2011刘盼、刘世文(综述)-经颅直流电刺激的研究及应用

中国组织工程研究与临床康复第15卷第39期 2011–09–24出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research September 24, 2011 Vol.15, No.39 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
7379
经颅直流电刺激的研究及应用★
刘 盼，刘世文　
Research and application of transcranial direct current stimulation Liu Pan, Liu Shi-wen
Abstract
BACKGROUND: Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation method, which is capable of
modulating the excitability of targeted brain regions by passing a weak electric current through the cortex via two stimulating
electrodes placed on the scalp.
OBJECTIVE: We reviewed the basic principle, stimulus program, advantages and adverse effects and especially the application in
stroke and spinal cord diseases.
METHODS: The first author retrieved 1995/2011 PubMed database and Foreign Medical Journal Service. Key words were “tDCS,
transcranial direct current stimulation, noninvasive brain stimulation, stroke” in English and; “transcranial direct current stimulation,
noninvasive brain stimulation” in Chinese.
RESULTS AND CONCLUSION: Anodal stimulation increases cortical excitability in the stimulated brain tissue while cathodal
stimulation decreases it. It is a kind of old research methods, although the research is intermittent. But in recent years it has
become a hotspot and has been made a lot of achievements. tDCS, a portable, safe, non-invasive, brain stimulation technique,
which is capable of modulating the excitability of targeted brain regions, and especially a sham mode allowing controlled
experiments and randomized controlled clinical trials is bring new hope for patients of central nervous system diseases. At present,
it has illuminated the basic principle, and enters clinical second test stage.
Liu P, Liu SW.Research and application of transcranial direct current stimulation.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu
Linchuang Kangfu. 2011;15(39):7379-7383. [ ]
摘要　
背景：经颅直流电刺激是一种非侵袭性的刺激脑方法，利用弱的电流经颅刺激目标区域引起脑兴奋性的改变。

目的：回顾分析经颅直流电刺激的基本原理、刺激程序、优越性及不良作用及其在脑功能各个区域与脑卒中和脊髓神经系统
疾病中的应用。

方法：由第一作者检索1995/2011 PubMed数据库及西文生物医学期刊文献数据库。

检索词为“tDCS，Transcranial Direct
Current Stimulation，noninvasive brain stimulation，stroke；经颅直流电刺激，非侵袭性脑刺激”。

结果与结论：国外近十年的研究已经确立经颅直流电刺激应用于人类大脑皮质的有益效果，并基本确立了其刺激模式。

阳极
刺激具有兴奋大脑皮质的作用，阴极刺激降低大脑皮质的兴奋性。

应用于脑卒中患者的临床研究显示阳极刺激和阴极刺激均
有有益的作用，阳极刺激对脊髓损伤的患者也有有益的效果。

经颅直流电刺激作为一种新的，无创的，有效的治疗方法被广
泛应用于神经系统损伤患者的研究中，为这样患者的康复带来新的希望。

关键词：经颅直流电刺激；脑卒中；康复医学；脊髓；神经
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.39.040
刘盼，刘世文．经颅直流电刺激的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(39):7379-7383.
[ ]
0 引言
早在11世纪人们就开始尝试利用电来治疗疾病，随着认识的发展经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulati，tDCS)技术逐步成熟，到目前为止，tDCS的临床疾病应用研究已经取得了不少有益的成果，如在神经病学方面：脑卒中和难治性癫痫[1-3]；精神病学方面：慢性抑郁[4-5]、药物成瘾[1-6]；纤维肌痛[7]；脊髓损伤等[8-9]。

本文是Nitsche and Paulus等人近十年详细的研究，包括经颅直流电的作用原理、机制、调节参数、不良反应及应用性研究，尤其是在卒
中患者中的应用研究及脊髓神经系统的研究。

1 资料和方法
1.1 资料来源由第一作者检索1995/2011
PubMed数据库及西文生物医学期刊文献数据
库。

英文检索词为“tDCS，Transcranial Direct
Current Stimulation，noninvasive brain
stimulation ，stroke”，中文检索词为“经颅直
流电刺激，非侵袭性脑刺激”。

1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①文章所述内容与tDCS激有关。

Norman Bethune
Medical School of
Jilin University,
Changchun
130021, Jilin
Province, China
Liu Pan★, Studying
for master’s degree,
Norman Bethune
Medical School of
Jilin University,
Changchun
130021, Jilin
Province, China
lp0535@
Correspondence to:
Liu Shi-wen,
Professor, Norman
Bethune Medical
School of Jilin
University,
Changchun
130021, Jilin
Province, China
liushiwen1947@
Received: 2011-05-31
Accepted: 2011-06-30
吉林大学白求恩
医学院，吉林省长
春市130021
刘盼★，女，1984
年生，山东省滨州
市人，汉族，吉林
大学第一医院在
读硕士，主要从事
脑血管病的康复
研究。

lp0535@126.
com
通讯作者：刘世
文，教授，吉林大
学白求恩医学院，
吉林省长春市
130021
liushiwen1947@
中图分类号:R318
文献标识码:A
文章编号: 1673-8225
(2011)39-07379-05
收稿日期：2011-05-31
修回日期：2011-06-30
(20110531004/GW・W)
万方数据
刘盼，等．经颅直流电刺激的研究及应用
P.O. Box 1200, Shenyang 110004 7380
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②同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。

