药物化学第七章抗肿瘤第一二节

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本类药物占有重要地位，具有 高度活性，能以共价键与DNA、 RNA和某些酶分子的关键部位相结 合，使细胞的结构和功能发生变异， 使细胞分裂受抑制而死亡。
大多数属细胞周期非特异性药 物。选择性低，毒性大，又称细胞 毒类。
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一、氮芥类
为一类含有双-(β-氯乙基)氨基即氮 芥基的化合物。
通式:
CH2CH2Cl
Bioalkylating Agents
定义：能形成缺电子活泼中间体。 P221
毒副反应：对其它增生较快的正常 细胞可产生抑制作用，会产生许多严重 毒副反应。同时易产生耐药性。
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烷化剂分类-化学结构 P222
• 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物 • 三嗪和肼类
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic agents
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恶性肿瘤：
• 常见病和多发病； • 死亡率的第二位。
肿瘤组织生化特点：
• 恶性肿瘤异常增生，生长快； • pH值低，组织中巯基化合物多； • 组织中富还原酶，缺氧化酶。
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肿瘤的治疗方法： • 手术治疗 • 放射治疗 • 药物治疗
抗肿瘤药简介
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（五）结构修饰
1. 减少N上e云密度来降低氮芥的反应 性，达到降低毒性的作用，也降低 了抗肿瘤的作用。（如：氧氮芥 P224）
2. 将N上的R基进行变换，用芳香环 取代原结构中的脂肪烃甲基，得到 芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥 P225）
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溶肉瘤素 Sarcolysin
O
（N氨基酸氮O 芥）
HN Cl N
口服）
• 肝中被代谢成替派 （前药）
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三、亚硝基脲类
特点：
• 抗瘤谱广 • 脂溶性大，易透过B-B-B • 延迟性骨髓抑制作用
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卡莫司汀(卡氮芥) Carmustine(BCNU)
H3C S O OO
OO S
O CH3
30
O
HN
乙烯正碳离子 发挥烷化作O用
O
HN
O
N
O
HN
O H N u E N n Z （胸苷酸合成酶)H
RN
CH2CH2Cl
载体部分 烷基化部分(抗肿瘤)
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• 根据载体结构类型，氮芥类可分 为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸 氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥 。
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盐酸氮芥
Chlormethine
（脂肪氮芥）
（一）结构和命名
Cl N
Cl
O
HN ·HHCl
OH
O
化学名: N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙 胺盐酸盐
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氮芥类的烷基化历程(SN2):
Cl
NO
Cl
P
O HN
15
O
Cl
R
N
N
N
H
O
O
Cl NN H N
O
NH2 N
N CH3
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Cl N N OH
交叉连结
O R
N
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缺点:只对淋巴癌有效， 对造血器官毒性大！不能口服， 选择性差。
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（四）稳定性
盐酸氮芥水溶液不稳定，在 pH7以上分解而失活。所以注射 剂pH须保持在3.0~5.0。
基础研究推动抗肿瘤药物的发展。
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抗肿瘤药分类-按靶点
• 以DNA为作用靶的药物 如烷化剂和抗代谢物
• 以有丝分裂过程为作用靶的药物 如某些天然抗肿瘤活性成分4ຫໍສະໝຸດ 抗肿瘤药分类-作用原理和来源
• 烷化剂
• 抗代谢物
• 抗肿瘤抗生素
• 抗肿瘤植物药有效成分
• 抗肿瘤金属化合物
• 其它类抗肿瘤药
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第一节 生物烷化剂
H
O
F
HN
Nu E nZ
HN
ON
（胸苷酸合成酶)
ON
F Nu E nZ
dRp 脱氧尿苷酸
辅酶5,10-次甲基四氢叶酸
dRp
O
HN
C H3
ON 脱氧胸苷酸
dRp
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OO
H3C S O OO
S O CH3
卡莫司汀
Carmustine
NH3
CI
O
Pt
HN
NH3
CI O
N H
司莫司汀
Semustine
洛莫司汀 Lomustine
物
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结构特征:
在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状 磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低， 可降低N亲核性及烷基化能力。
O Cl
NN H
N O
CH3
·H2O
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O
·HC2OH3
（二）作用
前药：
Cl NN H N O
在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正 常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体 药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具 活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用 （增加了选择性、降低毒性）。
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（三）合成: P227
结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和
水反应生成水合物而结晶析出。
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油状物或粘稠物的处理
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（四）稳定性
本品不稳定易水解，故制成粉 针剂，临用时新鲜配制。
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二、乙撑亚胺类
噻替派 Thiotepa
（膀胱癌首选药）
S P NN N
• 乙撑亚胺（活性） • 对酸不稳定（不能
H
O
HN
O
N
H N u E nZ
dRp 脱氧尿苷酸
辅酶5,10-次甲基四氢叶酸
dRp
O HN
C H3
O
N
脱氧胸苷酸
dRp
O F
HN
ON H
O 5F
HN
OO P
HO
5'
O O
N1
OH H H 1'
H
H
OH H
F
异氰酸酯发挥
N
氨甲酰化作用
H
O
HN
5H
O HO
O P OH
O
5'
O
N1
H
H
1'
H
H
O O H
O
H
F
HN
ON H
尼莫司汀
Nimustine 32
四、磺酸酯类
白消安(二甲磺酸丁酯)
Busulfan NH2
N
HO
O
N
O
H H
HO H
OH
H
用于慢性粒细胞白血病
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五、金属铂类配合物
顺铂 Cisplatin
结构：
OH
SH
N
N
N
N
NN H
NN H
化学名 : (Z)-二氨二氯铂
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发现 1969.顺铂(顺氯铂氨) ，开始了金属配合
R
NCl
NH
H2N
N
N
N
N
NH2
O
Cl NN H N
中国 O
DNA
DNA
A链
B链
Cl
氮甲(甲酰溶肉瘤素) Formylmerphalan
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环磷酰胺(癌得星)
Cyclophosphamide
（一）结构
O
CH3
Cl NN H N
·H2O
O
化学名:P-[N，N-双(β-氯乙基)氨基]-
1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合
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（二）发现
芥子气: 第一次世界大战作为毒气。 结构改造:
X ,Y
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• 烷基化部分（双-β -氯乙胺基）
抗肿瘤活性功能基。
• 载体部分（本品的载体为甲基)。
体内的吸收、分布等药代动力学 性质。
Cl N
Cl
O
·HCl
HN
H
OH
O
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（三）作用机理
本类药物在体内能形成缺e活泼 中间体或其它活泼亲电性基团，再与 生物大分子(DNA、RNA或某些重要的 酶类)中含有丰富e的基团(-NH2，-SH， -OH，-COOH，-PO4)进行亲电反应共 价结合，使其丧失活性或使DNA分子 断裂。