新药研发与专利策略2015

丁苯酞的专利保护如何进行？
持续创新，系统保护，成就未来
一、丁基苯酞的故事
《本草纲目》中记载，芹菜具有平惊、凉血之
功效；
1970年国外报导芹菜挥发油有中枢镇静和抗
惊厥作用；
78年，丁基苯酞元年。
持续创新，系统保护，成就未来
对芹菜籽进行粉碎和系统分离，得到多个组分； 初步药理研发现有一组分有明显的抗癫痫的作用； 80年代初，确定了其结构； 首次合成了dl-3-正丁基苯酞。
2004-01-28 2004-09-15
2003-06-20
2010-05-26
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7ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ8 9 10
丁苯酞软胶囊及其制备工艺 - 200310119336.1
左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用 200910145841.0 丁基苯酞类同系物在制备治疗脑缺血疾病药物中的应用 200410036628.3 丁苯酞自乳化释药体系及其制备方法和应用 200410075068.2 一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法 200410012533.8
石药集团恩必普药业有限公司
2010-09-17 2013-08-14
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石药集团恩必普药业有限公司
2010-10-22
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石药集团恩必普药业有限公司
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中奇制药技术(石家庄)有限公司
恩必普药业有限公司
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一种丁苯酞控释制剂及其制备方法 - 201110437918.9
2008-02-13
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2009-03-25
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丁苯酞片及其制备方法 - 200710062273.9
丁基苯酞在制备治疗线粒体病药物中的应用 200710139470.6 丁苯酞缓释片及其制备方法 - 200810054975.7 2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构体胺盐纯化方法 200810182150.3 光学活性3-正丁苯酞消旋化方法 - 200810182149.0 丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用 - 201010033365.6
石药集团中奇制药技术(石家庄)有限 公司
石药集团恩必普药业有限公司
2007-07-10
2010-10-13
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石药集团中奇制药技术(石家庄)有限 公司 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限 公司
2008-05-16
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更窄范围的、更加牢固定义的、更加有活性的 化合物
具体的化合物 具体化合物的形式 化合物的制备方法 含有活性化合物的药物组合物 化合物的药物用途
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筛选化合物阶段的专利保护策略
案例：阿托伐他丁（Atorvastatin）
US4681893A 1987.7.21.授权2009年失效，保护 了含有Atorvastatin 的通式化合物及其药学上可接 受的内酯水解盐
1986,4738974) 宣传重点：S型(40mg/d)比消旋体(20mg/d)更安全
持续创新，系统保护，成就未来
Esomeperazole市场销售 年份 2001 2002 2003 2004 2005 2006 销售额（亿美元） 上市 20 38 39 57 67
持续创新，系统保护，成就未来
O O CH2CH2CH2CH3
持续创新，系统保护，成就未来
峰回路转
1986年 ，这一年丁基苯酞 等来了她命中的主人。
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恩必普软胶囊
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持续创新，系统保护，成就未来
持续创新，系统保护，成就未来
国际化之路
制订了丁苯酞详细的知识产权策略：
2004-08-27
2008-01-16
2004-09-20
2006-12-20
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丁苯酞专利保实施结果
11 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用 - 201010541274.3 含有丁苯酞的组合物 - 200510070545.0 丁苯酞静脉乳剂及其应用 - 200510102355.2 丁苯酞滴丸及制备方法 - 200510136358.8
US5273995A 1993.12.28.授权保护了Atorvastatin 的钙盐化合物本身
HO
R
COO OH
R
F N CH3 O N H CH3
Ca
2+
F
2
H
atorvastatin calcium
rosuv
持续创新，系统保护，成就未来
降血脂药物HMG CoA还原酶抑制剂
1987年，Merck的洛伐他汀上市，第一个HMG CoA 还原酶抑制剂，源自微生物； Merck半合成药物辛伐他汀1988年上市；BMS的普 伐他汀钠(源自微生物)1989年上市
年份
1997 1998 1999 2000
销售额（亿美元）
上市 18 40 50
2001
2002 2003 2004 2005 2006 共9年
64
79 103 108 121 136 719
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结局
2011 年辉瑞公司的立普妥——全球最畅销的 药物，终于在美国迎来了仿制药的竞争，让 这一年载入史册。11 月份的最后一天， Watson 公司推出了该药已获授权的仿制药， Ranbaxy 公司的阿托伐他汀 ANDA 也获得了 批准。仅仅数周之内，Ranbaxy 和 Watson 两家公司便各自占领了三分之一左右的市场。
2001年，先灵保雅的地氯雷他定(US 1994,5595997)
上市
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手性药物的开发
Astra-Geneca的质子泵抑制剂奥美拉唑在1996-2000 年是全球最畅销药物，2000年销售62亿美元 其专利(US 1978,4255431)在2001年到期
2001年Astra-Geneca的Esomeperazole上市(US
S
+
COO Na OH
