时间药理学及临床合理用药1106上课讲义
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临床药理学第十二章时间药理学与合理用药
po iv po iv
Tmax 短 相同 长 相同
Cmax 高 相同 低 相同
AUC 相同 相同 相同 相同
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（二）机体昼夜节律对药物分布的影响
• 血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮（安定） • Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及
临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
（五）机体节律对反复给药药物动态影响
• 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性
如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
二 、机体节律对药效学的影响****
• 晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加
如20:00 po 800mg比370mgBid效果更明显
• 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、 cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间 到黎明保持在一定水平。
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
三、药物毒性的昼夜节律
• 茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大 • Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌
皮质激素释放影响少（与3~4次/日用药比） • 长期3~4次／d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑
制状态。
• 粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反 应不明显
• 肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长 激素的昼夜节律
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临床药理学第十二章时间药理学与合 理用药
2.胰岛素
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药物临床应用管理与合理用药教学课
2023-10-30contents •药物临床应用管理•合理用药的基本概念•药物临床应用与合理用药的实践•药物临床应用管理与合理用药的持续改进•药物临床应用管理与合理用药的未来展望目录01药物临床应用管理定义重要性药物临床应用管理的定义与重要性法规规范药物临床应用管理的法规与规范药物临床应用管理的实践与挑战实践在实际操作中，医疗机构需要加强对药品采购、储存、调配、使用等环节的管理，同时加强对医务人员的培训和教育，提高他们的药品使用意识和能力。
挑战随着医疗技术的不断发展和药品研发的进步，药物临床应用管理面临着越来越多的挑战，如新药引进、药物治疗方案的制定、药品不良反应的监测等。
同时，医疗机构的资源有限，如何在保证患者安全的前提下提高药品使用的经济性也是一个重要的挑战。
02合理用药的基本概念合理用药是指根据疾病种类、病情轻重、患者个体状况以及药物的作用特点等，安全、有效、经济、适当的使用药物的过程。
合理用药原则包括：安全性、有效性、经济性、适当性。
合理用药的定义与原则合理用药的重要性与意义药物疗效、安全性、经济性、依从性等方面。
评价工具包括临床指南、临床路径、药物经济学评价等。
合理用药的评价指标包括合理用药的评价指标与工具VS03药物临床应用与合理用药的实践药物治疗方案的制定与调整药物治疗方案的调整药物疗效的评价与监测对药物治疗效果进行客观评价，以确定药物治疗是否达到预期目标。
药物疗效的监测对药物治疗效果进行实时监测，以便及时调整治疗方案。
药物疗效的评价评价内容包括症状缓解程度、生理指标变化、生活质量改善等方面。
通过定期检查患者的生理指标、生化指标等，及时发现药物不良反应和病情变化。
010203040506药物不良反应的预防与处理04药物临床应用管理与合理用药的持续改进药物临床应用管理与合理用药的培训与教育培训内容教育形式药物临床应用管理与合理用药的监督与检查监督机制检查内容改进措施根据监督和检查结果，制定相应的改进措施，包括优化药品采购流程、完善药品管理制度、加强医务人员的培训和教育等。
时辰药理学-和-合理用药PPT课件共30页文档
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同பைடு நூலகம் 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
谢谢你的阅读
时辰药理学-和-合理用药PPT 课件
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
时间药理学与临床合理用药(精)ppt课件
亥(21-23)(十月) 三焦經
7
时间药理学Chronopharmacology
研究药物的体内过程和药物效应与机体 生物周期的相互关系
生物周期性(bioperiodicity)
机体的功能状态随时间推移所呈现的规
律性变化，包括近日节律 (昼夜节律
circadian rhythm)和近年节律(circannual
节立惊清立芒小立白寒立大小 气春蛰明夏种暑秋露露冬雪寒
雨春谷小夏大处秋霜小冬大
水分雨满至暑暑分降雪至寒
季
春
夏
秋
冬
节
时 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 1 辰 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2
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人体经络
亥时(21:00-23:00) 三焦经最旺，三焦通百脉， 亥初睡觉，百脉受益
✓ 神经系统: 睡眠、觉醒;感觉和认知的灵敏度…
(听觉和痛觉在傍晚最敏感)
✓ 呼吸系统: 呼吸频率、哮喘发作…
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10
图5. 自发性心律失常犬模型室性心动过速（VT）昼夜节律 (Cao JM，Circ Res 2000;86:816-21)
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11
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12
✓ 泌尿系统：如肾排钾量 ✓ 能量代谢与体温调节系统：体温在下午最高 ✓ 内分泌系统：某些激素如可的松和睾酮在早晨起床时最高，
第11章 时间药理学与临床合理用药
chronopharmacology and rational medication Page 132-137
莆田学院医学院药学系
阮志鹏 副教授
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时间药理学与合理用药 PPT课件
庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。
15
五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响 一次给药时机体节律性对药物动态产生 的影响在反复给药、血药浓度已达坪时 同样表现出来。
例：丙戊酸钠
16
时间药理学对药效学的影响
机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效
果、毒性也有影响。
胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅 酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效 应也体现出相应的昼夜节律； 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加
肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢
(晨后高午后低)
13
三、机体节律性对药物代谢的影响
环己巴比妥:引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活 性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段 (暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相
一致。
此类药物代谢活性的昼夜节律性也与肾上腺皮质激 素的节律性相关联。
重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮
喘的夜间发作。
17
时间药理学的临床应用
在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来
提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗，这个研究领域叫时间治疗学。
近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼
夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节
律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重
受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显 影响 、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低 24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压
昼夜节律的振幅
