实验流行病学

病人
随 机 分 组
Clinical trial
（二）现场试验：
现场试验（field trial）也叫人群预防试验，是以尚未
患病的个人作为研究对象，评价某种预防措施（预防 制剂或方法）的效果。如用乙型肝炎疫苗预防乙肝效 果的评价。
现场试验研究时间长，受控条件较差。但研究对象处
于真实生活环境中，外推普遍性好。
一、明确研究目的：
实验目的必须明确，因为实验设计是围绕着研
究目的进行的。如效果指标，应该把效果作量 的估计。如考核预防措施的效果，应考虑是控 制个体发展，还是控制疾病流行。如考核治疗 措施的效果，应考虑是降低病死率，或是提高 好转率，还是彻底治愈。
通常一次实验只解决一个问题。
二、确定实验现场：
20世纪后半叶，流行病学实验广泛用于病因研究、药物
的治疗效果评价、保健设施和保健工作的评价等。
二、概念：
实验流行病学（experimental epidemiology）流行 病学实验（epidemiological experiment）干预研 究（intervention study） 是以人类（病人或正常人）为研究对象，将研究 对象随机分为实验组和对照组，给予实验组干预 措施，然后，随访观察一段时间，并比较两组人 群的结局，对比分析实验组与对照组之间效应上 的差别，判断干预措施的效果。
（五）选择干预对其无害的人群：
1 、 应充分估计到试验研究可否产生副作用，并
充分估计作用的程度。 2、选择那些干预对其无害的人群。 3、若干预对其有害，不应选作研究对象。 4 、 在新药临床试验时，将老年人、儿童、孕妇 除外，因为这些人对药物易产生不良反应。
（六）选择依从性好的人群：
依从性是指研究对象能服从实验设计安 排并能密切配合到底。
较健全的预防保健机构及病例的登记报告制度
实验现场的领导重视，群众乐于支持和接受，有较好的协作
基础和条件。
三、选择研究对象：
研究人群是指符合研究要求条件的人群，既包
括实验组，也包括对照组，两者均属于研究人 群。
选择研究对象时应制定出严格的入选标准和排
除标准。
在临床试验中，选择病例要有统一的、公认的
把握度（ 1–β）定得越高，即β值（ 0.20 、 0.1 或 0.05 ）越小，
所需样本量越大。
单侧检验比双侧检验样本量小。 研究对象分组数越多，所需样本量越大。 两组间均衡性好，所需的样本量越少。
计数资料—非连续变量样本量大小的估计
α水平相 应的标 准正态 差
（p1+p2） /2
诊断标准，而且最好利用客观的诊断指标，避 免把未患病者选入而影响研究的真实效果。
（一）选择对干预措施有效的人群：
评价某种疫苗预防效果时，选择该病的易 感人群，防止将患者和非易感者选入。
（二）注意研究对象的代表性：
样本应具备总体的基本特征，如性别、年龄、
种族等特征要与总体一致。
临床试验中各类型病人要占一定的比例。
观察期限，然后将预防规划实施前后人群的疾
病和健康状况进行对比。
（二）对照的方式
4、交叉对照： 即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在 第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人 群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验， 这样，每个研究对象均兼作实验组和对照组成 员，但这种对照必须有一个前提，即第一阶段 的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响， 这在许多实验中难以保证，因此，这种对照的 应用受到一定限制。
为了提高现场试验的效率，通常在高危人群中进行研
究。
抗疟疾药物的预防实验，最好选择近期疟疾发病率较高的人 群作为研究对象
有效 试验组 (干预组) 研究对象 （未患病者） 无效 有效
发病率 发病率
随 机
分 配 对照组
无效 发病时序
（三）社区试验：
社区试验（community trial）/社区干预试验
安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制
成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、
味道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的 疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研 究对象的病情无影响时才使用。
