专题五-药用高分子材料

当低分于药物发展成为相应的 高分子药物时．其药理活性和 毒件变化很大。在研制高分子 药物时，除了注意结构因素外 ，聚合度是获得高效低毒高分 子药物的关键问题。
研究发现聚阳离子季铵盐是良好的杀菌剂。两种结构形式：一种是主链 型；一种是侧基型：
其中．R为-CH3、-(CH2)mCH3、苯环等；X是Cl、Br等离子。通常主链中 重复数n必须大于2才有杀菌作用。 高分子杀菌剂的优点是可进行低温消毒，而且对人体无害。尤其对那些 不易进行高温蒸煮消毒的物品(如电话机等)的消毒，有其独特的方便之 处。由于它对人体皮肤无刺激作用，已用作注射、手术之前的皮肤消毒 剂。将聚季铵盐与其他聚合物混合纺成纤维，可用于制备保健织物。
1.4.2 已经用于临床或正在研究中的高分子药用载体
(1) 聚乙烯基吡咯烷酮 ，水溶性高分子，分子链中含有氨基、羰基，除 了使高分子具有水溶性外，还可以作为连接基团与药物小分子连接。
碘酒是最常用的外用消毒剂，杀菌效果好，但由于其毒件大，尤其是较 大的刺激性近年来已很少使用。制成碘伏后与碘酒有同样的杀菌作用， 毒件及刺激性大大降低，可用于口腔、皮肤的消毒。
目前，国内外已有眼科药物、抗菌消炎药物、抗痛药物、避孕药物以 及激素、酶等多种药物微胶问世。
通常，服药后数十分钟，血液中 药物的含量会迅速达到极大值， 甚至短时间会超过中毒浓度。由 于肾脏排泄作用，药物在血液中 的浓度很快下降，甚至低于治疗 的有效浓度。例如，抗生物药物 必须每隔4h服用，保持药物在血 液中的浓度。因此，病人希望服 用的药量少一点，时间间隔长一 点，副反应小一点。而高分子材 料为载体的缓释药物就具备这样 的特点。
药物微胶囊的优点：药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直
接接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被浸蚀 、溶解后才能逐渐释放出来。因此能够延缓、控制药物释放速度，掩 蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性质。此外，经微胶囊化的药物 ，与空气隔绝，能有效防止药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不 良反应，增加贮存稳定性。
(2)乙烯醇-乙烯胺共聚物
青霉素是一种应用十分广泛的抗菌素，它具有易吸收、见效快的特点， 有些情况下其药效作用没有其他抗菌素可以替代。青霉素的缺点有疗效 短(排泄快)、过敏性强(严重情况将造成死亡)。将青霉素制成高分子载体 药物后，可使其具有稳定性和长效性。如青霉素—乙烯醇乙烯胺共聚物 载体药物在人体内的停留时间比低分子青霉素长30-40倍。
药物的微胶囊化，就是将细微的药物颗粒用高分于膜保护起来形成的微 小胶囊物。
1.6.2 药物微胶囊的特点
微胶囊的最大特点是可以控制释放内部的被包裹物质，使其在某一瞬
间释放出来或在一定时期内逐渐释放出来。瞬间释放主要通过挤压、 摩擦、熔融、溶解等作用使外壳解体；逐渐释放则是通过芯材向壳体 外逐渐渗透或外壳逐渐溶解、降解而使芯材释放山来。
2. 本身具有药理活性的高分子药物。 3. 物理包埋的低分子药物。
1.2 高分子药物的特点
1. 材料本身及其分解物无毒，无致癌性 2. 材料能经受消毒 3. 具有适宜的载药能力和释药能力 4. 口服药物用高分子可以是不被吸收的惰性材料或是生物降解材料 5. 体内包埋及注射药物高分子材料必须是水溶性的、生物可降解的、
1.7 纳米粒子药物
1.7.1 高分子微球简介
高分子微球是指直径在纳米至微米级，形状为球形或其他几何体的高分子 复合材料，其形貌包括空心、实心、多孔、哑铃型、洋葱型等。微球因其 特殊尺寸和结构在许多领域都有特别的作用，(1)微存储器，药物输送体系； (2) 微反应器，以微球内腔为模板，制备特殊的材料；(3)微分离器，纯化 蛋白质、血液净化；(4)微结构单元，塑料添加剂、涂料、膜材料。
在微生物体内，存在一种承担防御作用的蛋白质——干扰素。诱发生 物体的干扰素，要比单纯使用外来药物更能抵抗疾病的产生和发展。 阴离子聚合物就可以诱发产生干扰素，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的 活性。二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的吡喃共聚物就是这类阴 离子聚合物。
