促排卵药物——克罗米芬

促排卵药物——克罗米芬

摘自陈建明教授主编《实用不孕不育诊断与治疗》

编辑：宋朝晖卵巢刺激是调节卵巢功能主要手段，目前已经成为不孕症治疗的重要组成部分。根据不孕症的类型及治疗的目的，卵巢刺激分为两种类型：诱发排卵和控制性超排卵，两者在用药和治疗方案上有相似之处，可将二者统称为促排卵技术。

诱发排卵（IO）：指采用药物和手术的方法诱导卵巢的排卵功能，一般以诱导单个卵泡生长发育、成熟和排卵为目的，主要应用于有排卵功能障碍的患者。临床常用以下药物诱发排卵。

一、枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC，克罗米酚，氯底酚胺，舒经芬）CC于1956年首次人工合成，1960年开始在临床应用，由于其价格低廉，口服方便、促排卵效果明显、副作用少、使用安全、目前仍然为应用最广泛的促排卵药。㈠作用机制CC是一种三苯乙烯衍生物，具有抗E与微弱E 的双重活性，但一般情况下其仅仅发挥雌激素拮抗剂或抗雌激素作用，以抗雌激素作用为主，其弱雌激素作用仅仅在内源性雌激素水平非常低的时候才表现出来。一方面，CC作为抗E可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元，通过抑制内源性E对下丘脑的负反馈作用，间接促进

GnRH的释放，GnRH分泌进入垂体门脉系统，刺激垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，兴奋卵巢的活性，促进卵泡的生长、发育、成熟和排卵。另一方面，CC 的弱E活性，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，增加性激素的合成和分泌，促进E2的正反馈效应，诱发垂体LH峰而促发排卵。CC无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用，对肾上腺及甲状腺功能无影响，至今为止仍为临床上首选的诱发排卵药物。

㈡适应证CC发挥作用有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O）正负反馈机制的完整性，因而必须在体内有一定内源性E水平的作用下才能发挥促排卵作用，如有月经周期、血E2不＜40pg/ml、对黄体酮撤退性试验阳性的患者诱发排卵有效。1．排卵障碍（下丘脑、垂体性等）。2．黄体功能不全。3．因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经。4．无排卵性功能失调性子宫出血，特别是生育期女性。5．多囊卵巢综合征。6．高泌乳素血症用溴隐亭治疗后仍无排卵。7．助孕技术中为获得更多的卵细胞，与其他药物联合应用诱发超排卵。8．治疗男性少精子症。

㈢用药时机、方法1．方法月经周期或撤退性出血第2～5天开始，每天50mg，共5天。如果卵巢内没有优势卵泡，且排除了子宫内膜病变，在卵泡期的任何时间可作为用药的开始时间。闭经的患者在排除了妊娠即可开始用药。服CC

后，当B超下优势卵泡直径≥18～20mm或E2≥300pg/ml，注射HCG5000～10000IU，注射后32～36h排卵。CC治疗周期中，排卵前LH峰出现于末次口服CC后的5～10天。如无B超测排卵条件，应指导患者于停药5天后的一周内隔日性交。第2日开始口服CC是打开FSH窗口期的最佳时机，并对募集和挑选卵泡诱导适当的激素变化，所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑选的正常需要量而效果更佳。选择月经周期第几天服药，主要取决于患者自然周期的长短，目标是保证最后1片药物与排卵至少间隔6天，这是为了避免CC 的抗雌激素效应带来的负面影响。因此，月经周期≤28天的患者月经第2～3天开始服药，而月经周期≥30天的患者月经第5天开始服药。CC促排卵妊娠后不用像促性腺激素（Gn）促排卵妊娠后需要额外的补充黄体酮。因为在CC促排卵后妊娠的头3个月，血清孕酮浓度约为自然妊娠的2～3倍，E2水平上升约66%，这种水平可维持到排卵后11周，随后激素水平逐渐下降，但依然维持高于自然妊娠的状态直至妊娠16周。2．CC剂量递增若连用2～3个周期CC卵泡发育不良，按每次50mg方式逐次增加CC用量；一旦达到排卵剂量无须再进一步加量，加量反而会凸显其抗雌激素的副作用，并且妊娠率并无明显升高。有效排卵剂量可连用4～6个周期，每天最大剂量不宜超过150～250mg；这种递增法目前使用较少。3．避孕药预治疗对CC治疗效差或月经异

常的患者，在促排卵前口服避孕药预治疗2个周期，可有效抑制血LH和雄激素水平，月经恢复正常。既往有CC抵抗的无排卵患者预治疗后排卵率超过70%，累计妊娠率达50%以上。4．CC无效若应用CC有优势卵泡发育成熟并排卵，但应用3～4个周期仍未妊娠则视为CC无效，应进一步检查，排除其他引起不育的原因。5．CC抵抗若每天口服CC150～250mg，连续3个周期无卵泡生长发育，或达不到主卵泡，可诊断为CC抵抗或CC耐药，建议选择二线促排卵方法。6．CC黄体期用药据Ahmed研究报道，CC黄体期用药同月经第3天开始用药相比，黄体期（治疗前一周期口服安宫黄体酮，在停用安宫黄体酮次日口服CC100mg/d，共5天）用药组排卵率较高（59.1%比51.9%），总卵泡数、≥14mm 以及≥18mm的卵泡数明显增多，HCG日子宫内膜厚度显著增加（9.1±0.23mm比8.2±0.60mm），妊娠率高（20.9%比15.7%），流产率相似。这项研究提示，早用CC可使更多卵泡发育，对子宫内膜影响小。因此，CC的最佳启动时机尚需要进一步研究。

㈣治疗效果排卵率60%～90%，平均70%，妊娠率11%～65%，平均40%。每个诱发排卵周期妊娠率可达35%～65%，与正常妇女自然周期妊娠率相似。CC治疗的排卵率高而妊娠率低，与氯米芬拮抗雌激素对子宫内膜和宫颈的作用有关，并与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。在

使用CC过程中，出现卵泡期LH作用过强和LH峰的提前出现，以及卵泡局部雄激素水平过高，影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量，从而降低受精能力和干扰着床，并可引起黄体功能不全（LPD）和未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）等。

㈤并发症及副作用1．多胎妊娠率CC治疗后多胎妊娠率为5%～10%，其中双胎占95%，3胎妊娠和4胎妊娠分别为3.5%和1.5%。尽管发生高序多胎妊娠的概率较低，但是在临床应用中也应加以警惕。2．流产率约为10%～15%。3．副反应约10%出现头痛、头晕、燥热及潮红；卵巢增大14%，腹部不适7.4%，其他有恶心、乳房不适，脱发及视物模糊等。不适反应一般于停药后数天及数周可消失，并不产生永久性损害。上述副作用与剂量大小有关，故宜从低剂量开始。4．卵巢过度刺激综合征（OHSS）单独应用很少发生。5．对宫颈粘液及子宫内膜的影响由于CC的抗雌激素作用，可以影响宫颈粘液性能，有15%～25%患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失，粘液量少而粘稠，干扰精子穿行宫颈，还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。6．其他先天性畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。㈥联合用药1．CC＋E 对E水平低下，宫颈粘液性能不良者，可在应用CC的同时，加用补佳乐1～2mg/d，连用7～9天。对卵泡发育与子宫内膜厚度不一致，如卵泡直径大于