骨质疏松症中药新药临床前药效学评价思考
中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则
中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则目录1. 内容简述 (2)1.1 定义与范围 (3)1.2 指导原则的重要性 (3)2. 研究设计 (4)2.1 研究目的与假设 (5)2.2 研究人群与入选标准 (7)2.3 随机化和盲法 (7)2.4 对照组选择与对照组设计 (9)2.5 数据收集与分析 (10)3. 安全性评价 (11)3.1 安全性监测计划 (13)3.2 不良反应观察与记录 (14)3.3 急性和慢性毒性研究 (15)4. 有效性评价 (16)4.1 主要与次要疗效指标 (18)4.2 统计学分析方法 (19)5. 探索性研究 (20)5.1 药代动力学研究 (22)5.2 药效学研究 (23)6. 研究资料管理 (24)6.1 数据记录与备份 (26)6.2 数据存储与处理 (26)6.3 资料获得的合规性 (27)7. 报告与发表 (28)7.1 临床试验报告格式与内容 (29)7.2 结果发表与知识产权保护 (30)8. 实施与监督 (32)8.1 申办者在研究中的责任与权 (33)8.2 研究的组织架构与职责 (34)8.3 研究的质量控制与监督 (35)1. 内容简述本文档旨在为中药新药研发过程中，针对原发性骨质疏松症（Primary Osteoporosis,简称PO）的临床研究提供技术指导原则。
PO是一种以骨量减少和骨组织微观结构损坏为特征的系统性疾病，多发于绝经后女性和老年男性。
中药新药治疗PO的临床研究应严格按照药物研发的全部要求，结合传统中医理论，以及对PO现代医学认知，进行系统的设计、评估和管理。
研究原则和设计要求包括案例选择标准、对照选择、评价指标的选择与确立、用药方法和剂量的设计、临床试验的执行标准和临床效益与风险评估等。
还需强调数据统计分析的科学性和准确性，确保试验结果能够全面反映中药新药的疗效与安全性。
文档应明确指出对研究团队、试验设施和物资设备的具体要求，以及伦理审查和患者权益保护的重要性。
Z023 项目简介1、新药名称：一种治疗骨质疏松症的药物
Z023项目简介1、新药名称：一种治疗骨质疏松症的药物2、注册分类：中药6类3、适应症： 骨质疏松症肝肾不足、气滞血瘀证4、目前研究阶段：已获临床试验批件5、产品主要特点：本品系在临床治疗骨质疏松症的临床有效经验方基础上经现代药学研究制备而成的口服片剂。
该处方来源于《隐世老人》祖辈嫡传，起源于清·嘉庆年间，世代相传直至传于江苏丹阳徐木金医师，该方具有滋肾壮骨，活血化瘀功效。
用于骨质疏松症肝肾不足、气滞血瘀证。
处方组成：方海、熟地黄、续断、骨碎补、制何首乌、土鳖虫、自然铜（煅）、当归、川芎、莪术。
使用方法：口服，一次4片，一日3次。
6、主要研究结果简介（1） 剂型选择本产品为片剂，具有滋肾壮骨功效，主要用于促进骨质疏松等病的治疗，需要长期用药。
而片剂剂量准确，质量稳定，生产、服用、携带、贮藏、运输等都比较方便，并且产量大，成本低，故我们选择片剂为本方剂型。
（2） 工艺研究水醇法提取、浓缩、真空干燥、粉碎、制粒、压片、包衣。
（3） 质量标准研究对制剂的性状、鉴别、检查及含量测定等进行了研究。
采用TLC方法对处方中骨碎补、制何首乌、当归、川芎、莪术等药材进行了定性鉴别研究，两种展开体系中三个批次的制剂均呈阳性，阴性制剂无干扰。
含量测定项下采用HPLC测定柚皮苷的含量，方法学研究表明，在测定范围内对照品响应呈线性，供试品溶液制备方法可靠，溶液在12小时内稳定。
测定方法准确、可行，可用于该品种的含量测定。
（4） 稳定性试验分别进行了加速试验及室温留样试验。
试验结果表明，三批样品在相对湿度为75%的干燥器中，置40℃下进行加速试验6个月，其性状、性质、含量等均未发生明显变化。
以出厂包装，在25℃±2℃、相对湿度60%条件下放置18个月，其性状、性质、含量等均未发生明显变化。
初步稳定性实验结果表明，该制剂质量稳定，暂定本品有效期为二年，并继续进行稳定性考察，根据进一步室温留样试验观察结果，确定本品的有效期。
临床药师参与1例地舒单抗治疗重症骨质疏松患者的药学监护
·药师实践·临床药师参与1例地舒单抗治疗重症骨质疏松患者的药学监护林燕 刘晓琰（上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院药剂科 上海 200011）摘要 1例73岁老年女性重症骨质疏松者行髋关节置换术后，采用地舒单抗抗骨质疏松，6 d后主诉下肢有抽搐感，复查血钙2.0 mmol/L。
临床药师结合患者症状和用药史，判断与地舒单抗注射液不良反应有关，及时调整医嘱，加用葡萄糖酸钙颗粒和骨化三醇胶丸促进钙的吸收，纠正低钙血症。
临床药师积极参与治疗方案的制定，提供全程化的药学服务，保证重症高危骨质疏松患者的治疗效果，保障患者用药安全，提高患者的预后和生活质量。
关键词 骨质疏松 地舒单抗 药学监护 临床药师中图分类号：R977.9; R589.9 文献标志码：B 文章编号：1006-1533(2024)05-0070-03引用本文林燕, 刘晓琰. 临床药师参与1例地舒单抗治疗重症骨质疏松患者的药学监护[J]. 上海医药, 2024, 45(5): 70-72.Clinical pharmacist participates in the pharmacological monitoring of a patient with severe osteoporosis treated with denosumabLIN Yan, LIU Xiaoyan(Department of Pharmacy, Huangpu Branch, Shanghai Ninth People’s Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China)ABSTRACT A 73 year old female patient with severe osteoporosis underwent hip arthroplasty and was then treated with denosumab for osteoporosis. After 6 days, the patient complained of convulsions in the lower limbs and her blood calcium content was 2.0 mmol/L after follow-up examination. The clinical pharmacists judged that this adverse reaction was associated with denosumab injection by