头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟胶囊剂的制备及其质量研究
3 单因素试验选择处方工艺 343 原辅料相互作用试验 头孢克肟为淡黄色结 晶性粉末，几乎不溶于水，提示制剂中应加入若干辅 料。制剂处方中的辅料必须与主药能够相互配伍， 才能够制造出高质量高稳定性的产品。因此在处方 设计前，按照中国药典@AAA年版药物稳定性指导原 则中影响因素的实验方法，我们选择微晶纤维素、预 胶化淀粉、5%’/&,+%)DDDN!G、微粉硅胶等常用辅料 与头孢克肟原料药进行相互作用试验。结果表明主 药与以上常用辅料无相互作用。 345 处方的选择 头孢克肟原料粉极细，流动性较 差，经初步试验，在处方中添加流动性较好的微晶纤 维素、预胶化淀粉、微粉 硅 胶 及 5%’/&,+%)DDDN!G
等辅料。本品规格为每粒?AA’7。 346 工艺的选择 经初步稳定性试验表明，采用湿 法制粒工 艺 制 备 的 头 孢 克 肟 胶 囊 剂 的 含 量 下 降 较
快，提示头孢克肟易受湿热影响。本实验直接将原
辅料采用等量递加法混合均匀，经检验合格后，充填
胶囊，包装，即得成品。
5 样品的质量评价 543 装量差异的测定 按照中国药典@AAA年版二 部制剂通 则 检 查 装 量 差 异，结 果 均 符 合 要 求。L 批 样品装量差异限度均在BF9<=以内。 545 溶出度的测定 取本品，照溶出度测定法（中 国药典@AAA年版二部附录 HS 第一法）测定，以磷 酸盐缓冲液（/MF9A）;AA’Z 为溶剂，转速为?AA&· ’,-V?，依法操作。 经 ><’,-，取 溶 液 ?<’Z，立 即 经 A9D!’ 微孔滤膜滤过，精密量取续滤液<’Z，用磷 酸盐缓冲液（/MF9A）稀释成每?’Z 中约含头孢克 肟?A!7的溶液；另取头孢克肟对照品适量，用磷酸 盐缓冲液（/MF9A）溶解并定量稀释制成每?’Z 中 含?A!7的溶液（必要时超声处理）。取上述两种溶 液，照分光光度法（中国药典@AAA年版二部附录[\ N）在@DD-’ 波长处分别测定吸收度，计算每粒的溶 出量。结果表明，本品在><’,-时的溶出度达;<= 以上。
头孢克肟合成工艺研究
代 ．． ３ 乙烯 一 ． 杂一 一 杂 双 环 （ ，，） 一 —一 酸 三 ５硫 １氮 ４２０ 辛 ２ ２ 羧
水 合 物 ，是 由 日本 藤 泽 公 司 首 次 开 发 的第 三 代 口服
头 孢 菌 素 ， 商 品 名 Ｃ ｆｐ ｎ，该 药 品 １ ８ 年 通 过 美 ｅｓａ ９７ 国Ｆ ＤＡ批 准 ， 目前 已在 ８ 多个 国家 得 到广 泛 的 临床 ０ 应 用 。用 于 敏感 菌 所 至 的呼 吸 道 感 染 、尿 路 感 染 、 脑 膜 炎 、耳 鼻 喉科 感 染 、胆 道 感 染 等 。性 能优 越 ，
料 。Ｉ Ｖ （ ｒｃ ：３ ４２ ７ ，７ ８１ ８ ，０ ６ Ｈ－ Ｒ ＫＢ ）ｍ～３ ２ ，９ ９ １ ７ ，６ ２ １ ８ ；
（） 氯法 ： 以ＭＩＡ侧 链 酸 为原料 ￣ｒ １ ２酰 ｃ ＇ ｃ 制备 得
到酰 氯 ，再 与７Ａ Ａ酰胺 化 、碱 性水 解 脱 除保护 基 一 ＶＣ
ｂ ｅｃｉｎ ｏ ．ｍｉｏ ３ｖｎ １ ．ｅ ｈ ｍ．．ａｂ ｘ ｌ ｃ （ ｂ ｅ ｉ ｉｎ７Ａ Ａ） ｔ 一 一ｍｉｏｈａｏ．一１ ｙｒａｔ ｆ ａ ｎ 一一ｉｙ． ｃｐ ｅ ４ｃｒｏ ｙｉ ａｉ Ａｂ ｒｖａ ｏ 一 ＶＣ ｗｉ ２ｒ ａ ｎ ｔｉｚ １ ｙ） ｏ ７ ３ ｃ ｄ ｔ ｈ ２ ４ － ２ 『 ｍｅｈ ｘ ｃｒ ｏ ｙｍｅ ｏ ｙｍｉｏａ ｅｉ ａ ｉ一．－ ｒａ ｔ ｅ ｚ ｉｚ ｌ ｅｔｒ ａ ｂｅ ｉ ｉｎＭＩ Ａ ｓ ｒ 一（ 一 ｔｏ ｙ ａｂ ｎ ｌ ｔ ｘ ｉ ｎ ］ｃ ｔ ｃｄ２Ｓｍｅｃｐｏｂ ｎ ｏｔ ａ ｏｅ ｓ （ｂ ｒｖａ ｏ Ｃ ｅｔ ） ｈ ｃ ｈ ｅ ｔ ｅ
头孢 克肟 （ｅ ｘｍｅ，化 学名（Ｒ ７ ）７［ ．一 一 ｃｆ ｉ ） ｉ ６ ， 一．（ ２（ Ｒ ２
头孢克肟中间体合成工艺的改进研究
第40卷第2期2010年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.40No.2APRIL 2010作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。
（E-mail ：liaj@ ）收稿日期：2010-03-15!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。
其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。
