放射生物学讲义

放射生物学
主要研究放射线对生物体的作用，观察不同质的放射线照 射后的各种生物效应以及不同内、外因素对生物效应的影 响。
临床放射生物学
研究和探讨人类肿瘤及正常组织在放射治疗中的生物学问 题。根据临床放射生物学理论阐述放射治疗原理，探讨影 响肿瘤和正常组织对放射线反应性的生物学因素，寻找减 少放射治疗副反应的办法和措施。 目标：从应用基础研究角度为临床放射治疗医师设计和改 进治疗方案提供思路和研究依据。
D0
Gy
2 ）非指数存活曲线：稀疏电离辐射 细胞存活曲线主要由两部分组成：开始的平坦弯 曲部分（肩区）和随后的直线部分。
多靶单击模型： 肩区的意义表明细胞内存在亚致死性损伤修 复
Dq N
细胞存活百分数
主要参数：D0、Dq和N值 loge=Dq/D0 D0：存活曲线直线部分斜率的倒数，即从某 一存活率水平降低63％所需要的照射剂量， 代表细胞的放射敏感性。D0 值愈小，放射敏 感性愈高。 Dq：准阈剂量 （有杀灭效应的最小剂量） 代表细胞的亚致死性损伤修复能力 N： 外推数 代表细胞内关键靶的数目或一 个靶所需击中的次数。
放射生物学对细胞死亡的定义与病理学上的定义有较大不同， 它更注重细胞的机能，而不是纯粹的形态学的改变。 对于已分化的不再增殖的细胞（神经细胞、肌肉细胞或各种 分泌细胞），只要丧失其特殊机能便可认为死亡。 对于增殖细胞（造血干细胞、肿瘤细胞或离体培养细胞） 放射生物学规定：鉴定细胞存活的唯一标准是细胞是不是 保留无限增殖的能力。 增殖性死亡：细胞受照射后，形态完整无损，具有生理功 能，有能力制造蛋白质或合成DNA，甚至于还能通过一次或 几次有丝分裂；但它已失去了无限分裂和产生子代的能力。 (放疗结束后肿瘤继续缩小；临床治愈：带瘤生存)
正常组织
早反应：皮肤粘膜破损、 肠粘膜裸露、造血系统损伤 晚反应：皮肤毛细血管扩 张、软组织或脏器得到纤维化、中枢 神经受照射部位损伤和血管损伤
辐射致癌
电离辐射的直接作用和间接作用
直接作用（direct action of radiation）
是任何射线(X线、带电或不带电粒子）在被生物物质吸收 时，直接和细胞关键的靶起作用，靶的原子被电离或激 发，从而启动一系列的事件导致生物改变。高LET射线主 要是直接作用。
D0 Gy
线性二次模型（linearquadratic model） 辐射杀灭细胞有两部分：一部 分与照射剂量成比例，另一部 分与照射剂量的平方成比例 S=e -αD-βD2
α和β是常数
存活分数
S是照射剂量为D时的细胞存活 当αD= βD2或D= α/ β，照射剂量 与细胞杀灭成比例的部分与照射剂量 平方成比例的部分相等，在这个剂量 点α/ β，线性和平方项对细胞杀灭 的贡献相等。 α/ β：早反应组织高 晚反应组织低
临床放射生物学基础
重庆医科大学附属第一医院肿瘤科
第一章
概
述
放射肿瘤学由四部分组成：放射治疗物理 学、临床放射生物学、放射技术学、放射 肿瘤学临床。
放射治疗物理学：用什么？如何应用？ 临床放射生物学：为什么？如何应用？ 放疗技术学：研究具体运用各种放射源或设备治疗病 人，射野设置 定位技术 摆位技术； 放射肿瘤学临床：物理学、生物学结合肿瘤学
细胞死亡的机制： 染色体DNA是关键靶 调亡：照射启动了细胞内的某种基因机制，从而发生一系 列程序性改变，最终导致细胞死亡。多 发生在间期细胞 及成熟分化的细胞。它是高度细胞类型依赖性的。唾液腺 分泌细胞：照射几次即出现口干；神经细胞，淋巴细胞等。 在一定意义上说，只需使肿瘤细胞产生增殖性死亡，即肿 瘤细胞不再无限分裂增殖，就能达到根治肿瘤的目的。 细胞死亡和再增殖完整性丢Baidu Nhomakorabea（loss of reproductive integrity of tumor cells）存在根本意义上的不同。放射 可治愈性最主要依据是后者。