considering her symptoms and medication history, and promptly adjusted the medical prescription, added calcium gluconate granules and osteotriol gel pills to promote calcium absorption, and her hypocalcaemia was finally corrected.Clinical pharmacists actively participate in the development of treatment plans and provide comprehensive pharmacy services to promote the therapeutic efficacy of patients with severe high-risk osteoporosis, ensure the safety of their medication, and improve their prognosis and quality of life.KEY WORDS osteoporosis; denosumab; pharmacological monitoring; clinical pharmacist近年来，骨质疏松症的发病率显著上升，根据世界卫生组织的统计，骨质疏松症的严重程度仅次于心血管疾病，已成为我国中老年人的一个重要健康问题。
中成药新药的研究方法
中成药新药的研究方法1. 中成药新药的研究方法包括了临床前研究和临床研究两个阶段。
2. 在临床前研究阶段，可以采用分离纯化中药有效成分、药效成分的筛选和鉴定、体内外药效学实验等方法，以确定中药新药的活性成分和药效机制。
3. 还可以运用现代分子生物学、基因组学和蛋白质组学等技术手段，揭示中药在分子水平上的作用机制和靶点，为中成药新药的进一步研究提供依据。
4. 在临床研究阶段，可以采用临床观察、随机对照试验、队列研究等方法，评价中成药新药的安全性、有效性和临床应用价值。
5. 还可以利用药代动力学、药效动力学、药物相互作用研究、药物代谢研究等方法，揭示中成药新药在体内的代谢、药效学特性和作用机制。
6. 对于慢性病的中成药新药研究，还可以采用长期随访、队列研究等方法，评价其长期疗效和安全性。
7. 对于急性病症的中成药新药研究，可以利用加速药代动力学试验、药效学实验等方法，快速评价其治疗效果和安全性。
8. 在中成药新药研究中，还可以采用系统药理学研究、分子影像学研究等方法，揭示中药的多靶点、多途径作用机制。
9. 还可以利用现代生物技术手段，如基因编辑技术、表观遗传学研究等，改良中药活性成分，并进行药效学验证。
10. 对于疾病模型的中成药新药研究，可以采用细胞模型、动物模型等方法，评估其治疗效果和作用机制。
11. 在中成药新药研究中，应重点关注药物的安全性评价，包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸性等评价方法。
12. 对于中成药新药的药物质量标准研究，可以采用指纹图谱分析、化学成分分析、质量控制方法学等方法，确保药物的质量稳定性和一致性。
13. 在中成药新药的研究中，还需要考虑到药物的制剂工艺研究，包括中药提取工艺、纯化工艺、制剂工艺等。
14. 在中成药新药的研究中，应充分考虑中华药理学、中医药学基础理论的指导，结合现代药物研究方法，探索中成药新药的研究路径。
15. 对于跨学科研究方法，在中成药新药的研究中还需要考虑到中西医结合的研究方法，结合中医药疗法和西药治疗手段，寻找更有效的新药治疗方案。
中医药防治原发性骨质疏松症的实验与临床研究近况
巍
集 中 在 这 几 十 方 面 代 谢 及 相 关 生 化 指 标 ， 雌 二 醇 （ 、 骨 姐 Ｅ ） 骨 钙 素 （ ＧＰ 、 钙 素 （ Ｔ 、 Ｂ ）降 Ｃ ） 甲状旁 腺 素 （ＴＨ） 促 甲状 腺 激 Ｐ 、 素 （ Ｓ 、 状辣 激 素 （ Ｔ ） 及 血 清 钙 （ ａ 、 （ ）酸 性 Ｔ Ｈ） 甲 Ｔ 以 Ｃ ）磷 Ｐ 、 磷酸 酶（ Ｐ 、 ＡＣ ） 碱性 磷 酸 酶 （ Ｌ ） Ａ Ｐ 等变 化 。 骨组 织 形 态 学 与 生
ｌ 实 验 模 型 与 观 测 指 标
１１ 动翱 实 哈 的 目的 ． 观 察 去 势 动 物 模 型 骨 质 疏 橙 发 生 的 时 间 及其 发 生 过 程 中 垂 体 一 甲状 腺轴 与 垂体 一 腺 袖 的 功 骺变 性 化， 中药 对 实 验性 骨质 疏 橙 造 模 动 物 的骨 代 谢 生 化 指 标 、 骨组 织 形 态 学 与 生 物 力学 指标 的 影 响 ， 一 步 揭 示 中 药 在 防 治 骨 进 质疏 松症 中 的机 理 与 作 用 。 １２ 骨 质 疏松 动物 模 型 的 设 计 ． 近年 来 ， 蹉药 研 究 中 采用 中
社会带来 严重危 害。据调查推算 ， 我国曲有 ６ｃ ３ ￣万人患有 不 ３
中药新药临床研究中存在的问题
利益冲突
研究过程中存在利益冲突，影响研究的客观 性和公正性。
03
中药新药临床研究问题 的解决策略
完善临床研究设计
制定科学、严谨、可行的研究方案
01
在临床研究设计阶段，应充分考虑中药新药的特性，结合国内
外相关研究进展，制定科学、严谨、可行的研究方案。
明确研究目的和研究问题
02
在研究方案中，应明确研究目的和研究问题，确保研究结果能
加强临床研究结果的应用和推广
加强临床研究结果的应用和推广，促进中药新药的研发和应用，推动中医药事业的发展。
04
中药新药临床研究的展 望
发挥中医药特色优势
深入挖掘中医药理论
加强对中医药经典理论和名老中医经 验的传承，结合现代科学技术，深入 挖掘中医药在防治疾病中的独特优势 。
发挥中药复方作用
重视中药复方研究，探索中药复方作 用机制和配伍规律，提高中药新药的 疗效和安全性。
数据采集不规范
数据采集过程中存在疏漏，导致数据不准确。
不良事件处理不当
对不良事件处理不及时、不规范，可能影响 受试者安全。
临床研究结果问题
结果解读不客观
对研究结果解读过于主观，未能客观反映中 药新药的疗效和安全性。
数据统计分析不当
数据统计分析方法选择不当，导致结果解读 困难或误导。
发表偏倚
部分研究结果未能发表或选择性发表，影响 结果的全面性和可信度。
提高疾病治疗效果
中药新药的临床研究有助于发现 新的治疗方法和药物，提高疾病 的治疗效果。
促进国际交流与合
作
中药新药的国际临床研究有助于 加强国际交流与合作，推动中医 药的国际化发展。
02
中药新药临床研究存在 的问题
最新中药新药临床前毒理学评价
毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、 机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性 物质的安全性评价和危险性评估。