关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ，Shijiazhuang 050018，China ）Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis1前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。
头孢克肟的合成工艺研究
［９】
Ａｎｄｒｕｐ
Ｌ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｋ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ
ｐｌａｓｍｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｊｐｇａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ
Ｆ
９２－ｋｉｌｏｂａｓｅ ｐｌａｓｍｉｄ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ
２００１．２００９．
ｏｕｔｂｒｅａｋ
ｉｎ
ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ－ｃａｒｅ ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｔｏｒｏｎｔｏ，
Ａｇｅｎｔｓ
Ｃａｎａｄａ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
３７５８—３７６４．
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，４８（１０）：
【ｌＯ】 Ｍａｒｃａｄｅ
ｏｆ
Ｇ，Ｄｅｓｅｈａｍｐｓ Ｃ，Ｂｏｙｄ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｐｌｉｃｏｎ ｔｙｐｉｎｇ
ｏｆ ｐｌａｓｍｉｄｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｅｘｔｅｎｄｅｄ－
２００８，４６（３）：１１１０—１１１２． 【８】 Ｗｉｌｌｅｔｔｓ Ｎ，Ｗｉｌｋｉｎｓ
ｂａｃｔｅｒｉａｌ ２４＿４１． Ｂ．Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｄ ＤＮＡ ｄｕｒｉｎｇ Ｒｅｖ
ＣＴＸ．．Ｍ．．１５ １３．．Ｌａｃｔａｍａｓｅ
Ｇｅｎｅｓ Ｃａｒｒｉｅｄ
ｌｎｃ ＦＩ ａｎｄ ＦＩＩ
６３（１）：６７・７１．
（上接３５８页）
９．４８（ｄ，１Ｈ，－ｃｏｏｎ），７．２８（ｄ，２Ｈ，＿ＮＨ，），６．８９（ｓ，Ｔｈｉａｚｏｌｅ ５一Ｈ），６．８３（ｄ，ｌ Ｈ，一Ｃ仔＝ＣＨ，），５．７４（ｄ，１Ｈ，－ＣＯＮＨ－ｃａ－），
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ０３）。
振仪，ＪＪ一１ １００精密增力电动搅拌器，ＡＰ．３００全自 动数字旋光仪，ＦＴＳ．１３５型傅立叶红外光谱仪，ＬＣ． １０Ａ高效液相色谱仪。 １．２实验过程
头孢克肟的合成工艺研究
Ｆｕ Ｄｅ ｃ ｉ Ｌｉ Ｌｉｙｉ ， — ｉ ｎｄＸｕ Ｃｈ ｎ ｂ － ａ ， ｕ — ｎｇ Ｌｉ Ｚｈｉｗｅ ｅ ｇ— ｏ ａ
（ ｏｌ ｅｏ ｈ ｍｉ ｌｎ ｈｒ ｃｕｉａＥ ｇｎ ｅｉｇ Ｈ ｂ ｉ ｃｅ ｃ ｄＴ ｃｎ ｌｇ ｉｅｓｙ Ｓ ｉａｈ ａｇ０ ０ ） Ｃ ｌ ｇ ｆ ｅ ｃ ｄＰ ａｍａｅ ｔ ｌ ｎ ｉｅｒ ， ｅ ｅ Ｓｉｎ ｅ ｎ ｅｈ ｏｏｙＵｎｖｒｉ ， ｈ ｉ ｕ ｎ ５ ０ ｅ Ｃ ａａ ｃ ｎ ａ ｔ ｊｚ １ ８
得 头孢 克 肟 叔 丁酯 （） ４ ，然 后 用 甲酸 、 甲磺 酸 水解 叔 丁 基 得５ ，精 制 后 制得 １ 。并 对 文献 合 成 工 艺 进行 了
广 、半 衰 期 长 、 高效 低 毒 等 特 点 ，是 临床 上 广 泛 使
用 的抗 感 染 药 物 。头 孢 克 肟 具 有 与第 三 代 头 孢 注 射
（． 基 噻唑．． ［ 基 甲氧 基） ２氨 ４基）（ 羧 亚胺 基］ 乙酰胺 基 ］ ． ． ３ 乙烯 基． 一 ８ 氧代 ． 一 杂一 一 杂 双 环 ［．．］ 一一 ２ ５硫 １氮 ４２０ 辛 ２ 烯一 一
羧 酸 ，是 第 三 代 口服 头 孢 菌 类 抗 生素 ；具 有 抗 菌 谱
响ｌ 的收率 和 质量 。笔 者 对第 二 条合 成路 线 进行 了探 索 。参考 文 献【， 以化 合 物２ 为原料 经酰 胺化 反应 ｓ 】 、３
