围手术期安全抗凝

围手术期的安全抗凝

北京协和医院连利珊李拥军管珩

近年来，由于心、脑血管疾病发病率增高等因素，越来越多的患者接受长期的口服抗凝药物（Oral anticoagulant, OAC）治疗。抗凝药物主要应用于血栓性疾病及容易形成血栓栓塞的高危险人群中，如房颤患者、心脏瓣膜置换术后、及静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）等。在围手术期，由于患者术后血流缓慢、机体应激高凝状态、以及逆转或突然终止抗凝治疗，可能导致的反弹性高凝状态，是术后并发血栓的主要因素。在围手术期未进行抗凝预防或治疗的血栓发病率为50%，即使在预防性抗凝治疗下也存在1%～3%的血栓发病率[1]。当长期接受OAC治疗的患者需要进行择期或限期手术时，考虑到围手术期易发生血栓的可能性，OAC是否继续治疗方面应十分慎重。同时，长期接受OAC治疗患者存在凝血机制的下降，使各种器官出血的风险增加，在围手术期需要严密监测各项凝血指标。所以，对于围手术期长期进行OAC治疗的患者如何减少血栓的发病率，及降低术后的出血风险，保证患者的安全性是一个十分重要的临床问题[2]。

本文根据ACCP-9指南及笔者的实践经验对围手术期的安全抗凝策略进行总结，重点介绍桥联抗凝。1．桥联抗凝

在长期接受华法林等OAC治疗的患者需要接受择期和限期手术时，ACCP-9指南提出围手术期桥联抗凝的策略。桥连抗凝是围手术期的一项重要的抗凝策略，即应用短效药物替代长效药物，减少血栓事件发生的时间窗，同时有效避免不必要的出血事件，可以很好的降低围手术期的血栓形成及出血的风险[3-4]。具体做法为：在术前5 d停止OAC，当国际标准化比值（International normalized ratio, INR）控制在1.8以下时，开始进行肝素（Unfractionated Heparin, UFH）、低分子肝素（Low molecular weight heparin, LMWH）的替代治疗。一般在术前4～6 h最后一次使用肝素，LMWH最后一次注射在术前20～25 h。在术后，出血期度过后，开始再次抗凝治疗，并逐渐过渡至OAC。整个桥联抗凝时间为8～10 d[4-7]。

术后抗凝重新开始使用遵循以下原则：根据手术后出血风险和血栓形成风险选择术后的24 h内，或者72 h 内开始使用；在一些高出血风险的患者中，则要考虑抗凝药物减量应用[8-9]。具体用法，将在下文详细描述。2．桥联抗凝的风险评估

围手术期桥联抗凝策略制定的依据，实际上是基于对围手术期血栓栓塞风险和术后出血风险的评估，平衡血栓栓塞风险和出血风险的结果[4]，二者兼顾才是安全、有效的治疗，单纯的强调任何一方面的作用或风险，都会将患者和医师至于潜在的威胁之中。

2.1 血栓栓塞风险

需要长期抗凝的指征包括房颤、近期（3个月内）静脉血栓综合征及曾行机械性心脏瓣膜置换术的患者[10-13]，ACCP-9指南对这样的患者进行了血栓栓塞风险分级[见表]。指南同时推荐：