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体 的急性危害或致死作用
现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化 学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。
（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并 制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。
新药临床前评价局限性
1、种属差异：假阳性或假阴性 2、实验动物数量有限 3、健康状态不同 4、研究方法的局限
药理毒理研究申报资料
药理毒理研究资料综述，主要药 效学试验，一般药理试验，急性毒性 试验，长期毒性试验，过敏性、溶血 性、刺激性等特殊安全性研究，复方 制剂中多成分的相互影响试验、致突 变试验，生殖毒性试验，致癌试验， 依赖性试验，动物药代动力学试验。
毒性作用类别
5、生殖毒性和发育毒性（(reproductive and developmental toxicity）
生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生 育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致 畸毒性。
多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。
距离。值越大越安全。 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并
不可靠。
新药临床前毒理学
涉及全身毒性和局部毒性研究。是为 新药临床用药的安全性提供试验依据，并 为临床毒副反应监测提供重要信息。
新药临床前毒理学
目的 意义 局限性 申报资料 评价程序
新药临床前毒理学研究目的
毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关
(新)中药新药临床前药效
（三）质量稳定性研究 二、中药新药药理研究 中药药理学是以中医基本理论为指导，运用现代科学方法，研究 中药对机体的作用与作用机理以及体内代谢过程，阐明方治疾病 原理的科学，指导用药基本规律。 中药药理研究为指中药与中药理论的现代药理学。 对中药新药而言指药效，一般药理学，药代——旨为申请临床提 供依据。
第二章 中药新药的开发研究 第一节：中药新药开发研究原则
一、中医理论为指导作用。 中医理论的指导作用 处方组成、功能主治、应用范围，包括药效学研究体现出中医 理论特色。 二、社会效益、经济效益为前提。 开发前景，充分体现其优势艰病率高，广大患者需要，市场缺 乏，附加值高等。 三、以临床疗效为基准。 按《指导原则》Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 四、突出创新特点。
第二节 选题
一、了解国家药品注册法规、政策。 二、根据长期实践经验，选方做到有的放矢，是在大量基础研究基础 之上，而进行开发研究，中医药开发与西药（化学药）的开发是不同的 途径。 在中医理论指导下进行。 症、证明确，治则，清楚，疗效明确。 科学性，可操作性，先进性，创新性。 三、选题目的：临床价值，科研究价值，经济价值。 四、选方途径 临床实践 选题依据：科学试验 古代文献 1. 专统古方。 2.民间单方、验方、租传秘方。 3.现代先进科学技术筛选法。 4.由已知成分筛选发现新药，（五味子丙素——联苯双酯）。 5.活性成分结构改造（秋水仙碱结构改造）等等。
四、中药非临床安全性研究（毒理） 安全性包括临床和非临床两方面，临床期间完成的叫——临床安 全性研究，临床前完成的叫非临床安全性研究研究目的。 1.消除不安全因素进入临床 2.了解药物可能出现的毒副反应 3.为临床确定治疗有效剂量和安全剂量，提供依据，参考 4.为确定临床，禁忌证提供参考： GLP直译为优良实验室规范，在国外又被称作“新药非临床安全 性试验规范”。
中药质量控制和新药研发的思路和方法
2 Chin J Nat Med Jan. 2009 Vol. 7 No.12009年1月 第7卷 第1期·专栏：中药质量控制研究·中药质量控制和新药研发的思路和方法李松林, 徐宏喜*香港赛马会中药研究院 香港【摘 要】 中药现代化的主要目标是中药的安全、有效和质量稳定、可控。
作者在近年来的部分研究工作的基础上, 本文对中药质量控制和以科学实证为基础的创新中药研究进行了探讨。
中药质量控制的两个关键点就是分析技术的建立和化学对照品的运用。
分析技术方面在继承形态组织学方法的基础上, 发展DNA 分子技术和色谱技术鉴别药材, 建立各种现代色谱联用技术定量评价药材及其制剂的内在质量。
加强高质量中药化学对照品的研制, 提高质量控制水平; 新药研究首先应针对传统中医药有治疗特色的疾病开展研究。
可以在中医理论指导下对古方或验方进行二次开发, 强调复方配伍, 也可利用高通量筛选先导化合物。
实证研究既注重分子、细胞、器官和整体动物药效学机理研究以及新制剂工艺的研究, 还要强调随机、双盲和安慰剂对照的临床验证。
本文还对当前中药质量控制和创新药物研发中存在的问题进行了讨论。
【关键词】 中药现代化; 质量控制; 新药研发【中图分类号】 R917, R289 【文献标识号】 A 【文章编号】1672-3651(2009)01-0002-11doi: 10.3724/SP. J. 1009.2009.00002中药现代化的主要目标是中药的安全、有效和质量稳定、可控。
中药的安全性不仅要求中药本身所含有成分无毒或低毒, 而且要求外来有害物质如残留农药、有害元素(如重金属等)和致病微生物等不得检出或不超过安全限量。
中药的有效性不但要有各个层次的药效学模型(整体动物、器官、细胞和分子)的验证, 更重要的是要有随机、双盲和安慰剂对照的临床疗效的确证。
为保证中药的安全和有效, 质量的可控和稳定是关键。
中药的质量可控和稳定涉及到技术和策略两个方面。
新药研发临床前安全性评价
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2016/7/19 25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2016/7/19
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
间接引起生物活性分子释放
病理毒性（结合在长毒中观察）
2016/7/19
31
药物依赖性研究
具有精神神经作用的药物需要提供
身体依赖性试
镇痛药、镇静催眠药