Ｃａｂ ｎ １ ｔｏ ｙ ｉ ｎ １ ｃ ｔ ｃｄ ２ — ｒ ａ ｅ ｚ ｔ ｉｚ ｌ ｓｅ ｉ ｍｉ ａｉｎａ ｄｈ ｄ ｏｙ ｉ． ｓ ｌｓ Ｔ ｅ ｒｏ ｙ ） ｈ ｘ ］ ｍｅ ｍｉｏ ｅｉ ａ ｉ．一Ｓ ｍｅｃ ｐｔ ｂ ｎ ｏｈ ａ ｏｅｅｔｒｖａａ ｄ ｔ ｎ ｙ ｒ ｌｓｓ Ｒｅ ｕｔ ｈ ａ ｃ ｏ ｏ
头孢克肟合成工艺的改进
[ 摘 要] 以 ７－ 氨基 －３－ 乙烯基 －３－ 头孢环 －４－ 羧酸（７－ＡＶＣＡ）为原料， 采用一锅煮的方法，经过缩合、水解反应合成了头孢
克肟。改进后的工艺操作简单，大大缩短了周期，省去了萃取溶剂，适合工业生产。产品收率为 ８８．５％，产品纯度达到 ９９．５％，最大
单杂 ０．２％。
[ 关键词] 头孢克肟；头孢菌素；７－ＡＶＣＡ；合成
［４］李忠思译．第一个三代口服头孢菌素—— —头孢克肟［Ｊ］．白云医药， ２０００，（４）：１６．
［５］胡艾希，等．头孢克肟合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，２００４，３５（１）： ３－５．
［６］王勇进．头孢克肟的合成研究［Ｄ］．山东大学硕士论文，２００５． ［７］周永健，孟 红，赵 平，等．一种头孢克肟的制备方法［Ｐ］．ＣＮ：
[ 中图分类号] Ｒ ９７８．１
[ 文献标识码] Ａ
[ 文章编号] １００３－５０９５（２０１０）０６－００２７－０２
头孢克肟（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ），化学名（６ Ｒ，７ Ｒ）－７－［（Ｚ） －２－（２－ 氨基 －４－ 噻唑基）－２－（羧甲氧基亚胺）乙酰胺 基 ］－ ３－ 乙 烯 －８－ 氧 代 －５－ 硫 杂 －１－ 氮 杂 双 环 ［４，２，０］辛 －２－ 烯 －２－ 羧酸三水合物，是第三代口服 头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上 市，商品名 Ｃｅｆｓｐａｎ ，该药品 １９８７ 年通过美国 ＦＤＡ 批准，目前已在 ８０ 多个国家得到广泛的临床使 用［１，２］。头孢克肟抗谱广、抗菌作用强、有效浓度持续时 间长，具有对 β－ 内酰胺酶稳定、体内分布广，口服生 物利用度高的特点，用于泌尿系统、胆道系统、淋病、 猩红热、中耳炎、副鼻窦炎的治疗，是国际上销量仅次 于阿莫西林的 β－ 内酰胺类抗菌药物，为美国性疾病 传播中心和世界卫生组织推荐淋病首选治疗药物，且 对治疗泌尿系统及呼吸道系统疾病也有特效［３，４］。
头孢克肟的合成与研究
头孢克 肟 ， 即第 三 代 口服 头 孢 菌 素 类 抗 生素 药 物 。是 为 日本 藤 泽 公 司 率 先 研 制 并 于 １８ ９ １年 及 １８ ９ ３年分 别在 欧洲及 美 国 成功 申请 合 成 工艺 专 利 。 药 品专利号 为 Ｅ Ｂ一３６０及 Ｕ ４ ０２４ ０３ Ｓ４ ９ １ 。其药 品结
ｏ ． Ｉ ｉ ａ ｅ ．ｔ ｅ ｐ ｅ ａ ａｉ ｎ ｐ ｏ ｅ ｓ ｏ ｅ ｌ ｔ ｒｃ ｐ ｌ ｓ ｏ ｉ ． ｆ ｎ ｔ ｓｐ ｐ ｒ ｈ ｒ ｐ ｒ ｔ ｒ ｃ ｓ ｆｔ ａ ｔ ｅ ｈａｏ ｐ ｒｎｓｎ ｈ ｓ ；ｅ ｅ ｒ ｈ ｙ ｗｏ ｄ ： ｅ ｘ ｍｅ ｙ ｔ ｅ ｉ ｒ ｓ ａ ｃ ｉ ｓ
用 。通过对头孢克肟的合成工艺进行研究 。 关键词 ： 头孢克肟 ； 合成 ； 研究 中图分类号 ：Ｑ ６ ． Ｔ ４５１ 文献标 识码 ： Ａ 文章编号 ：０ ８—０ １ ２ １ ） ８一 ０ ７— ２ １０ ２ Ｘ（０ ２ ０ Ｏ Ｏ ０
Ｓ ｎｈ ｓｓａ ｄ Ｓｕ ｙｏ ｆｘｍｅ ｙ ｔｅｉ ｎ ｔｄ ｆＣｅ ｉ ｉ
第 ８期
朱 中华 ： 头孢 克肟的合 成与研究
・＇・
头孢克肟的合成与研究
朱 中华
（ 州龙 山化 工有 限公 司 ， 江 杭州 杭 浙 ３ １２ ） １２ ８
摘要 ： 头孢克肟， 即第 三代 口服头孢 菌素类抗生素 ， 其具有通过对细胞分裂 时细胞 壁合成 进行抑 制的杀菌 作用。且 由于具有能够 稳定的对多数 Ｂ一 内酰 胺酶产 生作用 ， 广谱抗菌并且具有较长的半衰 期、 疗效好 、 适应 症广 、 用药剂 量小 的优 点而在临床 中广泛运
构 公式 如下 ：
药物 损去抗 菌 活性 Ｊ 。头孢 克肟 能对 Ｂ一内酰胺 酶
一种头孢克肟的合成方法
一种头孢克肟的合成方法头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌活性，特别适用于治疗多种细菌感染。
本文将介绍一种合成头孢克肟的方法。
头孢克肟的合成主要包括以下几个步骤：底物选择、酰化反应、环化反应、脱保护反应和纯化步骤。
选择适合的底物进行合成。
一种常用的底物是7-氨基硫代醋酸羟乙基酯（7-Aminocephalosporanic acid hydroxyethyl ester，简称7-ACA HE）。