硝苯地平可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米可抑制心率的昼夜节律
心血管药物
人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的 状态波动。即上午9~10时，下午16~19时最高， 从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2~3 时最低。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2~3h 达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为 上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰 时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生 最好的降压效应。
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五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响 一次给药时机体节律性对药物动态产生 的影响在反复给药、血药浓度已达坪时 同样表现出来。
例：丙戊酸钠
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时间药理学对药效学的影响
机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效
果、毒性也有影响。
胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅 酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效 应也体现出相应的昼夜节律； 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加
肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢
(晨后高午后低)
13
三、机体节律性对药物代谢的影响
环己巴比妥:引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活 性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段 (暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相
一致。
此类药物代谢活性的昼夜节律性也与肾上腺皮质激 素的节律性相关联。
重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮
喘的夜间发作。
17
时间药理学的临床应用
在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来
提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗，这个研究领域叫时间治疗学。
近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼
夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节
律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重
受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显 影响 、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低 24小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压
昼夜节律的振幅
硝苯地平可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米可抑制心率的昼夜节律
心血管药物
人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的 状态波动。即上午9~10时，下午16~19时最高， 从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2~3 时最低。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2~3h 达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为 上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰 时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生 最好的降压效应。
依据时辰药理学指导临床合理用药详解演示文稿
19
第19页，共30页。
➢ 为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如格列齐特， 伏格列波糖等）一日一次的降糖药则在早餐前半小时服用 （如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊）
➢ 餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组织利用 胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）
➢ α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞 争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减 慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前 即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。
傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤 其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时 间显著短于傍晚给药。
第10页，共30页。
• 2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异 （1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内
2AM～6AM血浆游离药物最高。 （2）安定和卡马西平在早晨游离药物
含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在 下午，最低值在早晨。
（4）有人试验不同时间饮用威士忌酒，一小时后测其血液中
乙醇浓度，早上9点比下午2点饮酒时高20%，说明乙醇代谢速度
具有明显的时间差异。
第12页，共30页。
• 4.药物排泄的时间性差异 人和大鼠的肾小球滤过率、肾血流量、
尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律 性，在相应活动期肾功能较高。（人的活 动期在白天，啮齿类动物在晚上）
第29页，共30页。
十一、抗贫血药
➢葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点 服用最佳。因此时的吸收率比早晨8点要高 出1倍，且可延长疗效达3-4倍，常可获得 满意的效果。
第30页，共30页。
含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特点是昼 低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血糖素浓度 在昼期较高；游离脂肪酸含量在昼期较高；另外血 红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白 质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、 甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具 有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸 盐和肌酐等谷值在4:00—8:00，而峰值在正午到傍 晚。
第19页，共30页。
➢ 为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用（如格列齐特， 伏格列波糖等）一日一次的降糖药则在早餐前半小时服用 （如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊）
➢ 餐后服用的降糖药（双胍类，有利于刺激外周组织利用 胰岛素，减轻对胃肠道的刺激）
➢ α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞 争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减 慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前 即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。
傍晚服用吸收快。因此服用这些药物，尤 其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时 间显著短于傍晚给药。
第10页，共30页。
• 2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异 （1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内
2AM～6AM血浆游离药物最高。 （2）安定和卡马西平在早晨游离药物
含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在 下午，最低值在早晨。
（4）有人试验不同时间饮用威士忌酒，一小时后测其血液中
乙醇浓度，早上9点比下午2点饮酒时高20%，说明乙醇代谢速度
具有明显的时间差异。
第12页，共30页。
• 4.药物排泄的时间性差异 人和大鼠的肾小球滤过率、肾血流量、
尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律 性，在相应活动期肾功能较高。（人的活 动期在白天，啮齿类动物在晚上）
第29页，共30页。
十一、抗贫血药
➢葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点 服用最佳。因此时的吸收率比早晨8点要高 出1倍，且可延长疗效达3-4倍，常可获得 满意的效果。
第30页，共30页。
含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的特点是昼 低夜高、胰岛素浓度在昼期较低而胰高血糖素浓度 在昼期较高；游离脂肪酸含量在昼期较高；另外血 红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白 质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、 甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具 有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸 盐和肌酐等谷值在4:00—8:00，而峰值在正午到傍 晚。
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作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化）
2020/6/26
19
心绞痛的时间治疗
硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可 有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差
阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可 有效治疗缺血性心脏病
2020/6/26
20
心衰的时间治疗
心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰 等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高， 比其他时间给药的疗效约高40倍。
2020/6/26
15
2020/6/26
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时间药理学的实际应用
时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理 学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得 最佳疗效并减少不良反应
时间治疗学：研究时间治疗的领域
根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选 择最佳用药时间
2020/6/26
17
心血管药物
心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维
阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服
药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理
2020/6/26
10
对药物分布、蛋白结合的影响
血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，
Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关
意义从口服给药到出现临床效果需经由4个过程 在•认有识形昼制剂夜崩节解，律溶性解的成溶前液提的过下程设计药物的治疗
方•案成，为可溶液最状大态的限药度物地吸收提入高血，疗分效布，到作使用不部位良的反过应程
减•少到到达最作用小部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程
• 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
2020/6/26
3
时间药理学
基本概念
时间药理学（chronopharmacology） 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物
周期的相互关系的科学
生物周期性
机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性 变化
近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节 律、近年节律
2020/6/26
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2020/6/26
6
研究内容
机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化
2020/6/26
7
时间药理学的主要任务
时间药理学的主要任务
研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂 学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相 的哪个阶段产生的
果的过程
2020/6/26
8
机体节律性对药代动力学的影响
药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd
2020/6/26
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机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时 间的不同而发生相应的变化
药物在消化道吸收速度早快晚慢
9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同， 但9时的Tmax短；Cmax高
时间药理学及临床合理用药 20101106
哌替啶药动学昼夜节律
肌注时间 6:00
吸收率 1
半衰期(h) 总 清 除 率 (ml/min)
6.46±1.97 605±236
18:00～23:00 3.5
3.46±0.8 1029±226
➢ 消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时 服药的达峰时间延长40％。
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。
2020/6/26
2
➢ 青霉素皮试，阳性反应率在7:00～11:00时 最低，23:00时最高。
➢ 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左 右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效。
➢ 心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高， 比其他时用药高出40倍。
暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感 性显著增强
早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂 量，否则易出现毒性反应
2020/6/26
最低的时间段最长，反之则最短
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13对药物排泄的影响尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低
受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性
磺胺二乙三嗪 服药时间 尿液pH
T1/2(h)
7:00
6.5
13.5
19:00
6.1
35
苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高
阿司匹林白天排泄快
庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑
2020/6/26
11
机体节律性对药物代谢的影响
肝血流量明期多，暗期少 ❖ 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： ❖ 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h
2020/6/26
12
机体节律性对药物代谢的影响
药物代谢酶的活性明期低，暗期高 ❖ 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 ❖ 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性
2020/6/26
14
机体节律性对药效学的影响
洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加→HMG-CoA
还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增
多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作 型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间 到黎明的血药浓度）
持在较高水平，峰值位于9:00~11:00， 第2个高峰位 于18:00~19:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝 死的发作高峰时间均在上午6:00~12:00
2020/6/26
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高血压的时间治疗
β受体阻滞剂 对白昼BP、HR的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳 防止中风、栓塞的作用不理想 钙拮抗剂 对BP、HR的作用白昼强于夜间 利尿药 对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效 高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物