对于高血栓栓塞风险患者：采用皮下注射治疗量的LMWH或者静脉注射治疗量的UFH来进行桥联抗凝（Grade1级）；

对于中等血栓栓塞风险患者：使用治疗量LMWH或UFH进行桥联抗凝（Grade 2C），并且认为治疗量的LMWH是最佳的选择；

对于低血栓栓塞风险患者：采取小剂量的LMWH、UFH进行桥联抗凝，或者可以不进行桥联抗凝（Grade2C）[14-15]。

血栓栓塞风险分险

机械性心脏瓣膜房颤静脉血栓栓塞症

高风险任何二尖瓣瓣膜植入后；笼瓣或倾斜式

阀瓣主动脉瓣植入；最近(6个月内)脑

卒中或短暂性脑缺血发作（Transient

Ischemic Attacks, TIA）

CHADS2得分在5～6

分；最近（3个月内）脑

卒中或脑卒中发作；风湿

性心瓣膜病

最近（3个月内）静脉血栓；严

重易栓症（C和S蛋白缺乏或抗

磷脂抗体综合征等）

中风险双叶瓣主动脉瓣植入并合并以下一个

或多个危险因素：房颤，既往脑卒中或

TIA，高血压，糖尿病，充血性心衰，

年龄>75岁。

CHADS2得分在3～4

分。

3～12个月前静脉血栓；不严重

的易栓症（凝血因子V或凝血酶

原基因突变）；复发静脉血栓；

癌症(6个月内或姑息治疗)。

低风险双叶瓣主动脉瓣植入不伴有房颤或其

他引起脑卒中的危险因素。

CHADS2得分0～2（推

测之前无脑卒中及脑卒

中发作史）

12个月前静脉血栓或无其他危

险因素

注：CHADS2评分包括危险因素：(1)充血性心衰，(2)高血压（血压持续>140/90 mm Hg=0.133 kP），(3)糖尿病，(4)年龄>75岁，(5)脑卒中或TIA、血栓栓塞史，每个评分为1分，脑卒中或TIA发作或血栓栓塞史评分为2分。

2.2 出血风险

围手术期的出血风险评估同样非常重要。影响术后出血的关键问题除了医师的外科操作技巧和止血耐心外，手术的大小和类型同样对术后的出血风险有着重要的影响。在260例桥联抗凝患者前瞻性研究中[16]，患者接受治疗量的LMWH，1次/d，术后重新开始抗凝在12～24 h，患者在大手术（手术时间>1 h）后主要出血风险为20%（8/40）,小手术（手术时间<1 h）后出血风险为0（0/72）。因此，当进行的是小手术且术后止血充分时，可以在术后当天重新开始桥联抗凝；而大手术后，24 h内重新开始抗凝会发生难以预料的大出血，桥联抗凝开始的时间应适当推迟。

对于一些特别的手术方式，抗凝药物的使用会引起手术术后的出血风险增加[4]：(1)泌尿外科手术：经尿道前列腺切除术，膀胱切除术或膀胱癌根治术，肾切除术或肾穿刺术；(2)起搏器或者心脏转复除颤装置植入术；(3)结肠息肉切除；肠切除术后的断端肠吻合术；(4)对血管丰富的部位进行手术：肾、肝及脾；(5)会损伤大范围组织的手术：癌根治术，关节置换术，整形外科重建术；(6)心脏，颅内或脊柱外科手术，即使出现小范围的心包，颅内及硬膜外出血也会导致严重的后果。

3．桥联抗凝的注意事项

3.1 抗凝药物的选择

过去，静脉推注治疗量的UFH是常用的桥联抗凝方法，UFH的治疗剂量用法：首先给以50～100 U/Kg 的负荷剂量，然后以15～25 U·Kg-1·h-1的速度静脉滴注[17-18]。其起效快，半衰期约为1 h。当活化部分凝血酶原时间（Activated partial thromboplastin time, APTT）到正常值的1.5～2倍时，认为达到了有效的抗凝效果。肝素的抗凝作用可用鱼精蛋白拮抗。

目前，在桥联抗凝中，皮下注射治疗量的LMWH已逐渐替代UFH[19]，因其容易给药，且具有更好的药代动力学特性。LMWH的药代动力学通过测定Xa 因子的活性确定。LMWH的抗凝作用在1 h就可以监测到，3～5 h抗凝作用达到峰值[20]。由于药代动力学较为稳定，临床在使用LMWH时不需常规进行Xa因子的监测,在一定的体重范围内使用一定剂量即可。常用的LMWH治疗剂量：达肝素钠100 或200 IU/Kg，1次/d；依诺肝素1 或1.5 mg/kg，1次/d；亭扎肝素（175 IU/kg，1次/d）[21]。

然而，在某些特定情况下，如出血风险较高时，需要密切监测抗凝药物的实际抗凝力度时，静脉普通肝素的半衰期短且可被鱼精蛋白拮抗，临床应用更为安全。结合笔者的经验选择肝素静脉泵入方法进行桥联，具体做法为将1支肝素钠（125 00 U）加入48 mL0.9%氯化钠溶液中配置成50 mL，以2.1mL/h起泵，每4 h监测活化部分凝血酶原时间，根据抗凝要求及凝血化验结果调整肝素的泵入剂量，待活化部分凝血酶原时间达到稳定的治疗作用后，可改为1d监测1次。这样可以更好的控制肝素的抗凝效果，可以充分了解机体目前的抗凝状态，可以更好的达到预防术后血栓的作用。待出血风险降低后，可改为LMWH或直接过渡至OAC。

3.2 小剂量桥联的应用