这是一种头孢菌素的前体，能够通过化学反应转化为头孢克肟。
接下来是酰化反应。
将7-ACA HE与氨基甲酸酯（aminoformate ester）反应，生成7-氨基甲酸酯基化合物。
这一步骤通常在碱性条件下进行，以促进反应的进行。
然后是环化反应。
将7-氨基甲酸酯基化合物与环化剂反应，生成头孢克肟的β-内酰胺结构。
这一步骤通常在酸性条件下进行，并通过控制温度和反应时间来提高产率。
脱保护反应是为了去除保护基。
在头孢克肟的合成中，常用的是N-酰基保护基。
通过选择合适的酸性或碱性条件，可以使保护基与头孢克肟分子解离，从而得到纯净的头孢克肟产物。
最后是纯化步骤。
通过结晶、溶剂挥发、析出等方法，可以得到纯度较高的头孢克肟晶体。
晶体经过干燥和粉碎处理后，即可得到头孢克肟的终产物。
在头孢克肟的合成过程中，需要注意控制反应条件和反应时间，以提高产率和纯度。
此外，还需要进行反应中间体的分离和纯化，以确保合成过程的顺利进行。
头孢克肟的合成是一个多步骤的过程，需要合适的底物选择和精确的反应条件控制。
通过合理设计合成路线和反应条件，可以高效地合成出头孢克肟这一重要的抗生素。
头孢克肟的合成方法为医药领域提供了重要的支持，也为广大患者提供了更好的治疗选择。
头孢克肟合成工艺的研究
头孢克肟合成工艺的研究一、本文概述Overview of this article头孢克肟，作为一种重要的β-内酰胺类抗生素，自问世以来就在全球范围内广泛应用于临床治疗各种由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染疾病。
其独特的抗菌机制和良好的治疗效果使得头孢克肟在医药市场上占据重要地位。
然而，随着全球抗生素耐药性的日益严重，头孢克肟的合成工艺研究和优化显得尤为重要。
Cefotaxime, as an important β- Since its inception, lactam antibiotics have been widely used globally in the clinical treatment of various infectious diseases caused by Gram positive and Gram negative bacteria. Its unique antibacterial mechanism and good therapeutic effect make cefixime occupy an important position in the pharmaceutical market. However, with the increasingly severe global antibiotic resistance, research and optimization of the synthesis process of cefuroxime have become particularly important.本文旨在深入探讨头孢克肟的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理以及工艺经济性等多个方面进行全面分析。
通过对现有合成工艺的综述，提出改进策略和创新思路，以期降低生产成本，提高产品质量，同时满足环境保护和可持续发展的需求。
头孢克肟工艺流程图资料讲解
头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图
1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
N O
OH
NH 2
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-AVCA、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。
本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。
头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。
首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。
一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。
在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。
常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。
