肿瘤的免疫治疗和疗效评价

肿瘤的被动免疫治疗
过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、 CIK细胞、
肿瘤的抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等
肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素(
免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿 瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。
可测量靶病灶数目的更新
PR
SD PD
缩小50%，维持4周
非PR/PD 增加25% 病灶增加前非CR/PR/SD
缩小30%，维持4周
非PR/PD 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD
肿瘤的直径（RECIST） 、面积变化(WHO) 体积的关系
直径 缓解 减少30% 减少50% 增加12% 增加20% 增加25% 增加30% 面积 减少50% 减少75% 增加25% 增加44% 增加56% 增加69% 体积 减少65% 减少87% 增加43% 增加75% 增加95% 增加120%
RECIST 1.1 发表于2009年欧洲癌症杂志
RECIST 1.1更新之处
RECIST 1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧 洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库 中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据，主要
针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴 结的测量等方面作了更新。
Approvato Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I) Investigazionale (Fase II/III) Investigazionale (Fase I/II) Investigazionale (Fase I-II) Investigazionale Investigazionale (Fase I)
肿瘤免疫治疗相关假说
获得性局部免疫豁免假说： 活化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞——治疗性肿瘤疫苗
直接阻断免疫系 统 的 负 性 调节 机制 —— 负 向：抗 CTLA-4 ，抗
PD-1；正向：抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。
诱导肿瘤细胞免疫原性死亡——新型生物化疗
治疗性肿瘤疫苗
2010年4月美国FDA批准负 载前列腺酸性膜抗原的自 体树突细胞疫苗 Sipuleucel-T治疗激素抵 抗的转移性前列腺癌，标 志着治疗性肿瘤疫苗获得 突破性进展。
肿瘤的主动免疫治疗
非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子：卡介苗（BCG ）、短小棒状杆菌（ PV ）、左 旋咪唑（LMS），香菇多糖等 细胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。
肿瘤的主动免疫治疗
特异性主动免疫疗法——肿瘤疫苗
灭活的肿瘤细胞或细胞滤液； 抗原肽疫苗； 基因工程瘤苗； DC疫苗； 抗独特型抗体疫苗； 核酸疫苗； 免疫调节性抗体。
抗 CTLA-4 单克隆抗体
免疫原性细胞死亡
免疫原性细胞死亡——抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织— —逆转免疫抑制性微环境
有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他 滨杀灭浸润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL-2和粒-巨噬 细胞集落刺激因子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌 21例，7例达CR。更重要的是，免疫系统活化者的疾病进展 时间明显长于未活化者（23.8个月对10.5个月）。
Bevacizumab (Avastin)
Cetuximab (IMC-C225, Erbitux)
VEGF
Inibizione angiogenesi, ADCC, CDC
Blocco in G1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulare Pro-apoptotico, blocco fosforilazione di EGFR ADCC, CDC, pro-apoptotico ADCC Inibitore sintesi proteica ADCC, CDC ADCC, CDC Apoptosi RT locale (β-particelle) Pro-apoptosi, angiogenesi ? ADCC,CDC, pro-apoptotico
肿瘤免疫治疗相关假说
双相调节假说：
在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既 可能抑制、也可能促进肿瘤的生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、 巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥 大细胞和B细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑制或促进肿瘤生长。 针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。 目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IFN-α 和IL-2。 不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗 和部分化疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药 物可通过减少髓系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来 调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从 不同环节调节免疫反应。
Name Edrecolomab (Panorex) Transtuzumab (Herceptin) Pertuzumab (2C4) Target TAA 17-1A HER-2 HER-2 Target disease Ca colon-retto Ca mammario Ca mammario, ovaio, prostata, polmone, colon Ca rene, colon, NSCLC, mammella, LLC, linfomi Ca colon, testa-collo, NSCLC, pancreas Mechanism of action ADCC, CDC, antiproliferativo diretto ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2 ADCC, CDC, antiproliferativo diretto; down-regolazione HER-2 Clinical phase Approvato Approvato Investigazionale (Fase I/II)
进展
最长径之和:
Target Lesions Sum of Longest Diameter (Shish Kabob)
治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开 坏死区域。
肿瘤疗效评价－靶病灶
•完全缓解(CR ) – 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，
至少维持4周。
•部分缓解(PR) – 靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。
•疾病稳定(SD) – 靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。 •疾病进展(PD) – 靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。
注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病 灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。
肿瘤疗效评价－非靶病灶
•完全缓解(CR ) – 非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。 •未达完全缓解(PR)/稳定（SD）– 非靶病灶减少，但一个或 多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、 但肿瘤标记物不正常，可判断为SD。 •疾病进展(PD) – 出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明 显进展。
Approvato
HER-2
Approvato
Panitumumab (ABX-EGF,Vectibix) Sibrotuzumab (BIBH-1) Sibrotuzumab(131) I Matuzumab (EMD 72000) Bivatuzumab-Mertasina (BIWI-1) Oregovomab Labetuzumab h-R3 NImotuzumab (188)-Re MAb 806 MAb G250 (CAIX) MAb G250 (131) I
Avastin
Colo-rectal
VEGF
Target
Name
Mylotarg
Bexxar
Malignancy
AML
B cell lymphoma
CD33
(calicheamicin)
CD20
(131In / 90Y)
Therapeutic mAb against defined TAA in solid tumors
目前肿瘤治疗的疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
WHO疗效评价标准
化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤 作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测 量的疗效评价标准。
b a
的 径二 乘 维 积 及（ 双 代 其径 表 最） 肿 大测 瘤 垂量 面 直： 以 积 径最 大 (a) (b)
WHO疗效评价标准的不足之处
评价哪些病灶？所有的还是部分的？
在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？
肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标准 对此没有给出统一的要求；
过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病
人过早地失去了治疗机会； 对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及；
肿瘤的免疫治疗和疗效评价
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南昌大学第一附属医院肿瘤科 张 战 民
目前的肿瘤治疗方案
外科治疗
化疗Biblioteka Baidu
放疗
免疫治疗
肿瘤免疫治疗相关假说
免疫编辑假说： 免疫监视——免疫平衡——免疫雕刻——免疫逃逸
化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原 特异性淋巴细胞并使用大剂量IL-2维持其活性。 免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治 疗失败的转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解（CR） 率达16%，有效部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。 但是，免疫重建策略也伴随严重的自身免疫反应相关的副作用
某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没
有提及。
RECIST标准的诞生
在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和 补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测 量方法，保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PD。
首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年 的JNCI杂志上正式发表。
EGFR FAP(Fibroblastic activation protein) HER-1 CD44v6 CA 125 CEA HER-1 EGFRvIII Proteina G250 o (CAIX)
Ca colon-retto Ca colon-retto Ca ovaio Ca testa-collo Ca ovaio Ca colon-retto Ca testa-collo glioblastoma NSCLC, glioblastoma Ca renale
RECIST标准的优点
创建RECIST标准的理论基础： 肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地 反映肿瘤细胞数量的变化。
RECIST标准较WHO标准的优点： 更科学的理论基础； 简化测量步骤； 减少误差； 重复效果更好。
WHO与RECIST疗效评价标准比较
疗效 WHO（两最大垂直径乘积变化） RECIST（最大径总和变化） CR 所有病灶消失维持4周 所有病灶消失维持4周
Antibody-based immunotherapy
Name
Rituxan Herceptin Campath Erbitux
Malignancy
B cell lymphoma Breast, lymphoma B-CLL Colo-rectal
Target CD20
Her-2/neu
CD52 EGFR