催促试验
诱导试验 自然戒断试验或替代试验
精神依赖性试验
自身给药
2016/7/19
32
非临床安全性评价的主要不同
生物制品
1. 科学的，“case-by-case” 的 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
2016/7/19
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2016/7/19
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2016/7/19 22
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应）
中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则
.附件2中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则一、概述骨质疏松症（Osteoporosis,OP）是一种以骨量低下、骨微结构损坏，导致骨脆性增加、易于发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，1996）。
2001年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。
本指导原则主要阐述原发性骨质疏松症的绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症两种类型。
根据原发性骨质疏松症的临床表现和发病特点，与中医学医籍中记载的“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。
中年之后，烦劳过度，耗损肾阴，水不胜火，虚火内盛，二者互为因果，终致虚者愈虚，盛者愈盛，肾精匮乏，髓无以生，骨失所养而发骨痿。
腰为肾之府，腰痛的病因虽多，但终与肾虚有关。
可见与骨质疏松症相近的骨痿、腰痛等症，其本皆为肾虚。
至于疼痛的原因，中医学认为“不通”和“不荣”均可引起疼痛，肾阴亏虚，骨失濡养，虚火内盛，灼伤脉络，可致疼痛；肾气不足，鼓动乏力，气虚血瘀，闭阻经脉，亦可引发疼痛。
临床常见的中医证候有肾阳亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、血瘀气滞证。
考虑到骨质疏松症的疗程较长，在立题之初，应遵循中医药学理论，充分考虑长期用药可能出现的不良反应，注意组方合理，方证相应。
本指导原则旨在用于指导中药新药治疗原发性骨质疏松症临床试验的设计。
由于绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症的病理机制各有不同，临床表现、证候类型、治则治法等有一定区别，因此，临床试验应作为两个病种分别设计和观察。
本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点。
除了药品监管法规和技术要求中所规定的内容以外，其他不要求必须强制执行。
如果申请人能够有充分的科学证据说明临床试验具备科学性、合理性，也同样获得认可。
同时，随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，临床试验的要求也会随之更新,因此，本指导原则也会随着医学科学的进步，在更加科学、合理和方法公认的基础上，及时更新修订。
中药药效学研究的意义特点和基本思路
中药药效学研究的意义特点和基本思路The document was prepared on January 2, 2021第一章中药药效学研究的意义、特点和基本思路第一节中药药效学意义中药药效学(Pharmacodynamics of Chinese material medical)是研究中药对机体的作用、作用机理以及产生作用的物质基础(化学成分)，阐明中药防治疾病原理的科学一. 药效学研究对促进中医药发展有重要意义1. 中药功效是几千年临床实践经验的总结2. 我国传统医药学和当代高新科学技术相结合，大大提高医药学水平3. 沟通中西医间的学术思想4. 阐明中医药理论5.可以提高临床疗效二. 中药药效学研究对促进中药现代化有重要意义中医药的发展不但要促进中医药的自身发展，我们还应当站在科学的前沿，以现代医药学的发展为发展方向，以中医药的发展去促进现代医药学的发展，如：SARS病人的中西药合用。
中药药效学研究对促进有重要意义：三.中药药效学是中药新药的重要研究内容研究开发尚未用于临床的新药，必须进行药效学试验，其理由是：（一）现代科学最基本的方法是实验方法实验方法是在人为控制的条件下，将自然现象的某一过程表现出来，便于人们反复观察，揭示事物的规律。
药效学试验研究，可严格控制试验条件，排除各种干扰因素，进行单因素分析，获得详细准确的结果，发现某些内在的规律。
（二）动物试验可获得大量在人体无法获得的信息动物试验可反复进行在人体无法进行的伤害性试验，获取各种器官组织标本，进行多指标的动态观测，进行分析性及综合性研究，深入了解新药的各种作用，对机体有益或有害的影响，获得大量在人体无法获得的信息。
（三）为新药的临床研究奠定基础在不了解新药的安全性、有效性的情况下，进行人体试用、临床研究，有可能对试用者造成危害，甚至发生意外。
因此在新药试用于人体之前，对其有效性及安全性有必要的了解，为临床研究提供可靠的试验依据，确保试验者不致延误病情，产生不良后果。
中药新药临床研究有效性的评价
中药新药临床研究有效性得评价关键词: 中药新药临床研究有效评价点击次数: 发表于:20０８-1２-03 0０:0０来源:中国临床试验与研究网中药新药临床研究有效性得评价安红梅季光（上海中医药大学附属龙华医院）摘要:中药新药临床研究得复杂性要求有一个客观得评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程得规范与质量,从而判断研究结果得科学性。
在此过程中要重视中医药特色,体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科得方法来进一步提高现有得研究、评价水平。
关键词:中药新药临床研究有效性评价１. 中药新药临床研究得特点中药新药得临床研究与中医药学自身发展与特点就是分不开得,中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程,但由于中医临床研究起步较晚,中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平就是不高得。
虽然近年研究促进了中医辨证论治得客观化、标准化、规范化得发展，但涉及中医证侯疗效得客观评价方法没有全面建立,以及辨证论治、中药组方得灵活性及其组方内在组分相互作用得复杂性以及因制剂工艺不同而发生得作用变化等,使中医药临床研究得复杂性增加。