反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。
头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。
首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。
其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。
此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。
总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。
在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。
此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。
关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究
关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究摘要：本文重点就头孢克肟的中间体合成工艺的改进和完善进行了研究，实践发现，此工艺较传统合成工艺不仅收效得到了有效提高，而且大大简化了工艺操作过程。
关键词：头孢克肟中间体合成技术工艺改进随着头孢类药物的不断发展，有关此类药物的研发已经成为我国医药领域的发展重点。
本文先就中间体合成工艺中常用的方法进行了分析，并重点就头孢克肟传统中间体的合成工艺进行了改进和研究。
一、中间体合成工艺中常用方法分析1.溶剂法溶剂法的优点是操作简易、反应剂利用充分、废液产生量低、消耗定额低，且温度稳定。
2.熔融反应熔融反应的优点在于处理过程简便，配比合理，过程产生的三废少，对环境十分有利。
3.催化反应一个良好的催化剂，不仅能加快反应的速度，还能减少生产原材料的浪费，使反应更充分，因此，筛选出合适的催化剂是石油化工生产应当重视的重要环节。
4.电解合成通过电解合成进行生产，可以大大降低生产过程中产生的三废，有效的保护生态环境。
因此，应当充分的利用电解合成。
5.外场反应科技前进的动力很好的推动化学反应技术，运用超声、激光、微波、核辐射以及超高压等高科技可以为化学反应提供力场。
6.生化技术用生物化工的方法可以将乙烯制成环氧乙烷、丙烯制成环氧丙烷、淀粉制成酒精，还可以利用煤制备出甲烷，不对称合成食品添加剂、医药与香料。
此外，还有一些生物制品，例如生物农药、石油蛋白以及生物肥料等。
二、头孢克肟的中间体及其合成工艺作为头孢克肟合成过程中十分重要的侧链，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯的合成对于头孢克肟的生产而言十分关键。
对于次中间体而言，其合成方法很多，多数均是将乙酰乙酸丙烯酯等作为原料，使其同对硝基苄溴发生水解反应而实现的。
对于这类合成工艺来说，有些由于原料较难进行制备，或需要使用价格较为昂贵的钯盐，因此，均无法很好地适合工业的大规模生产。
本文结合多种文献资料，对各种合成工艺的优缺点进行了分析，最终选择了乙酰乙酸甲酯作为合成原料，经过溴化反应得4-溴乙酰乙酸甲酯（1），经亚硝化反应得4-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（2），经环合反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（3），经醚化反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（4），经水解反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（5），最后经过硫酯化反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（6），这六步实现了头孢克肟中间体合成工艺的改进，实践表明，此合成工艺没有特殊反应，且容易进行操作，所获得的产品质量也相对较好。
一种头孢克肟的合成方法
一种头孢克肟的合成方法
头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，以
下是一种常见的头孢克肟的合成方法：
步骤1：合成头孢克肟的关键中间体7-氨基-3-(acetoxymethyl)-
3-cephem-4-carboxylic acid（ACTA）。
- 首先，将3-溴代丙酸与丙酰氯在碱性条件下反应，生成3-溴
代丙酰氯（步骤1.1）。