（二）对照的方式
3、自身对照： 即实验前后以同一人群作对比。如评价某预防 规划实施效果，在实验前需要规定一个足够的
（四）评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的
效果。
第二节 设计和实施
包括14个基本内容
明确研究目的 确定对照的方式
确定研究和设计类型
选择研究现场 选择研究对象 确定干预措施 确定样本量 随机化分组
盲法的应用
确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集 确定统计分析方法
（一）影响干预实验的效应的因素：
2、向均数回归：
这是临床上经常见到的一种现象，即一些极端 的临床症状或体征，有向均数回归的现象。 如血压水平处于特别高的 5% 的人，即使不治 疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低
一些。
（一）影响干预实验的效应的因素：
3、 霍桑效应(Hawthorne effect)：
价。
设立对照
原 因
不能预知的结局 向均数回归
方 式
安慰剂对照 自身对照 交叉对照
霍桑效应（Hawthorne effect）
安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响
（一）影响干预实验的效应的因素：
1、不能预知的结局： 对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其 “疗效”也许是疾病发展的自然结果，不设 立可比的对照组，则很难与治疗措施的真实 疗效区分开来。只有个别疾病，因已知其自 然史，如狂犬病患者几乎百分之百死亡，如 果某种疗法可以治愈该病，则不需要对照便 可以下结论。
（二）对照的方式：
主要有以下几种：
标准疗法对照
安慰剂对照
自身对照
交叉对照
其他对照：历史对照、空白对照等
（二）对照的方式
1、标准疗法对照
是临床试验中最常用的一种对照方式，标准疗
法对照是以常规或现行的最好疗法（药物或手
术）作对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方
法的疾病。
（二）对照的方式
2、安慰剂对照
第一节 概 述
发展简史 定 特 义 点
主要类型
一、发展简史：
17世纪，培根就指出：“通过试验来尝试或证实特定疾
病疗法的效果”。
18世纪，在人群中进行的流行病学实验研究。经典的例
子有坏血病病因的研究、铅与腹绞痛因果关系的研究等。
19世纪-20世纪前半叶，流行病学实验常用于生物制品预
防效果及药物的治疗效果评价。
（三）选择预期发病率较高的人群：
1、选择高危人群进行干预试验或现场试验。
2 、 评价疫苗的预防效果，应选择在疾病高发区
人群中进行。 3、药物疗效试验亦多选择高危人群。
（四）选择容易随访的人群：
1 、预计在实验过程中有可能被剔除者，不应为
研究对象。 2 、预计在实验过程中有可能失访者，不应为研 究对象。
四、样本量确定
干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率
第I型（α）错误出现的概率
第II型（β）错误出现的概率 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量
样本量确定
干预前人群发生率越高或干预后事件发生率越低，所需样本
量越小。
要求显著性水平越高，即α值（0.01或0.05）越小，所需样本
量越大。
对照 组发 生率
N=
[ Z a 2 p (1- p ) + Zb
p1 (1- p1 )+ p2 (1- p2 )]2
( p1 - p2 ) 2
为1-β水平相应 的标准正态差
试验组发生率
N：为计算所得一个组的样本大小
连续变量（计量资料）样本大小的估计
为1-β水平相应 的标准正态差
估计的 标准差
N=
2( Z a + Zb ) 2 s 2 d2
所选择的实验现场的人口要稳定，流动性小，数量足够。 实验地区的该种疾病发病率高，且稳定。这样，可保证在实
验结束时，能有足够数量的发病人数达到有效的统计分析。
在进行预防接种的免疫学效果考核时，则需要选择近期内未
发生过该病流行的地区进行。
实验现场应有较好的医疗卫生条件，有较好的治疗水平，比
是指人们因为成为了研究中特别感兴趣和受注意的目 标而改变了其行为的一种倾向，与他们接受的干预措 施的特异性作用无关。如某些研究对象因迷信有名望 的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，
