制药企业质量风险管理

制药企业质量风险管理

药品是一种特殊商品，药品生产受政策、法规、市场等多种外部因素影响，也受人员、环境、管理等各种内部条件制约。为了加强药品生产管理和质量控制，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染，有效地防止混淆和差错，确保持续稳定地生产出符合要求的产品，2010版GMP增加了“质量风险管理”概念。从风险管理角度入手，分析制药企业在新形势、新要求下如何对生产过程中存在的质量风险进行有效管理，是提高产品质量的关键。

标签：制药企业；质量风险；管理

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已经于2011年起开始实施。作为奠定中国制药工业未来走向世界竞争行列的基石，新版GMP强化了管理方面的要求，规范中明确要求企业建立药品质量管理体系，细化了对生产记录、操作规程等文件管理的要求。并且将美国FDA和欧盟都在推动和实施的“质量风险管理”的概念引入[1]。相应增加了一系列新制度，如：偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、供应商的审计和批准、变更控制、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等[2]。

1 质量风险管理的概念

1.1 风险的概念

风险是伤害发生的可能性及伤害的严重性的集合体。风险本身具有不确定性，但同时又有着一定程度上的可预见性。

1.2 质量风险管理

质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统过程。质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。药品的风险可以分为人为因素、药品本身的“二重性”两种。在整个药品生命周期中，各种各样风险因子随时存在，从原材料的选取到生产工艺的确定及变更，再到产品入库、销售等等环节，每一种风险因素的管理和控制对生产出合格的药品都至关重要[3]。

1.3 GMP关于药品风险管理的要求

质量风险管理概念强调在药品整个生命周期中采用前瞻或回顾方式，对产品质量风险进行评估控制、沟通、审核的系统的过程。对质量风险进行评估应当采用科学的知识及经验，目的是能够保证产品质量。

风险管理，就是要以最小的成本最大限度地降低风险的负面效应，最大程度地提高产品质量，而这也正是GMP质量风险管理的目的[4]。

2 如何开展质量风险管理

2.1 识别风险要素

风险识别，是指识别药品生产过程中可能对药品质量产生影响的各种因素，确认工艺、设备、系统、操作等中间存在的风险，有时需要采用一些管理工具认识风险[5]。

2.2 风险评价

根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级。风险=可能性×严重性×可测性。其中分为定性系统RPR（risk priority ranking）和定量系统RPN（risk priority number），定性系统采用高、中、低描述，是综合的描述性评价，带有些直觉因素。定量系统是用范围值来表示高、中、低级的风险。

2.3 风险控制

风险控制就是执行决定的措施，分为两个步骤，即风险降低和风险接受，对于一些类型的伤害，最好的质量风险控制措施也未必能全部消除风险。应该从管理的角度来思考衡量风险的影响，高影响且发生概率极低的风险因素不应占据更多的管理资源，而应该把精力投入到发生率高、影响较大的风险中[6]。

2.4 风险评审

和管理评审一样，风险控制措施及风险控制结果也应定期进行评定，评审频率应该取决于风险水平，风险评审可能包括对风险接受决策的重新考虑。

2.5 风险沟通

在风险管理的过程中，企业应及时、准确、客观地将风险的情况、控制措施进行公布，应注意信息管理，解决信息不对称的问题。风险沟通也可以包括药监、业界、患者等。在药品的生产过程中，质量风险的产生是无处不在的，不能存在着侥幸的心里。要从“人、机、料、法、环”的管理角度，正确的认识风险、很好的识别、评价、降低风险，以保证产品质量的安全、有效、均一、稳定。

3 常用的风险管理工具

常用的风险管理工具包括基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）、故障模式与影响分析（FMEA）、故障模式、影响及严重性分析（FMECA）、故障树分析（FTA）、危害分析及关键控制点（HACCP）、危害可操作性分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）等。如图1所示为采用鱼骨图方法分析片剂硬度因果关系。

4 风险管理在制药企业的具体应用

4.1 对设施、设备的管理

药品生产企业要从设备、设施的设计、确认、清洁、维护、保养等诸多方面进行全面的控制管理，制定操作性强的操作规程，确保按照操作规程操作，不能对药品的质量产生威胁。

4.2 对原、辅、包装材料的管理

药品生产所需的原、辅、包装材料都会对药品质量产生影响，因此要对供应商进行质量的评估以及资格的认证，有时候对于运输的要求也要根据产品的特性严格执行。

4.3 药品生产过程的管理

药品生产过程中，要严格执行GMP规定，例如对环境的要求，要对设备设施的确认、清洁、以及日常维护；生产管理中必须制定SMP、SOP等规程，并严格执行[7]；此外，企业中任何涉及到产品的行为都应有相应的记录，便于追溯，及时进行偏差的纠正及预防。

4.4 对人员的管理

风险管理要求企业从员工的入职、培訓、甚至职业生涯规划等各方面对员工进行管理，确保员工的任何行为不会对产品质量产生影响。質量风险会常伴在生产过程中，一种风险被控制在一定的范围内，不意味着管理周期的结束，风险也可能会发生变化，对风险管理结果的审核，以及经验的总结，也显得尤为重要。因此企业要进行生产分析、质量分析、偏差分析、变更分析、OOS/OOT分析、将产品生产质量风险汇总及回顾，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生[8]。在药品生产企业，质量风险管理在整个质量管理体系中处于统领地位，是一切质量管理工作的出发点。质量风险管理是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一[9]。也是企业能否深入贯彻新版GMP的关键因素，更是关系到企业能否生产出合格药品，保证人民群众用药安全。因此，药品生产企业必须正确认识，严格做好质量风险管理。

[参考文献]

[1] 新版GMP管理质量风险，基层药企心中没底[EB/OL].中国制药机械设备网.Http：///News/Detail/16603.html，2011-10-10.

[2] 新版药品GMP问答[J].中国食品药品监管，2011（3）：11-12.