- 然后，3-溴代丙酰氯与7-氨基-3-cephem-4-carboxylic acid在
碱性条件下经Sn2反应结合，生成ACTA（步骤1.2）。
步骤2：将ACTA与三氟乙酸缩合（步骤2.1），然后用三氟
乙酸酐进行酯化反应（步骤2.2），得到7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1,1-dioxide（步骤
2.3）。
步骤3：将7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic
acid 1,1-dioxide与丙酰氯在碱性条件下进行酰化反应（步骤
3.1），然后用二乙基氨基氰化亚铜（梯度法）和三甲基乙烯
腈进行底催化反应（步骤3.2），得到头孢克肟（步骤3.3）。
需要注意的是，以上合成方法仅供参考，实际合成过程可能会有所不同。
合成头孢克肟是一项复杂的有机合成工艺，涉及多步反应和中间体的纯化和分离等步骤，需要在严格的实验条件下进行。
在工业生产中，还需要考虑成本、效率和环境等因素。
因此，合成头孢克肟需要专业的有机合成技术和设备支持。
头孢克肟微囊制备工艺研究
【 关键词 】 头孢克肟 ； 微囊 ； 正交试验 ； 乙基纤维素
Ｓ ｔ ｕ ｄｙ ｏｎ ｐ ｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｏ ｆ ｃ ｅ ｆ ａ ｃ ｏ ｘ ｉ ｍｅ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｃ ａ ｐ ｓ ｕｌ ｅ ｓ Ｚ ＨＡＮＧ Ｙ ｕ ，Ｈ Ｕ ＡＮＧ Ｈｏ ｎ ｇ ２ ，ＣＨＥＮ Ｙ ａ ｎ ｇ－ ｑｉ ｎ ｇ 』Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｉ ａ ｌ Ｈｏ ｓ ｐｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ
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头孢克肟脂质体的制备工艺研究
头孢克肟脂质体的制备工艺研究摘要】目的：优选头孢克肟脂质体最佳制备工艺，丰富头孢克肟剂型，扩大临床应用。
方法：采用薄膜分散-超声法制备头孢克肟脂质体；用高效液相法测定头孢脂质体药物含量；通过L9（34）正交试验，以包封率和载药量计算综合评分为指标评价制备工艺，筛选最佳工艺条件。
结果：含量测定线性方程：Y=2580.6X+202.14(R2=0.9999)，头孢克肟在浓度为5～200mg/L之间线性关系良好；最佳制备工艺为A3B1C1D3，即药物：卵磷脂比为1:45、胆固醇:卵磷脂为1:4、胆酸钠:卵磷脂为1:1、水和介质pH值为7.5。
结论：该脂质体的制备方法可行，建立的含量分析方法稳定、可靠。
经优选得到的头孢克肟脂质体处方合理，性能可靠。
【关键词】头孢克肟；脂质体；正交试验【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0396-02头孢克肟（cefixime）是由日本藤泽药品工业株式会社于上世纪80年代初合成开发的β-内酰胺类第三代头孢类广谱抗生素[1-3]，其对淋球菌、链球菌、大肠杆菌、变形杆菌等多种菌属均有较强的杀菌能力，临床上广泛应用于敏感菌引起的多种疾病。
目前，头孢克肟的剂型主要有胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂等形式，而头孢克肟易受外界环境（光、水、热等）影响，使其功能官能团发生降解，从而减小其抗菌活性和增加过敏风险，为能使头孢克肟药物剂型能减毒增效，扩大其临床应用范围，本文将对头孢克肟制成脂质体[4-6]，提高其稳定性和生物利用度，以期开发出一种适用于临床的新剂型。
1.试验和设备1.1 实验试剂头孢克肟原料药（湖北康宝泰精细化工有限公司提供）；头孢克肟对照品（中国药品生物制品鉴定所）；葡聚糖凝胶G-50(上海伯奥生物科技有限公司)；卵磷脂(国药集团化学试剂有限公司)；胆固醇(国药集团化学试剂有限公司)；胆酸钠(国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为分析纯，水为双蒸水。
头孢克肟颗粒处方工艺研究
头孢克肟颗粒处方工艺研究目的：确定头孢克肟颗粒稳定的生产工艺。
方法：通过成型率、溶化性、有关物质和溶出度作为考察指标，确定头孢克肟颗粒的生产工艺处方及生产工艺。
结果：经过筛选所得的最终处方制得的头孢克肟颗粒各项指标符合规定。
标签：头孢克肟；处方设计；工艺头孢克肟作为性能突出的第三代头孢菌素具有以下几大显著特点：一是抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌、革兰阴性菌中的流感嗜血杆菌等显示比其他口服头孢烯更强的抗菌作用。