肿瘤体积效应 放射治疗可治愈克隆源细胞小于109的肿瘤。 瘤床效应 肿瘤复发后比未放射治疗的肿瘤生长速度慢。 原因：照射对间质（含血管）组织所致的损伤。 再群体化的加速 治疗前期肿瘤缩小，随后出现再增长。 乏氧和再氧合 肿瘤都含有不同氧合水平的克隆 源性细胞。
第五章：放射敏感性与可治愈性
人体组织对放射线的敏感性与其增殖能力成正比，与其分 化程度成反比。即增殖能力越强的组织越敏感，分化程度 越低的组织越敏感。同时与肿瘤大小也有关系（淋巴瘤残 留、腺癌、肉瘤术后放疗） 临床治愈：放射治疗能使残存的肿瘤细胞在很长时间内不能 恢复其增殖能力，以至于在患者的自然寿命期内不再有临 床表现。 放射敏感性与放射可治愈性不总是一致的。增殖快、分化 差的肿瘤，对于放射线敏感，治疗早期疗效显著，但常因 远地转移而死亡。（eg SCLC）
辐射所致的细胞死亡
细胞死亡的概念 辐射所致细胞死亡主要形式： 间期死亡（interphase death ） ：细胞受大 剂量照射时发生的分裂间期死亡（在进行下一 次分裂前死亡） 有丝分裂死亡（mitotic death）：由于染色 体损伤，细胞在试图进行有丝分裂时死亡。死 亡可发生在照射后的第一次或以后的几次分 裂，因此是一种增殖性死亡。
细胞存活曲线
是用来定量描述照射剂量与存活细胞数量相关性的一 种方法。以剂量为横坐标，存活率为纵坐标。细胞存 活曲线在研究放射效应规律及影响因素的相互比较中 有重要意义。在不同类型射线照射后效应差异，放射 增敏剂与保护剂的效果，乏氧对放射效应的影响等研 究中，它是一个必不可少的重要参数。
1） 指数存活曲线：致密电离辐 射（如中子/α粒子） 单靶单击数学模型拟合，在半 对数坐标上是一条直线。 D0：直线斜率的倒数 SF = 1/α（α是与射线的质和 放射敏感性有关的常数） 细胞存活百分数
RBE=
产生某种生物效应所需的X线剂量 产生同种效应所需的有关射线剂量
LET与相对生物效应
一般LET值越大的射线，其相对生物效应越大。 同样LET的射线，单次照射与分次照射相对生物效应不同。 在分割照射时，高LET射线对细胞的损伤都是致死性的； 低LET射线造成的损伤部分是非致死性的。 随着LET继续增高，RBE反而下降，这与高LET射线存在 超杀效应（overkill effect）有关。
2）细胞周期内的放射敏感性
不同时相放射敏感性不同。处于M期的细胞受照射很敏感,可 引起细胞即刻死亡或染色体畸变.G1期早期对辐射不敏感,后 期则较敏感,周期较长的细胞在G1期受照射可能发生G1抑 制,延迟进入S期.S前期也较敏感,受照可使DNA合成速度变 慢,细胞延迟进入G2期.G2期是对辐射极敏感的阶段,处于此 期即使较低剂量也会由于所需特异蛋白质和RNA合成障碍 引起长时间分裂延迟,也称“G2阻断”。可能的原因是细胞在 分裂前没有充分时间修复放射损伤，细胞存活曲线上G2M 期细胞没有肩区，而S期肩区最大。
间接作用（indirect action of radiation）
射线在细胞内和另一个原子或分子相互作用产生自由基， 它们可以扩散一定距离达到一个关键的靶并造成损伤，称 之为间接作用。即射线先作用于关键靶的周围结构，其分 解产物再作用于关键靶。
X射线的间接作用,从入射光子的吸收到最终生物效应的产生 入射X射线光子
目前尚不能完全准确、可靠地预测个体肿瘤 的治疗反应性，预测放射敏感性是放射治 疗的“holy grail”.