R
+
O H3C CH3 H3C O H
O H3C CH3 HO O H
F N
CH3 CH3 CH3
CH3
CH3
lovastatin
HO
R
simvastatin
COO OH
R
pravastatin sodium
HO
R
fluvastatin sodium
HO
R
COO OH
S
COO OH
S
F N CH3 O N H CH3
Ca
2+
F
Ca CH3 N N CH3
2+
F
Ca
2+
N 2 2
2
H3C S N CH 3 O O
atorvastatin calcium
rosuvastatin calcium
pitavastatin calcium
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Lipitor市场销售额
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后续专利保护策略
其他衍生物，如特定的盐、水合物、溶剂化物
代谢产物
对映异构体及其制备方法 特定的药物组合物及其制备方法
各种特定的剂型
新用途 新的合成工艺
重要中间体
分析方法 外观设计专利
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代谢产物
先灵保雅的抗过敏药氯雷他定在2001年销售27亿美 元 其专利(EP 1980,42544)在2001年到期
中国医学科学院药物研究所
申请时间
1993-09-09
授权时间
2000-01-12
中国医学科学院药物研究所
1998-12-18
2002-07-03
中国医学科学院药物研究所 石家庄制药集团制药技术开发有限公 司 中国医学科学院药物研究所 中奇制药技术(石家庄)有限公司
1999-07-05 2002-06-17
Esomeperazole
US4738974 申请日：1986.4.21 原到期日：2005.4.19 延长865天 到期日： 2007.9.1
中奇制药技术(石家庄)有限公司 恩必普药业有限公司
2011-12-23
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丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防放射性脑损伤的 药物中的应用 - 201210094705.5 一种微囊化的丁苯酞药物组合物及其制备方法和用途 201210162494.4 一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法 201210184391.8
石药集团中奇制药技术(石家庄) 有限公司 中国医学科学院药物研究所
石药集团中奇制药技术(石家庄)有限 公司 中山大学 石药集团恩必普药业有限公司 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限 公司 2004-09-29 2012-08-29
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2005-04-28
2009-12-16
2005-12-16
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二、专利保护策略
靶标发现阶段
1）分离得到的DNA
2）含有基因或者基因重组形式的DNA结构
3）分离得到的蛋白和使用蛋白的方法
4）蛋白的晶体
5 ）使用蛋白结构数据预示与蛋白相互作用 的药物所需结构的方法
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筛选化合物阶段的专利保护策略
通式化合物
丁苯酞专利保实施结果
序号 1 2 3 4 5 名称 芹菜甲素作为制备预防和治疗脑缺血引起的疾病的药物中 的应用 - 93117148.2 丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板聚集药物中的应用 - 98125618.X 制备光学活性3-正丁苯酞的方法 - 99109673.8 丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途 - 02123000.5 左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途 - 03137457.3 申请人
专利策略在丁苯酞开发中的应用
牛战旗 2015.1
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专利背景
93年申请了 《芹菜甲素作为制备预防和治疗脑
缺血引起的疾病的药物中的应用》 98年申请了《丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗 血小板聚集药物中的应用》 99年申请了《 制备光学活性3-正丁苯酞的方法
》
O O CH2CH2CH2CH3
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丁苯酞专利保实施结果
21 丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中 的应用 - 201010289987.5 丁基苯酞或其衍生物在制备促进血管生成药物中的应 用 - 201010521843.8 一种丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝胶剂及其制备方 法 - 201110111024.0 一种丁苯酞舌下片及其制备方法 - 201110437906.6
石药集团恩必普药业有限公司 2012-06-28
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一种丁苯酞经皮贴剂及其制备方法 - 201210423225.9
石药集团中奇制药技术(石家庄) 有限公司 石药集团中奇制药技术(石家庄) 有限公司
2012-10-30
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一种3-正丁基苯酞衍生物的组合物及其制备方法 201210474199.2
2012-11-21
全合成药物氟伐他汀钠(诺华，1994)，阿托伐他汀
钙(辉瑞，1997)，瑞舒伐他汀钙(阿斯特拉，2003)和 匹伐他汀钙(Nissan,2003)疗效优于天然药物
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上市的他汀药物
HO HO
R
O O
R
HO O H3C H3C H3C O CH3 H
R
O O
R
HO
R
R
COO Na OH
l-NBP:软胶囊、片剂、注射液，已完成I期临床研究
化合物修饰：已申请5个全新化合物PCT专利； 新用途：11个新适应症PCT专利 17个药物组合物专利 ……
共申请丁苯酞相关专利31项，其中授权20项。PCT专 利10项，已在欧盟、美国、俄罗斯等国家/地区授权。
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2012-04-01
2012-05-24
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2012-06-06
持续创新，系统保护，成就未来
丁苯酞专利保实施结果
29 丁苯酞滴鼻剂及其制备方法 - 201210216980.X