二是半衰期长，口服头孢菌素多数半衰期较短，约为1-2h，头孢克肟半衰期约3h，每日服用l-2次即可，使用方便。
三是交叉耐药性较小，头孢克肟对各种细菌产生的μ-内酰胺酶极其稳定，能有效抑制或杀灭临床上对其他头孢类抗生素耐药的沙雷氏菌、肠杆菌、变形杆菌等。
四是渗透性好在多种体液、粘膜和系统中都存在，可以治疗多种炎症，因此市场前景好。
本试验以产品质量稳定，性能优于市售产品为指导原则，根据头孢克肟颗粒的理化性质，以成型率、溶化性、有关物质和溶出度作为考察指标，通过交叉试验确定本产品更合理的工艺处方及生产工艺。
1 处方设计1.1 本次试验的处方工艺筛选，参照市售头孢克肟颗粒，规格50mg；每袋装1.0g，并参考日本文献，以日本藤泽药品工业株式会社生产的头孢克肟颗粒处方辅料为基础，并参照我国药典收载的辅料，利用正交试验，通过对该产品成型率、溶化性、溶出度、有关物质为检测标准，最终确定本产品更合理的工艺处方及生产工艺。
1.2 从以上数据可知，采用低浓度羟丙纤维素溶液制粒成型率低，而高浓度的制粒又比较困难。
采用阿拉伯胶浆制成的颗粒，制粒比较容易，颗粒成型率较高，未出现粘筛网的情况。
其中采用15%和20%阿拉伯胶浆制粒比较容易，颗粒成型率较高，对溶化性影响不明显。
2 有关物质考察为了考察粘合剂对产品稳定性的影响，按处方4、5、7、8、9制成的颗粒做热破坏考察，考察结果见表4。
头孢克肟工艺流程图资料讲解
头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图
1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
N O
OH
NH 2
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-AVCA、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。
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头孢克肟合成工艺探讨
摘要：头孢克肟是当下临床治疗中较为常见的一种抗生素类药物，具有抗菌谱广、半衰期长的特点，仅需少量的药剂便可发挥良好的疗效，但我国的头孢克肟
无论是产量还是质量均难以满足市场需求。
对此，笔者重点就头孢克肟的合成工
艺作了分析，希望对改善现状有所启示。
关键词：头孢克肟；合成工艺；叔丁基
头孢克肟凭借适应症广、不良反应小、疗效显著等优势，逐渐成为目前发展
最快的抗感染药物之一。
虽然头孢克肟在不断升级，但需求量也在随之增长，而
国内的生产工艺较为滞后，因此探索头孢克肟合成工艺，进一步提高其生产效率
与质量非常必要。
一、头孢克肟概述
头孢克肟分子式为，是第三代口服头孢菌素抗生素药物，可结合青霉素PBP，对细菌细胞壁肽聚糖层的合成进行抑制，最终破坏细菌的分裂繁殖[1]。
头孢克肟
之所以被广泛用于临床，是因为具有较强的抗菌作用，如对于-内酰胺酶这一容易
使细菌产生耐药性的物质，头孢克肟对其稳定，可有效克服上述缺点，保证自身
的抗菌活性；具有较广的抗菌谱和适应症，像革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、淋球菌、肺炎杆菌，阳性菌中的链球菌、肺炎球菌等，均有着良好的抗菌作用，故适
用于胆道感染、呼吸道感染、泌尿感染等病症，同时较之其他头孢菌素类药物，
头孢克肟用药量最小，且在口服4h左右后血药便可达到最高浓度。
受此影响，
头孢克肟在国内供不应求，除了研发新品种外，更应对其合成工艺加以研究和优化，以期进一步提升头孢克肟的应用价值。
二、头孢克肟的合成工艺
对于头孢克肟的合成，目前主要有两种选择，即分别以叔丁基和甲基为侧链
的酸羧基保护基合成与制备头孢克肟，但两者无论是酰胺化反应时间，还是后处
理操作、水解条件以及产品收率和纯度等均有所差异，各有利弊。
在此笔者基于
叔丁基为侧链酸羧基保护基为例就头孢克肟的合成工艺与改进方法加以研究和探讨。
1.试剂与仪器选择
原料与试剂：在叔丁基保护的侧链酸活性硫酯的制备环节，采用的是自制纯
度为98.7%的头孢克肟侧链酸，分析纯三乙胺和乙腈，以及专业厂家生产的优级
品2’2-二巯基苯并噻唑和亚磷酸三乙酯；在酰胺化反应环节，采用的是纯度为
98.1%的7-AVCA，分析纯三乙胺、乙酸乙酯和异丙醚，以及自制纯度为98.6%的
头孢克肟侧链酸活性脂；在水解环节采用的是自制纯度为97.1%的头孢克肟叔丁酯，分析纯三乙胺、甲磺酸、甲基叔丁基醚以及含量为88%的甲酸。
仪器：整个合成过程需要增力电动搅拌器、集热式恒温加热磁力搅拌器、真