吡喃共聚物分子量17000—450000，能活化巨噬细胞，具有广泛的生物活 性、抗肿瘤活性、抗血凝性。吡喃共聚物的毒性比其他阴离子聚合物低 得多，但用于临床试验仍然偏高。药理活性受到吡喃共聚物的组分和分 子量影响，如分子质量低于5万时，药理活性消失。
如，聚乙烯醇可积存在肾脏，导致变化，所以常用做膜剂、贴剂等外用 制剂；
聚酸酐是可生物降解材料，分子量小于5万可被肠道消化，大于8万将滞 留在脾和肝的网状内皮细胞内；
纤维素是口服制剂的辅料，不能用作注射剂或吸附剂，因为微晶纤维素 在循环和呼吸系统可导致肉芽产生。
1.4 高分子药用载体
1.4.1 Ringsdorf提出 高分子载体药物模型：
实际上，高分子药物的应用已有很悠久的历史，如激素、酶制剂、肝 素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的天然药理活性高分子。由于生物体 本身就是由高分子化合物构成的，因此，人们相信，作为药物的高分 子化合物．应该有可能比低分子药物更易为生物体所接受。
1.5.1 已经用于临床或正在研究中的药理活性高分子
阳离子聚合物和阴离子聚合物往往具有各种药理活性，是目前药理活性 高分子的研究热点之一。主链型聚阳离子季铵盐是治疗痉挛性疾病的有 效药物。研究表明，对于以下结构的聚阳离子季铵盐，其镇痉挛作用强 度、作用连续时间、毒性等与分子中的R、X、n等有关。
界面聚合，将两种带有不同活性基团的单体分别溶于两种互不相溶的 溶剂中，当一种溶液分散到另一种溶液中时，在两种溶液的界面上会 发生聚合形成一层聚合物膜。颗粒直径1微米-1毫米，壁厚10-100nm
原位聚合，将单体、引发剂或催化剂以及药物处于同一介质中，然后加 入非溶剂，使单体沉积在药物颗粒表面完成聚合，或是聚合物不溶沉积 在药物颗粒表面，形成微胶囊。
专题五
药用高分子材料
1.1. 定义和分类：
定义：药品生产和制造加工过程中使用的高分子材料。
按应用目的不同分为：药用辅助材料和高分子药物。
药用辅助材料：在药剂制品加工时所用的和为改善药物使用性能而采用 的高分子材料，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、糖包衣、胶囊壳 等。可分为天然、生物和合成药用高分子辅助材料。天然的包括淀粉、 多糖、蛋白质和胶质等；生物的包括生物多糖、聚谷氨酸、右旋糖酐等； 合成包括聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乳酸等。
高分子微球的制备技术：(1)乳液聚合（无皂乳液、微乳液、细乳液）； (2) 悬浮聚合；(3) 分散聚合；(4) 种子聚合；(5) 沉淀聚合等
水(油)中相分离
溶液中干燥法，水中干燥法是最常用的方法。
聚乳酸无毒，无炎症和过敏反应，在体内可降解成无毒的乳酸，并进一 步代谢成二氧化碳和水。在碱性条件下的降解速度高于酸性条件。实验 结果表明，聚乳酸在动物体内约4星期后开始降解。用聚乳酸作微胶囊膜 材料包埋抗癌药物丝裂霉素C，结果癌细胞抑制率达85％，而未采用微 胶囊型药物供药的，75％死亡 可见药物微胶囊的缓释性使毒性降低，疗 效增加。
配糖蛋白B是一种免疫兴奋剂，主要用作小儿支气管炎的预防药物。 但这种药物性质不稳定，易变质，贮存期很短。因此研制了以阳离子 丙烯酸酯树脂为壁膜材料的微胶襄，大大提高了药物的贮藏稳定性。 这种微胶囊在37度，pH=1-3的介质中，30min即可充分溶解释放，因 此能溶于人体胃液中并被吸收。
胶囊技术在固定化酶制备中有明显的优越性。过去，酶固定化的技术 是将酶包裹于凝胶中，或通道酶上的活性基团(如羟基、胺基等)，以 共价键的形式与载体连接。但这些方法都会在一定程度上降低酶的活 性，而采用微胶囊技术后．由于酶包埋在微胶囊中，活性不会发生任 何变化，使效力大大提高。
用丙交酯和己内酯共聚，可制得共聚物的降解速度介于两种均聚物之间 ，并随丙交酯含量的增加而加快。改变共聚物组成可调整降解速度从数 月至数年不等，以满足各种需求。 用这种嵌段共聚物包埋十八甲炔诺酮 (抗生育药)，具有优良的缓释作用，而且释放速度恒定。
维生素C因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在空气中极易被氧化而 变黄。用溶剂蒸发法研制了以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲 酸酯等聚合物为壁膜材料的Vc微胶囊，达到了延缓Vc氧化变黄的效果 。可暴露于空气中一个月，而进人人体后，两小时内完全溶解释放。