加之中药新药临床研究要求相对稳定,其一个固定不变得方药，很难切中临床多种多样、千变万化得病证。
中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同得兼证而加减,从某种程度上来讲,这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价得难度。
但临床疗效总归就是衡量新药得金指标。
根据中药新药临床研究内容，其有效性得评价主要包括两个方面:药物临床试验结果就是否真实可靠,就是否确有疗效,其疗效得特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程得各个方面就是否科学、规范,以及此疗效评价得方法就是否科学合理,此试验对某一学科临床试验得规范与发展就是否起到借鉴作用等。
因而其研究与评价就是相互关联得,贯穿在新药临床研究得每一个步骤中。
2.临床试验设计前得综合评价中药新药研究选题来源一般就是经验方、医院中药制剂或长期得科学实验方。
中药新药临床前药效学评价的思考
关键 词 ： 中药新药； 药效学； 评价
Hale Waihona Puke 中图分类 号 ： ２ ４ ２ Ｒ ８ ．
时珍 国 医 国药 ２ １ 第 ２ 卷 第 ５期 ００年 １
◇药事管理◇
中药 新 药 Ｉ 前 药 效 学评 价 考 床 的思
谭 正 怀 （ Ｉ 中医药科 学 院 ， 四川 省 四川 成 都 ６０４ ） １０ １
捅 要 ： 中 医 药是 中 国的 传 统 医 药 ， 维 系 中华 民 族 的 繁 衍 昌 盛 中起 过 重 要 作 用 ， 别 是 在 防 治 许 多慢 性 疾 病 中具 有 目 在 特 前 西 药 无 法 比拟 的优 势 。但 是 ， 于种 种 原 因 ， 由 目前 我 国 的 中 药 制 剂 在 国 际 市 场 的 占有 率 仅 为 ３ ～ ％ ， 其 原 因主 要 ％ ５ 究 有 以 下 几 点 ： 是 成 分 不 清 ， 使 无 法 对 中 药 的质 量进 行 有 效 控 制 ； 是 目前 在 市 场 上 生产 、 售 的 中 药 品 种 虽 多， 多 一 致 二 销 但
文献 标识 码 ： Ｂ
文章 编号 ：０ ８０ ０ （ ０ ０ ０ ３ ３０ １０ －８ ５ ２ １ ） ５１０ －２
中医 药 是 我 国 的 传 统 医 药 ， 维 系 中华 民族 的繁 衍 昌盛 中起 反 应 。 在 过 重 要 作 用 ， 别 是 在 防 治 许 多 慢 性 疾 病 中具 有 目前 两 药 无 法 比 特 存 没 有 必 要 的 理 论 和 实 验 依 据 指 导 的情 况 下 ， 医生 是 无 法 合 拟 的 优 势 。但 是 ， 于种 种 原 冈 ， 由 目前 我 国 的 中 药 制 剂 在 国 际 市 理 使 用 药 物 进 行 疾 病 的 防 治 的 ： 场 的 占有 率 仅 为 ３ ～ ％ ， 根 本 原 因 与 目前 中药 新 药 质 量 标 ２ 中药 药效 学评 价 在 中药 新 药 开 发 中的 作 用 及 地 位 ％ ５ 其 准低下有关（ 目前 多 数 中 药 的 质 量 控 制 指 标 与 其 有 效 性 脱 节 ， 也 药 物 是 用 于 防 治 疾 病 的 物 质 。 至 于 用 于 何 种疾 病 的 防 治 、 如 与 其 安 全性 失 耦 联 ） 也 与 目前 临 床 前 药 效 学 评 价 技 术 含 量 不 高 何 使 用 才 能 达 到 最 佳 效 果 则 是 临 床 前 药 效评 价应 该 提 供 的信 息 ， ， 密切 相 关 。 是 指 导 临 床 医 生 合 理 运 用 的理 论 依 据 和 实 验 依 据 。 药 效 学 是 研 １ 中 成 药 广 泛 用 于 临床 ， 缺 乏 指 导 其 合 理 使 用 的 实 验 依 据 但 究 药 物 的 生 化 、 理 效 应 及 机 制 以及 剂 量 和 效 应 之 间 的关 系 ， 生 其 中药 是 指 在 我 国传 统 医 药 理 论 指 导下 使 用 的 药 用 物 质 及 其 目的 是 ： 定 新 药 预 期 用 于 临 床 防 、 、 目的 药 效 ； 定 新 药 的 确 诊 治 确 制剂 。这 种 定 义 给 人 们 的 印 象 就 是 中 成 药 只 限 于 中 医 院 的 中 医 作 用 强 度 ； 明新 药 的 作 用 部 位 和 机 制 ； 现 预 期 用 于 临 床 以外 阐 发 师 ， 西 医 师 就 不 能 使 用 中药 ， 这 种 现 象 并 不 是 真 实 的 。 近 年 的 广 泛 药理 作用 。 而 但 来 ， 成 药 以 其疗 效确 切 、 作 用 较 小 而 越 来 越 受 到 医 生 和 患 者 中 副 中国古代 为了明确一 个药物 的作用 、 一 作用特 点 ， 以及 使用途 的青 睐 ， 随着 国 家 对 中 成药 开 发 的 投 入 加 大 ， 中成 药 的 质 量 得 到 径 ， 需 进 行 大 量 的 实 验 研 究 ， 当 时 的 实 验 对 象 主 要 是 人 。尽 常 而 了 明显 提 高 。有 人 统计 发 现 中成 药 在 三 级 甲等 综 合 医 院 的 使 用 管这 种 评 价 方 法 所 取 得 的结 果 更 接 近 于 临床 实 际 疗 效 ， 是 这 种 但 比例约为 １％ ～１％ ， 个 比例 仪 次 于西 药 抗 生 素 的用 药 比 评 价方 法也 有 其 明显 的局 限性 ， ２ ４ 这 一方 面这 种方 法对 人体 具 有 一 定 例 ， 示 ， 提 中成 药 并 非 只 是 中 医 院 的 中 医 师 在 使 用 ， 多 西 医 的 危 险性 ，神 农 尝 百 草 ， 日而 遇 七 卜 ” 是 明证 ： 另 一 方 面 许 “ 一 毒 就 医生 也 在 大 量 地 使 用 中 成 药 。进 一 步 研 究 发 现 尽 管 中 成 药 的使 由 于 人体 的个 体 差 异 较 大 ， 件 不 好 控 制 ， 得 到 比较 准 确 的结 条 要 用 量 也 在 逐 年 增 加 （ 别 按 １ ．２ ，６ ５ ％ ，４ ８ ％ 递 增 ） 但 论 需 要 大量 的样 本 ； 时 这 种 评 价 方 法 所 得 的信 息 也 比较 有 限 ， 分 ５ ９ ％ １．６ １．９ ， 同 由于 种 种 原 因 ， 在 医 院 的用 药 总 量 的 比例 却 在 逐 年 递 减 （ ０３ 如 无 法 进 行 系统 病 理 检 测 ， 其 作 用 机 理 分 析 也 存 在 局 限 性 等 其 ２ ０ 对 年 １ ． ％ ，３ １ ％ ，２ ０ ％ ， 】５ ％ ） ， 以 看 出 ， 管 我 国 等 。 ４ ７ １ ．