空干燥箱、红外光谱仪、核磁共振仪、高效液相色谱仪等专业仪器。
在药稳定性
实验过程中还会涉及智能型光照箱、恒温恒湿加速箱、自动旋光仪等设备。
2.合成工艺的分析
本文所研究的头孢克肟合成工艺是在完成叔丁基保护侧链酸活性硫酯制备的
基础上，经酰胺化反应生成头孢克肟叔丁酯，随后在乙腈作为溶剂和甲磺酸-甲酸
的作用下进行水解，经特定处理后得到目标产物-头孢克肟，具体分析见实验过程。
3.实验过程
首先是制备基于叔丁基保护的侧链酸活性硫酯。
即将600mL无水乙腈加入带
有干燥管的干燥四口瓶中，经搅拌后加入60.2g的头孢克肟侧链酸，在冰水浴的
作用下降至0-5℃，并滴加24g三乙胺，予以30min的搅拌，随后与80g的DM
充分搅拌混合，缓慢滴加40g亚磷酸三乙酯，使其在0-5℃下反应3-4h后经冰盐
浴降温至-10℃，在此条件下予以2h的搅拌和过滤，最后在80mL冷冻乙腈和
80mL×2乙醚的洗涤滤饼的处理下经干燥得到80g的淡黄色结晶性粉末，收率与
纯度分别为86%和98.1%[2]。
然后是酰胺化反应。
即头孢克肟叔丁酯的生成过程，具体应将200mL的乙酸
乙酯和8mL的水加入反应瓶中，经搅拌后加入10g7-AVCA、12mL三乙胺和23.8g
叔丁基保护的头孢克肟侧链酸活性硫酯，在TLC监测下使其于20-22℃下进行搅
拌直至反应完全，16h左右后加入100mL水，经盐酸将PH值调至2.0-2.5，并予
以10min的搅拌和分液，水相在经40mL乙酸乙酯萃取后将有机相合并，重复加水、调节PH值、分液、萃取的操作至有机相减压浓缩近干[3]。
在此基础上，萃
取缩合产物至乙酸乙酯相后对其进行降温至0℃的处理，期间会有固体逐渐析出，经冰盐浴降温至-10℃后加入100mL异丙醚并进行2h的搅拌，后经过滤、水洗涤、真空干燥后得到22.0g的目标产品—头孢克肟叔丁酯，收率与纯度分别为97.5%和97.1%，而剩余物可直接用于后续反应。
最后是水解反应。
即将80mL乙腈加入上述反应物中，使其搅拌后溶解，随
后依次加入9mL甲磺酸和4mL甲酸，并予以缓慢升温，使其温度达到30-35℃后
停止升温加以搅拌直至完全反应，经TLC跟踪后大约需要3h的时间，待其反应
结束后经冰盐浴降温至-10℃，在此基础上加入100mL的甲基叔丁基醚，搅拌2h
后进行过滤，并在甲基叔丁基醚洗涤滤饼和真空干燥处理后，得到25.4g头孢克
肟甲基磺酸盐。
随后将该产品悬浮于水（300mL）中，将10%的NaOH溶液加入
其中并完全溶解，此时PH值在5.5左右，分别加入2g活性炭和1g保险粉，置于室温下进行1h的脱色，经过滤和水洗涤滤饼后将洗液与滤液合并升温至28-33℃，在稀盐酸的作用下得到2.0-2.5的PH值，再先后采取冰水浴降温、慢速搅拌、过滤、水洗涤滤饼、真空干燥一系列操作，最后得到16.9g的头孢克肟三水合物[4]。
4.结果分析
基于上述方法合成头孢克肟后，经强光照试验、高温试验、高湿度、加速试
验确定，该头孢克肟外观颜色较浅，熔点处于219-222℃之间，含水量在10.5%左右，旋光度在-81℃左右，而总收率和药品纯度分别在80%和在99%以上，总的来
说产品质量与现行的药典要求相符。
其实在头孢克肟合成过程中，有多种溶剂、结晶方法和水解条件可供选择，
虽然本文选用的合成路线最终获得的产品质量达标，但依旧有值得改进和优化的
地方。
建议在酰胺化反应中尽量选用乙酸乙酯为溶剂，以获得较高的收率；在水
解过程中，假设7-AVCA投料量不变，加入不同的酸和不同量的酸会产生不同的
效果，其中以CH3SO3H-HCOOH法水解头孢克肟叔丁酯最佳，实验对比后发现，
在以乙腈为溶剂的条件下，设置CH3SO3H和HCOOH的用量分别为三倍和四倍当
量时水解效果最高，因此在头孢克肟合成与量化生产中，必须借助实验数据确定
最佳的合成路线与工艺参数，配以严格控制和管理，唯有如此，才能使头孢克肟
质量和产品得到良好的保障。
结束语：
总之，探讨头孢克肟合成工艺有着十分重要的现实意义，而且基于上述合成
方法，所得产品质量符合药典标准，完全能够满足头孢克肟的工业化生产，尽管
如此，但在具体实践中需要结合实际情况，综合考量安全性、环保性、经济性、
可行性等因素确定最佳的合成工艺条件。
参考文献：
[1]陈鑫,王晨竹,张敏.头孢克肟合成工艺研究[J].中国抗生素杂志,2012,37(09):687-690.
[2]朱中华.头孢克肟的合成与研究[J].山东化工,2012,41(08):7-8+13.
[3]梁少娟,刘丹青.正交优化头孢克肟侧链活性酯的合成工艺[J].中国抗生素杂志,2011,36(05):351-352+365.
[4]姜起栋,黄薇,梁丽娟.头孢克肟及其关键中间体7-AVCA的合成工艺改进[J].中国抗生素杂志,2011,36(05):357-359.。