聚丙烯酰胺在水中加入0.1mg/g，减少管道阻力约40％。可将其用来 治疗心血管疾病，如，动脉血管硬化。在动脉血管中注入极少量聚丙 烯酰胺(如6mg/L)，就可减缓动脉血管硬化的程度，改善血管内血液 流动的状况。聚丙烯酰胺本身无毒，但必须严格控制残余单体含量， 丙烯酰胺单体对中枢神经有麻痹作用。
1.6 药物微胶囊
包含四类基团：
连接基团是便于分子药物与聚合物 主链形成稳定或暂时的结合，在体 液和酶的作用下通过水解、离子交 换或酶促反应使药物基团重新断裂 下来。
输送用基团是一些与生物体某些性 质有关的基团，如磺酰胺基团与酸 碱性相关，通过它可将药物分子有 选择地输送到特定的组织细胞。
可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐 、磷酸盐等可提高整个分子的亲 水性，也可引入烃类亲油性基团 ，调节溶解性。
1.6.1 微胶囊和药物微胶囊的基本概念
微胶囊是指以高分子膜为外壳，在其中包有被保护或被密封的物质的微 小胶囊。世界上第一个微胶囊专利就是鱼肝油微胶囊。
微胶囊的颗粒直径要比传统购鱼肝 油胶囊小得多，尺寸范围一般为5200微米。微胶囊内被包裹的物质通 常称为芯(core)、核(nucleus)或填充 物(fill)；外壁称为皮(skin)、壳(shell) 或保护膜。微胶囊中所包裹的物质 ，可以是液体、固体粉末，也可以 是气体。
乙烯醇-乙烯胺共聚物
青霉素
青霉素-乙烯醇/乙烯胺共聚物载体药物
1.5 药理活性高分子
1.5.1 药理活性高分子材料特点
药理活性高分于药物是真正意义上的高分子药物。与高分子载体药物 不同，后者是将低分子药物作为化学基团连接在高分子链上，起疗效 作用的还是低分子药物基团。而药理活性高分子则不同，它们本身具 有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服机体的功能障 碍，治愈人体组织的病变。
能被人体吸收或排出体外、具有抗凝血性并且不会引起血栓的，以 及一定的持久性。
1.3 高分子材料的毒性
1. 单体 残留在高分子材料中。
如，聚氯乙烯（无毒）/氯乙烯（生成致癌和诱变危险的代谢物）；聚 丙烯酸/丙烯酸（器官退行性变化，胚胎中毒），要求残留单体不超过 0.1% 2. 高分子结构 毒性来自化学结构、分子量大小和聚集状态。
早期的代血浆仅是血液增量剂，并无输送氧气和一氧化碳的能力。现 在已由全氟烃逐步取代聚乙烯吡咯烷酮等。全氟烃是表面张力低，运 动粘度低，无色透明液体，密度 1.8-1.9，相对分子质量为300-600的液 体，具有良好的血液相容性。其原理是分子间引力小，分子不易凝聚， 分子间堆积疏松，使有足够空间供气体分子自由进出，易溶气体于其 中，溶解释放O2，可在10 min内完成，对CO2, 4 min，且都是可逆。
高分子载体缓释药物主要有两种，一种是将水溶性的高分子如聚乙二醇 等同药物混合，制成药片，服用后，药物的释放是由高分子在体内溶解 速度控制。另一种就是将药物包裹在高分子微胶囊中。
1.6.3 药物微胶囊的制备方法
药物的微胶囊化是低分子药物通过物理方式与高分子化合物结合的一种 形式。药物微胶囊化的具体实施方法很多； (1) 化学方法。包括界面聚合法、原位聚合法等。 (2) 物理化学方法。包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液 中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法等。 (3) 物理方法。空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶 法、多孔离心法等。
此外，药用辅助材料衍生出控制缓释和靶向问题。目的，一是使药物以 最小的剂量在特定部位产生疗效；二是优化药物释放速率以提高疗效， 降低毒副作用。方法，缓释药物，靶向药物，智能药物。
高分子药物：依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身 的药理作用，从而产生医疗效果或预防性效果。
Biblioteka Baidu1. 高分子化的低分子药物。药效部分是低分子药物，以某种化学方式 连接在高分子链上。