２ １． ５ １． ９ 可 尽 是 传 统 医 药 的 大 国 ， 产 品 在 市 场 上 所 占 的 份 额 却 是 非 常 有 限 其 随 着 科 技 的发 展 ， 们 开 始 使 用 动 物 或 组 织 、 胞 代 替 人 体 人 细 的 ， 不 及 西 药 一 个 品种 的 （ 别 是 抗 生 素 类 药 物 ） 尽 管 中 医 进 行 新 药 临 床 前 研 究 ， 用 动 物 等 作 为 研 究 对 象 进 行 Ｉ 前 药 效 还 特 。 运 临床 院的构成比例较 大 ， 但是其使用 总量有 限 ， 以中医药 的市 场前 学评价具有 巨大优势 ， 现在 以下 几方面 ： 所 体 一是 可以更严格 地控 景 不 容乐 观 ： 制实验条件 ， 把许多人体上 非常 复杂的 问题 简单化 ， 对各 种因素 究其 原 因 ， 们 会 惊 讶 地 发 现 许 多 医 生 或 患 者 不 知 道 该 如何 进 行 细 微 的 探 讨 ； 是 可 以 缩 短 研 究 周 期 ； 是 应 用 疾 病 动 物 模 人 二 三 使 用 中成 药 ：临 床 上 不 合 理 用 药 就 是 明 证 ， 如 药 证 不 符 ， 意 型 ， 以 系统 地 探 讨 药 物 的作 用 机 理 ， 映 其 作用 特点 ； 诸 随 可 反 四是 可 以 配 伍 用药 ， 别 是 中 成 药 与 西 药 的 配 伍 造 成 上 述 情 形 的 原 最 大 限 度 地 获 取 反 映 实 验 效 应 的 样 本 和 资 料 ； 是 可 以 最 大 限 度 特 五 因 固 然 与 临床 医生 的素 质 有 关 ， 与 中成 药 ｌ 产 厂 商 在 其 产 品 说 地 降 低 药 物 可 能 对 患 者 造 成 的 损 害 ： 更 牛 明 书 中 所提 供 的信 息 有 限 明 显 相 关 。 多 数 中 药 说 明 书 未 能 完 全 鉴 于 临 床 前 药 效 学 研 究 的 巨 大 优 势 和 对 临 床 的指 导 作 用 ， 国 列 出处 方 的全 部 药 材 ， 不 用 说 主 要 成 分 了 ， 近半 数 的 中 药 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ Ｆ Ａ） 常 关 注 新 药 的 药 理 毒 理 研 究 。 更 有 ＳＤ 非 说 明 书没 有 描 述 药 物 的药 理 及毒 理 作 用 ， 对 药 理 作 用 的 叙 述 过 目前 ，Ｆ Ａ 根据 不 同 来 源将 中 药新 药分 成 了 ９类 ， 中仅 前 六 类 或 ＳＤ 其 于简单 ； 仅极少数药物注明 了对药物之间的相互作用及注明不 良 属 于 新 药 范 畴 ， 第 ９类 （ 制 药 ） 有 要 求 药 理 、 理 研 究 外 ， 除 仿 没 毒 其余各类药物均根据实际情况对药理 、 毒理研究进行了明确的规
新药研究过程中的药效学评价123
主要药效学试验资料及文献资料。
化学药物\中药、天然药物\生物技术药
申报资料撰写的格式与内容技术指导原则
— 药理毒理研究资料综述
1.立题依据 2.药物临床拟用适应症 3.可能的作用机制 — 药效学试验及文献资料
体外研究 体内研究
主要药效学及作用机制结果
化学药物
体外研究
试验方法 药物浓度 主要试验结果
表2. 药效学试验总结
──────────────────────────────────────────── 试验项目 模型 途径 给药情况 起效剂量 与临床拟 主要试验结果 剂量/浓度 频次/时间 用量的关系 (有明确作用的结果 /方法 ──────────────────────────────────────────── 1 实验模型 最低 剂量 先主要、后次要 2 量效关系 时效关系 有效 设置 3 评价依据 浓度 依据 先体内、后体外
第二条 凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研 究的机构，均应遵循本规定。
第六条 实验记录用纸 实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的 实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病 历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。
在全国较有影响的药效学研究平台
中国科学院上海药物研究所药理室 上海医学工业研究院药理室 天津医药工业研究院 中国医学科学院药物研究所 华西生物医药药效学研究技术平台
国外申报单位 体外试验：抑制可溶性肿瘤坏死因子-α的分泌（对TACE和MPPs的 抑制作用、对TNF-α分泌的抑制作用、对人滑膜组织移植中TNF-α 分泌的抑制）； 体内试验：对 LPS诱导的小鼠血清中TNF-α生成的抑制作用，对 胶 原诱导小鼠关节炎的作用， 对佐剂诱导的关节炎的治疗作用，阐明 药物在动物上的反应。
中药新药质量控制研究的考虑
205医学食疗与健康２０１９年９月上经验交流中药新药质量控制研究的考虑曲建博国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022【摘要】本文介绍了对中药新药质量控制研究的一般考虑。
中药新药质量控制研究应突出中医理论的指导作用，以临床价值为导向，充分体现“质量源于设计”、全过程质量控制的特点，从而建立符合中医药特色，并能够有效反映产品安全性、有效性、质量稳定均一等特征的质量控制体系。
【关键词】中药新药质量控制、质量源于设计、全过程质量控制[中图分类号]R286 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2019)17-0205-02中药是在中医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。
由于成分复杂，从药材、饮片到生产工艺等很多环节都会对中药的质量产生影响，相较于化药和生物制品，中药的质控难度更大。
中药新药质量控制体系的建立应立足于中医药的特色，尊重研发设计时依据中医理论和临床实践经验等确定的质量赋予，保证中药的安全、有效和质量稳定可控[1]。
1 关注药材/饮片源头控制药材/饮片作为中药制剂的原料，其质量是决定中成药有效安全的关键因素。
影响药材质量的因素众多，包括种质、生长环境、采收加工等，应严格控制影响药材质量的各个环节，并建立药材从种植、产地加工、流通到应用的质量可追溯体系，实现药材质量的全过程控制。
中药制剂中使用的饮片应严格按照既定的饮片炮制方法进行炮制，固定主要工艺参数及辅料，通过过程控制保证饮片质量，一般情况下，中药制剂所用饮片的炮制方法应符合中国药典的相关规定，中国药典未收载的应符合国务院药品监管部门或各省、自治区、直辖市的有关规定。
对于未收载于法定标准而又有地方特色的炮制方法，在遵循原方临床应用的原则上，建议沿用，不应盲目套用法定标准中收载的炮制方法，否则会失去原方的特色[2]。