第二章 电离辐射对生物体的作用
辐射生物效应的时间标尺 the time-scale of effect in radiation biology
不同水平生物效应的发生时间、顺序和过程。 物理阶段： 带电粒子和组织细胞的原子 之间相互作用 化学阶段： 受损伤的原子和分子与其他细胞成分发生 快速化学反应的时期。特点：清除反应之 间的竞争(灭活自由基的巯基化合物，固定 反应等)。 生物阶段： 包括所有的激发过程，如损伤修复/细胞死 亡等
加速治疗； 超分割治疗； 大分割治疗； 乏氧细胞增敏剂； IMRT； 高LET放射治疗等
个体化放射治疗方案的研究和设计
tailored therapy “个体肿瘤放射敏感性预测” 其意义在于制定个体化放疗方案提供基础。 放射敏感的肿瘤可降低分次剂量同时化疗； 放射抗拒的肿瘤可加大分次剂量和应用放射增敏剂使患者 受益。
αD βD2
α/ β 照射剂量Gy
细胞周期时相及放射敏感性
1）细胞增殖周期
从细胞周期的某一点到子细胞周期同一点的时间，称为细 胞周期时间。 ① G1期：DNA合成前期，有RNA迅速合成并指导大量蛋白 质合成和其它分子合成，准备合成DNA。 ② S期 ：DNA合成期，此期间DNA量增加一倍。 ③ G2期：DNA合成后期，为分裂做准备。 ④ M期：有丝分裂期，两个子细胞形成。 ⑤ G0期：一些细胞处于真正休止状态，不参加周期活动， 当需要时，进入细胞周期，成为G1期细胞。
它的大小与电离性粒子的质量平方成正比，与速度成反比。它代表射线的质。
相对生物效应
(relative biology effectiveness)：不同LET射线在相 同剂量条件下，可产生不 同的生物效应。以250KV X 线或钴机产生γ线的生物效应为基础，某种射线产生与 之相同的生物效应所需要的剂量比值。
临床放射生物学在放射治疗中的作用
概念 为放射治疗提供理论基础，确认放射线对 肿瘤和正常组织的作用机制及其受照射后 的生物体构成反应的过程。
DNA损伤及修复； 肿瘤乏氧细胞； 肿瘤细胞再氧合； 肿瘤干细胞再群体化等
治疗策略的实证研究 放射生物学的作用是为治疗方法的改变提 供生物学方面的定量性资料。
第三章：电离辐射的细胞效应
辐射诱导的DNA损伤及修复
DNA的链断裂
单链断裂： 离体DNA受照射后约90%为单链断裂；活体DNA受照射后比 例更高。单链断裂后可以按照DNA的碱基配对原则修复 （如此时发生错误修复，可产生突变）。 双链断裂： 离体DNA受照射后约10%为双链断裂；活体DNA受照射后比 例更低。双链断裂后，由于模板的消失，一般不能修复。 注意断裂部位：如断裂部分彼此分开（间隔一段距离）， 可以修复； 断裂在对侧互补碱基位置或仅隔几个碱基， 发生真正双链断裂，及染色体折成两段，导致细胞死亡/ 突变致癌。 双链断裂修复：同源和非同源重组
快速电子 离子自由基 自由基 由化学键断裂引起的化学变化
生物效应
射线质与相对生物效应
线性能量传递（LET,linear energy transmission) 射线与生物分子相互作用产生电离而发生的能量转换。 以射线沿径迹1u所消耗的能量表示，单位为KeV/u。 LET=dE/dL 高LET射线：质子、中子 低LET射线：直线加速器产生的X线和钴机产生γ线
正常组织的放射耐受量
是指被照射的组织器官不发生严重损伤的最大照射剂量。 它的大小与受照射的容积（面积或长度）有关；不同类型 的器官，同一器官的不同部位也有差异。
TD5/5（临床规定的最低耐受剂量） 是指1～6MV光子射线，每次2Gy，每周5次的标准方式治 疗后，5年内严重并发症发生率≤5％的总剂量。是临床上 允许的范围。
正常组织的放射耐受量
早反应组织 造血细胞、小肠上皮、表皮等 照射中即可出现 远期反应小 晚反应组织 肾脏、神经细胞 照射中可无反应，可在照射后数年才出现 直肠、膀胱、脊髓尤应注意
正常组织的放射耐受量
注意剂量限制性器官的剂量 晶体、视神经、视交叉、脊髓、肺、etc 如不考虑正常组织耐受量，放疗可杀灭一切肿瘤。 与容积有关的器官： 肺尖 全肺照射 与长度有关的器官： 全脊髓 局部照射
第四章：肿瘤的放射生物学概念
肿瘤的增殖动力学层次（cell kinetic compartments of tumor） 第一层次：增殖细胞 第二层次：静止细胞 第三层次：终末细胞（不具有分裂能力） 第四层次：死亡细胞 肿瘤倍增时间（tumor volume doubling time，Td） 由细胞周期时间，生长比，细胞丢失率决定 潜在倍增时间（potential doubling time，Tpot）为理 论参数，假设在没有细胞丢失情况下肿瘤细胞群体增加1倍 所需要的时间。