2020/6/26
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心绞痛的时间治疗
硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可 有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差
阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可 有效治疗缺血性心脏病
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心衰的时间治疗
心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰 等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高， 比其他时间给药的疗效约高40倍。
2020/6/26
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16
时间药理学的实际应用
时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理 学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得 最佳疗效并减少不良反应
时间治疗学：研究时间治疗的领域
根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选 择最佳用药时间
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心血管药物
心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维
阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服
药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理
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对药物分布、蛋白结合的影响
血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，
Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关
意义从口服给药到出现临床效果需经由4个过程 在•认有识形昼制剂夜崩节解，律溶性解的成溶前液提的过下程设计药物的治疗
方•案成，为可溶液最状大态的限药度物地吸收提入高血，疗分效布，到作使用不部位良的反过应程
减•少到到达最作用小部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程
• 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
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时间药理学
基本概念
时间药理学（chronopharmacology） 研究药物的体内过程和药物效应与机体生物
周期的相互关系的科学
生物周期性
机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性 变化
近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节 律、近年节律
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2020/6/26
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研究内容
机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化
2020/6/26
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时间药理学的主要任务
时间药理学的主要任务
研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂 学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相 的哪个阶段产生的
果的过程
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机体节律性对药代动力学的影响
药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd
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机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时 间的不同而发生相应的变化
药物在消化道吸收速度早快晚慢
9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同， 但9时的Tmax短；Cmax高
时间药理学及临床合理用药 20101106
哌替啶药动学昼夜节律
肌注时间 6:00
吸收率 1
半衰期(h) 总 清 除 率 (ml/min)
6.46±1.97 605±236
18:00～23:00 3.5
3.46±0.8 1029±226
➢ 消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时 服药的达峰时间延长40％。
药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。
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➢ 青霉素皮试，阳性反应率在7:00～11:00时 最低，23:00时最高。
➢ 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左 右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效。
➢ 心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高， 比其他时用药高出40倍。
暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感 性显著增强
早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂 量，否则易出现毒性反应
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最低的时间段最长，反之则最短
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13对药物排泄的影响尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低
受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性
磺胺二乙三嗪 服药时间 尿液pH
T1/2(h)
7:00
6.5
13.5
19:00
6.1
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苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高
阿司匹林白天排泄快
庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑
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机体节律性对药物代谢的影响
肝血流量明期多，暗期少 ❖ 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： ❖ 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h
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机体节律性对药物代谢的影响
药物代谢酶的活性明期低，暗期高 ❖ 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 ❖ 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 ❖ 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性
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机体节律性对药效学的影响
洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加→HMG-CoA
还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增
多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作 型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间 到黎明的血药浓度）
持在较高水平，峰值位于9:00~11:00， 第2个高峰位 于18:00~19:00 心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝 死的发作高峰时间均在上午6:00~12:00
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高血压的时间治疗
β受体阻滞剂 对白昼BP、HR的作用较夜间明显 对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳 防止中风、栓塞的作用不理想 钙拮抗剂 对BP、HR的作用白昼强于夜间 利尿药 对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效 高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物