目前，中药药材/饮片质量仍然不容乐观，未能建立有效的质量追溯体系，需进一步加强药材/饮片源头质量控制。
2 关注生产工艺全过程控制生产工艺研究是体现中药质量控制“质量源于设计”的重要组成部分。
治疗绝经后骨质疏松症新药——阿巴洛肽(abaloparatide)
治疗绝经后骨质疏松症新药——阿巴洛肽(abaloparatide)陈本川【摘要】阿巴洛肽(abaloparatide)最初由法国Ipsen制药公司研制,授权给美国Radius Health生物制药公司开发,负责在美国上市和销售.阿巴洛肽是人工合成34个氨基酸的多肽,为甲状旁腺激素相关蛋白的类似物,通过选择性激活甲状旁腺素1型受体的信号通路,调节代谢,促进骨骼形成,用于治疗有骨质疏松症风险的绝经后女性.2017年4月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为Tymlos?.该文对阿巴洛肽的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2018(037)001【总页数】5页(P138,后插2-后插5)【关键词】阿巴洛肽;abaloparatide;甲状旁腺激素相关蛋白;甲状旁腺激素1型受体;骨质疏松症,绝经后【作者】陈本川【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205【正文语种】中文【中图分类】R977;R96绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，POP)是与衰老有关的常见多发病。
绝经后妇女体内雌激素水平下降，骨形成与骨吸收耦联失衡，导致以骨量减少和骨组织微结构破坏的一种全身代谢性骨病。
随着我国人口老龄化，POP以其高发病率、高致残率逐渐成为严峻的公共卫生及社会问题。
Abaloparatide暂译名为阿巴洛肽，最初由法国Ipsen制药公司研制，授权给美国Radius Health 生物制药公司开发，负责在美国上市和销售。
阿巴洛肽是人工合成的34个氨基酸多肽，代号BA058，为甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)的类似物，与人PTH第1～34氨基酸hPTH(1-34)有41%同源性，与人PTH相关肽第1～34氨基酸hPTHrP(1-34)有76%同源性。
骨质疏松症的评价方法述评
骨质疏松症的评价方法述评
曹惠英;杨锦华;李景田;戴朝福;易建平;梁利球
【期刊名称】《亚太传统医药》
【年(卷),期】2007(0)5
【摘要】目前，全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率己跃居常见病，多发病
的第七位。
骨质疏松症是发达国家最重要的公共健康问题之一，也是发展中国家一个愈来愈突出的问题。
2000年我国第五次人口普查结果显示，全国65岁以上人
口达8811万人，了解我国人口的数量与结构对于骨质疏松症的预防具有重要意义。
【总页数】3页(P32-34)
【作者】曹惠英;杨锦华;李景田;戴朝福;易建平;梁利球
【作者单位】广东韶关学院医学院中医系,广东韶关,512026;广东韶关学院医学院
中医系,广东韶关,512026;广东韶关学院医学院中医系,广东韶关,512026;广东韶关
学院医学院中医系,广东韶关,512026;广东韶关学院医学院中医系,广东韶
关,512026;广东韶关学院医学院中医系,广东韶关,512026
【正文语种】中文
【中图分类】R2
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作用研究述评 [J], 原淳淳;艾尔扎提·艾尔宝;王达宝;张云龙;杨飞宇;屠思远;赵英侠
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评《中药新药药效学研究指南》
评《中药新药药效学研究指南》
李连达;靖雨珍
【期刊名称】《中药新药与临床药理》
【年(卷),期】2000(11)1
【摘要】为了使中药新药的研制与审评工作更加科学化、规范化、标准化,并纳入法制化轨道,1990年在卫生部药政局中药处直接领导下,邀请国内一些知名专家参加起草《中药新药药效学指南》(下简称《指南》),初稿完成后曾广泛征求全国各地有关专家及药政、药检等主管部门的意见,反复修?..
【总页数】2页(P3-4)
【关键词】中药;新药;药效学
【作者】李连达;靖雨珍
【作者单位】中国中医研究院西苑医院
【正文语种】中文
【中图分类】R286
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3 建议
311 加强中药注射剂的药品管理工作鉴于注射剂给药途
径的特殊性,倘若出现问题,后果比较严重,更要格外加强药品管理工作,不仅强调要有含量测定项目,而且应当方法先进、指标(含指标成分、成分数量、成分含量)合理,适时修订标准。
对现有含量标准项目不理想的品种,及时通过再评价酌情处理。
312 加强中药注射剂的基础研究和应用研究
中药注射剂是我国独创的新剂型,虽然发展很快,但也存在不少问题,就本主题而论,应当紧密结合临床加强基础研究和应用研究,使其克服重重困难,不断发展。
[参考文献]
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2005,2(2):651
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中药杂志,2006,31(11):9501
[3] 周超凡,徐植灵,林育华1从药物制备方法看中药注射剂[J ]1
中国中药杂志,2006,31(17):14771
[4] 周超凡,徐植灵,林育华1从药物鉴别看中药注射剂[J ]1中国
中药杂志,2006,31(16):13871
[责任编辑 鲍 雷]
[收稿日期] 2006208220
[通讯作者] 3王停,Tel:(010)68585566,E 2mail:wangting1973@sina .com
骨质疏松症中药新药临床前药效学评价思考
王 停3
,胡 军,韩 玲
(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)
骨质疏松症(O steopor osis,OP )是一种以全身性的骨量减少及骨组织的微观结构退化为特征,并引起骨的脆性增加,骨的强度降低,在无创伤、轻度和中度创伤情况下骨折危险度增加的疾病。
临床上骨质疏松症主要分为原发性、继发性和特发性三大类。
根据发病机制不同,原发性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年性骨质疏松症(Ⅱ型)
[1]。
本病临床发病率较高,申报治疗骨质疏松的中药较
多,主要应用于原发性骨质疏松的治疗。
