阿帕替尼肺癌领域研究新进展

抗血管生成治疗有助于
现有肿瘤血管系统的
退化1-3
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ抑制
新血管的生长1-3,8
对现存血管系统的
抗通透性11-13
一致提高缓解率4-7
持续控制肿瘤生长8-10
减少腹水和积液2,3,11,14-20
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬 体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
VEGFR2
• VEGFR2 在血管内皮激活，效 应包括细胞增殖，迁移，通透 性和生存，在血管发生和血管 生成中起首要作用。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
逃避生长抑制 逃避免疫攻击
Hanahan & Weinberg. Cell 2011
血管生成的双向调节机制
血管生成：血管生成抑制因子vs 血管生成促进因子
• 血管生成抑制因子 anti-angiogenesis
内皮抑素(Endostatin)
血管抑素 凝血酶敏感蛋白-1
血管抑制因子 Canstatin
肿瘤新生血管与正常血管的比较
肿瘤新生血管
正常血管
•肿瘤血管无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多 •血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入 管腔，细胞间隙增宽, 有很多开口 •血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流 之间的平衡，组织间流体静力压升高 •导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流 灌注，乏氧，阻碍药物输送和扩散
肿瘤抑素(Tumstatin) 干扰素alpha
• 血管生成促进因子 Pro-angiogenesis
VEGF
FGF、肝细胞生长因子 PDGF-BB, PDGF-CC
EGF、转化生长因子-b 基质细胞衍生因子-1a 白介素-8 , 胎盘生长因子
血管生成素-1, -2
VEGF在肿瘤发生、发展的各个时期 均发挥重要作用
Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.
渗漏的肿瘤血管
高组织间 液压
血管结构异常
限制血液灌注
↑ VEGF
药物输送 ↓ 低氧 ↓
↑ HIF-1α
是否可以使肿瘤血管正常化？
正常血管
促血管生成和抗血管生成 信号通路的平衡致使生成 规则的血管网络，大血管 规则的逐级分流至小血管
2017 阿帕替尼肺癌领域研究新进展
1
2017 ASCO 阿帕替尼8项肺癌领域研究被大会收录 2017 WCLC 阿帕替尼8项研究被大会收录
2
肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要 环节之一
抵抗细胞死亡 基因组不稳定和突变
激活浸润和转移 肿瘤促进的炎症 无限的复制能力
异常细胞能量 持续的增殖信号
血管生成
– 已知VEGF存在于整个肿 瘤生命周期中1
– 随着肿瘤的发展，它能 旁路激活血管生成的通 路1
– VEGF被认为是一种遗传 学上稳定的蛋白，对突 变相对较不敏感2,3
VEGF存在于整个肿瘤生命周期中1,4,5
References: 1. Folkman J. In：DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005: 2865-2882. 2. Mukhopadhyay D, Datta K. Semin Cancer Biol. 2004; 14: 123130. 3. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol. 2005; 23: 1011-1027. 4. Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol. 2003; 200:183-194. 5. Fontanini G, Vignati S, Boldrini L, et al. Clin Cancer Res. 1997; 3: 861-865
异常肿瘤血管 过量的促血管生成因子， 主要是VEGF，导致血管 过度生长，排列杂乱无 章，血管直径增大，生 成许多无功能的微血管
血管正常化 抑制VEGF等促血管生成信 号可抑制未成熟血管，并 使其余血管的排列、尺寸 和功能正常化