对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌
恶某医生或不信任某医院而产生负面效应。
（一）影响干预实验的效应的因素：
临床试验
现场试验
社区试验
（一）临床试验：
临床试验（clinical trial）又称治疗试验,
是指以病人为研究对象，评价某种药物
或治疗方法的效果的试验。
病人可以是住院和未住院的病人。 该法研究时间较长，受控条件较好。
施加药物或治疗因素
实验组
疗效或不良反应 比较实验组 与对照组的 效应的差异 对照组 疗效或不良反应
类 实 验
不设对照组
干预前 测量 干预
干预后 测量
与已知的不给干预措施的结果比较
类 实 验
设立对照组
实验组
不是随机分组
类实验常用于研究对象
数量大，范围广而实际情
况不允许对研究对象作随
对照组
机分组的情况。
五、实验流行病学的主要用途
（一）检验病因假设 ——常用于疾病流行因素
和病因的研究； （二）评价某种疾病的防制效果； （三）评价保健设施和保健工作；
结局+ 实验组 （干预措施） 随 机 分 组 随访观察
结局事件发生
结局－ 结局事件不发生
目标 人群
样本
结局+
对照组 （对照措施）
结局事件不发生
结局－
实验流行病学研究原理示意图
三、基本特点
前瞻 干预 随机 对照
前瞻性研究 施加人为干预处理 研究对象随机分配到比较组 有平行的或可比的实验组和对照组
四、主要类型：
两组连续变 量均值之差
α水平相应的 标准正态差
公式适用于N≥30时
五、研究对象分组：
按随机化的原则，将研究对象随机分配到实验
组和对照组，使每个研究对象都有同等的机会
被分配到各组去，以平衡实验组和对照组已知
和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，
避免造成偏倚。
随机化分组
简单随机化(simple randomization) 分层随机化(stratified randomization)
4、安慰剂效应（placebo effect）：
某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种
正向心理效应，因此，当以主观感觉的改善情
况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包 括有安慰剂效应在内。
（一）影响干预实验的效应的因素：
5、潜在的未知因素的影响：
人类的知识总是具有局限性的，很可能还有一 些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所 认识。
整群随机化(cluster randomization)
六、选择对照形式
影响干预实验的效应的因素有许多，不加以控制，容
易产生偏倚。
为了避免偏倚，在设置实验组和对照组时，要求除了
实验组接受的干预措施外，两组在其他方面都必须是 相似的。
合理的对照能成功地将干预措施的真实效应客观地、
充分地暴露或识别出来，使研究者有可能作出正确评
七、进行盲法干预：
流行病学实验往往容易出现偏倚，这种偏倚可
以来自研究对象，也可来自研究者本人；可产
生于设计阶段，也可来自资料收集或分析阶段。
（community intervention program）：
是指以社区整体人群作为观察对象，对某种预防 措施或方法进行考核或评价。
如饮水加氟预防龋齿、食盐中加碘预防碘缺乏病.
社区试验是现场试验的一种扩展，二者概念上的
区别在于现场试验接受干预的基本单位是个人， 而社区试验接受干预的基本单位是整个社区，或 某一人群的各个亚人群。
第七章 实验流行病学
（experimental epidemiology）
流行病学实验 （epidemiological experiment） 干预研究 （intervention study）
观察性流行病学
自然条件下人群中事件分布规律和决定因素
实验性流行病学
人为条件下人群中事件分布规律和决定因素
选择社区
测定基线值， 建立监测系统 随机选择实验组和对照组
对照组(无干预)
实验组(有干预)
迁移Baidu Nhomakorabea
继续监测
迁移
失访（结局不知）
结局可知
失访（结局不知）
类实验：
类实验（quasi-experiment）又称半实验（semi-
experiment）： 一个完全的流行病学实验必须具备四个基本特 征——前瞻性研究、随机分组、设立实验组与 对照组、给予干预措施，如果一项实验研究缺 少其中一个或几个特征，这种实验就叫类实验。