但从目前申报治疗或用于骨质疏松的中药新药临床前药效学研究资料分析,存在一些问题。
1 动物模型的选择
从目前申报资料分析,动物模型的选择主要问题在于模型选择较为单一,未根据临床定位选择合适的相关动物模型。
常用的骨质疏松动物模型根据发病机制不同,可分为两大类:高转换型骨质疏松模型和低转换型骨质疏松模型。
高转换型骨质疏松模型主要有去卵巢致骨质疏松模型、维甲酸致大鼠骨质疏松模型以及雄性大鼠去睾丸致骨质疏松模型等,低转换型骨质疏松模型主要包括糖皮质激素致大鼠骨质疏松模型、老年性骨质疏松模型等。
111 去卵巢致骨质疏松模型
根据女性绝经后或切除卵巢后,体内雌激素水平降低,
骨代谢呈负平衡状态,骨量逐渐丢失,形成骨质疏松的机制,对动物实施卵巢切除术,使之雌激素减少,模拟与人类绝经后的骨量丢失、松质变化、骨高转化率等变化。
该模型动物可选用大鼠或家兔,若选用大鼠,多取12月龄动物进行双侧卵巢切除,一般3个月左右可形成骨质疏松的相关改变,表现为骨小梁体积降低、宽度变薄,肱骨重量与体重之比及骨钙含量等骨量指标降低,而成骨细胞指数、破骨细胞指数、类骨质体积等骨再建指标升高,血碱性磷酸酶有升高趋势等[2]。
该模型骨吸收大于骨形成,与人类绝经后骨质疏松相似,具有方便性、关联性和适合性三大特点,是目前研究骨质疏松症的“金模型”。
但该模型也存在以下问题。
首先,尽管它能较好地体现雌激素水平下降这一重要病因,但与临床实际并不完全相符,骨质疏松症患者虽然卵巢功能下降,但其卵巢间质细胞在绝经后仍具有一定程度的内分泌功能,中药疗效的取得可能会通过调节下丘脑2垂体2性腺轴,作用于功能低下的卵巢,使其恢复部分活力,这在去势动物模型上可能观察不到。
其次,手术去势造模,本身就是一种创伤,对动物机体造成应激反应、电解质紊乱等全身性影响,对模型指标的检测可能会造成一定干扰[3]。
另外,该模型造模时间较长,观察药物治疗作用的时间也较长。
112 维甲酸致大鼠骨质疏松模型
维甲酸是维生素A 的一类衍生物,是用于肿瘤和银屑病等治疗的药物,具有致骨质疏松的副作用。
该模型多采用3月龄大鼠灌胃维甲酸,一般2周后可形成,表现为卵巢重量减轻,子宫萎缩,胫骨髓腔变大,皮质变薄,类骨质增多,骨密
・
5561・
度降低,骨吸收大于骨形成等[2]。
该模型相对于去势模型,除造模时间较短外,也存在一定的问题,如与临床发病机制有一定脱节,该模型是利用药物的副作用造成动物骨质疏松症,但是由于使用维甲酸的患者极少,且由于大剂量使用而导致骨质疏松症者更少,故只是从理论上揭示了发生骨质疏松症的一些现象[3]。
113 糖皮质激素致大鼠骨质疏松模型
该模型是利用糖皮质激素长期或大量使用的副作用而引起动物骨质疏松。
多采用12月龄大鼠,若灌胃给以醋酸泼尼松,一般3个月后可形成骨质疏松模型,出现骨小梁面积减少,骨密度降低和间隙增加等;若肌注地塞米松,一般6周以上可形成骨质疏松模型,出现全身骨密度降低,股骨抗弯强度降低,骨折倾向增加等症状,属于低转换型骨质疏松模型[2]。
该模型存在问题是糖皮质激素制造的骨质疏松与人体原发性骨质疏松症有很大区别,人类原发性骨质疏松症不经治疗难以自愈且病程漫长,而糖皮质激素性骨质疏松症形成的病理生理学基础是由于皮质激素抑制肠道内钙吸收及骨钙、磷的吸收,致继发性甲状旁腺机能亢进,以致出现骨形成减少,骨吸收增加。
但这种变化是可逆的,一旦停用糖皮质激素,成骨细胞的功能及新骨会逐渐恢复。
因此与人体原发性骨质疏松症有所不同[3]。
此外,雄性大鼠去睾丸模型、老年性骨质疏松模型、低钙饲养致骨质疏松模型及废用性骨质疏松模型等,均各有特点,也各有一定局限性,建议可根据具体需要区别采用[4]。
总之,用于评价骨质疏松中药新药的动物模型种类很多,但目前尚没有哪一种动物模型能完全复制出人类骨质疏松的所有特征,这就要求我们在选择骨质疏松动物模型时,不能仅选择一个模型,而是要综合考察受试物对不同模型的作用。
若模型选择单一,则使药效评价结果不确定。
在选择骨质疏松模型时,应结合受试物的处方特点及拟临床定位。
如定位于绝经后骨质疏松的治疗,因主要与绝经后雌激素的缺乏有关,则可首选去卵巢模型,并可结合其他高转换模型进行试验,如维甲酸致大鼠骨质疏松模型等。
关于是否需要选用大动物作为必须的模型问题目前仍有争议。
F DA,7E M E A相关指导原则认为必须同时进行两种不同种类的动物试验,原因是大鼠只有骨建造,而不像人类骨组织具有哈佛系统,因而应采用非啮齿类动物来研究骨再建问题。
国内在此方面研究较少,建议可在此方面进行探索和应用。
2 关于治疗性给药时间的确定
从申报资料分析,许多研究中多采用预防性给药方式,而不是采用治疗性给药来评价中药新药的药效作用,这是导致药效学发补率最高的原因。
分析其试验方案,不难发现研究者对采用治疗性给药的认识不甚充分,表现在:①没有认识到观察受试物对模型的治疗作用更符合临床实际;②对治疗性给药的认识有偏差,未在模型造模成功后再考虑开始给药,即试验设计上出现错误。
如采用去卵巢致骨质疏松模型时,动物一般在去势后3～4个月才能出现相关病理改变,因此在未造模成功时即开始给药的方式,如去势后几天后就开始给药,仍属于预防性给药。
3 指标全面性的选择问题
试验中观测指标不全面也是目前申报资料中存在的问题之一。
考虑到骨质疏松是一种渐进性、慢性、多因素的代谢骨病,综合观察受试物的疗效显得尤为重要。
一般而言,在骨量、骨形态计量学、骨生物力学、血生化方面,均应进行具有代表性指标检测,进行综合分析评价,才能更全面、客观地考察受试物的有效性。
其中,骨量(骨质量及密度)以骨干重、骨灰重以及骨密度的检测较为常用。
骨形态计量学(骨结构)指标包括类骨质、松质骨、密质骨、骨结构、吸收表面、成骨细胞、破骨细胞等,以骨小梁面积百分率、骨小梁宽度、骨小梁数量、四环素荧光标记百分率、骨矿化沉积率、骨吸收周长百分率等最常用;骨强度生物力学(骨强度)指标包括了长骨(如股骨)的3点弯曲或4点弯曲的最大载荷、应力、应变、长骨的抗扭转强度以及对压缩力量的承载能力等;骨代谢生化则应至少检测一种骨吸收的指标和一种骨形成的指标,骨吸收指标如尿吡啶交联产物,另外可测定反映破骨细胞吸收状态的抗酒石酸酸性磷酸酶;反映骨形成指标如血清碱性磷酸酶、骨钙素等,还可测定血钙、磷水平等[5]。
4 其他试验项目的选择
在药效学评价中,除应针对主要药效学动物模型及上述指标进行研究评价外,还应结合受试物的处方特点及功能主治,有针对性地设计次要药效学试验,如用于改善骨质疏松症状的药物,可针对相关药效学试验进行评价,如镇痛、非特异性抗炎、活血化瘀试验等。
相信随着对骨质疏松症的发病机制的进一步认识以及骨质疏松症试验动物模型的进一步完善,治疗骨质疏松症新药临床前药效学评价体系将更科学、规范和完善。
[参考文献]
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[责任编辑 刘 ]
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