再依法检查。
三)注意事项 1. 标准K2SO4溶液:每1ml 相当于0.1mg的SO42-,50ml溶液中
含0.1~0.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显,相当于标准
K2SO4溶液1.0~5.0ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行,且以50ml供试溶液中含 稀盐酸2ml为宜。
3. 试剂:氯化钡 4. 供试液和对照液稀释后,再加氯化钡溶液,使生成白色 浑浊而不是白色沉淀 5. 比浊方法:同置于黑色背景上,自上向下观察。
,标准铁溶液10g Fe3+/ml,50ml溶液中含10~50g的Fe3+
显色梯度明显,一般取标准铁溶液1.0~5.0ml
(2)反应需在盐酸酸性条件下进行,且以50ml供试溶液中含稀 盐酸4ml为宜。 (3)试剂:硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵,使反应向正反应方向 进行
(4)检查Fe2+和Fe3+
(5)铁盐检查时,加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化
对照液:取各药品项下规定量的标准铁溶液,置50ml纳氏比色管中,加 水使成25ml,加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg,用水稀释使成35m1后, 加30%硫氰酸铵溶液3ml,再加水适量稀释成50ml,摇匀
3. 测定条件 (1)标准铁溶液及对照液 用FeNH4(SO4)2·12H2O(硫酸铁铵)配制标准铁贮备液 (加入硫酸防止Fe3+的水解),标准铁溶液临用前稀释而成
(2)若供试品中有微量Fe3+存在,会氧化硫化氢生成
乙管中加入按各药品项规定下的方法制成的供试液
25ml; 再分别于甲、乙两管中加入硫代乙酰胺试液各2ml, 摇匀,放置2分钟,比色。
3. 测定条件
(1)用硝酸铅配制标准铅贮备液(加硝酸防止Pb2+水解),标准 铅溶液临用前稀释而成,标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml,
适宜比色范围为27ml溶液中含10~20g的Pb2+,相当于标准铅溶液
2. 贮藏过程中产生
水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等
易发生水解反应的结构:
酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构:
醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
(二)药物中杂质的分类 1.按杂质的产生和分布特点分类 (1)一般杂质 自然界中分布广泛容易引入的杂质 氯化物 硫酸盐 水分 重金属等 (2)特殊杂质 特定药物中产生,如阿司匹林中水杨酸 硫酸阿托品中莨 菪碱。
四、重金属(铅)检查法
重金属主要指银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、镍等,通常在实
验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色的金属杂质。
重金属可以影响药物的稳定性及安全性。
重金属的检查以铅的检查最为代表。
重金属检查药典2000收载了四种方法 第一法:该法也称硫代乙酰胺法 第二法:炽灼残渣法 第三法 硫化钠法 第四法 微孔滤膜法
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