排除标准：重复性研究。

1.3 数据提取 共检索到文献378篇，其中中文文献0篇，英文文献378篇，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、重复的文献329篇，纳入49篇符合标准的文献进行综述。

1.4 质量评价 符合纳入标准的49篇文献中，文献[1-30]探讨了tDCS 的基本信息包括刺激模式、优缺点及不良反应，文献[31-43]探讨了其在健康人身上新的研究成果，包括认知的研究成果，文献[44-49]探讨了其在脑卒中和脊髓损伤患者中的临床应用研究。

2 结果
2.1 tDCS 的基础性研究
2.1.1 tDCS 极性调节特征 tDCS 是一种非侵袭性的经颅刺激方法，刺激效果具有极性特点。

阳极刺激使皮质的兴奋性提高，而阴极刺激降低皮质的兴奋性，刺激结束后的效应取决于刺激的强度和刺激持续的时间，如果刺激的时间持续足够长，刺激结束后皮质的兴奋性的改变可持续达1 h ，通过调节刺激的持续时间和强度，刺激后效应的持续时间可以被控制[13-40]。

连续刺激的间
隔时间对于延长tDCS 后效应的持续时间可能有重要的
作用
[19-20]。

2.1.2 脑神经元膜电位的变化 tDCS 对皮质兴奋性调节的基本机制是依据刺激的极性不同引起静息膜电位超极化或者去极化的改变。

tDCS 的后效应机制也可能类似于突触的长时程易化，和长时程抑制的形成类似，但尚无证据证实，大量研究认为tDCS 的作用机制既与膜的极化有关也与突触的可塑性调节有关，其具体调节机制也是近年研究的热点。

用药理学的调节作用和电物理学技术研究显示，皮质脊髓兴奋性的调节在tDCS 刺激时依赖膜极化的水平，而刺激结束后的后效应作用主要是由于皮质内突触的活动
[17-18]。

2.1.3 tDCS 刺激皮质的安全调节参数 电流密度 0.05 mA/cm 2
，平均电量为0.06 C/cm 2
为组织损伤的阈值。

tDCS 的安全参数设置为电极板5×7 cm 2
，刺激持续30 min 以内，电流1.0~2.0 mA 证实是安全的，盐水浸泡海绵垫的电极板的放置位置，一个电极放在刺激的皮质区域的颅骨上方，另一个放在对侧的眼窝之上，参照电极也可置于肩上或颅外的其他部位，保证两个刺激电极板之间相互干扰最小。

2.1.4 tDCS 刺激点的定位 tDCS 刺激点的定位准确与否严重影响着其作用效果，上世纪对于该技术研究断断续续的主要原因是由于定位不明确导致研究结果不一致。

而目前的定位已经相当的明确，至今国外多用经颅磁刺激诱导相应的躯体部位产生运动诱发电位来定
位。

2.1.5 兴奋效果评估 利用标准的经颅磁刺激(刺激强度小于0.5 mA ，持续时间7 s)产生的运动诱发电位的波幅变化来评估tDCS 的作用效果，对比tDCS 刺激前后的运动诱发电位的变化来判断刺激的后效应。

运动阈是指引起运动诱发电位的最小的磁刺激强度，tDCS 阳极刺激引起皮质兴奋性的提高；输入－输出曲线是大的神经元群兴奋性指标，两者反应了神经元膜电位的变化，因此用来评估tDCS 刺激产生的效应。

临床上可以用特定的评定量表来评估tDCS 的长期临床效应。

利用功能影像学对tDCS 作用下的脑功评价：许多影像学研究提示tDCS 刺激M1区是如何影响大脑活动的
[23-26,35]。

Baudewig 等
[19]
证实了应用MRI 验证tDCS
刺激效应的安全性。

接下来的功能性磁共振造影研究了阳极tDCS 短期的刺激效应显示在运动辅助区和受刺激的M1区有明显的活动性提高
[20]。

Lang 等
[21]
利用PET
的研究也报道了阳极和阴极tDCS 刺激引起的广泛大脑活动性的改变。

近来的一项功能性磁共振造影研究证实了阳极tDCS 刺激M1区仅引起受刺激皮质活动的提高，而不引起受刺激区域远隔相关皮质活动的变化，阴极tDCS 刺激提高了运动相关的对侧M1区和背部前运动皮质的活动，并且增强了这些区域与受刺激左侧M1的功能性连接
[22]。

作者认为这些研究显示的影响相当的普
遍不具体，不足以说明刺激引起大脑活动的改变与刺激极性有关，或同现存的解剖功能连接有关。

2.1.6 tDCS 的优势 与经颅磁刺激相比，tDCS 的刺激较弱，但易可引起皮质兴奋性的变化，且刺激后效应比经颅磁刺激持久，几乎不会引起不良反应；简便易携带；设备的价格比经颅磁刺激低廉的多；更为优越的是可设立假刺激组进行对照研究。

假刺激组即仍然用tDCS 刺激，但仅持续2 min （研究显示tDCS 刺激持续3 min 以上才会产生后效应
[17]
），以引起同真tDCS 刺
激组(阳极刺激组或阴极刺激组)相同的皮肤感觉。

这些优势促进tDCS 近十年的迅猛发展。

2.1.7 tDCS 的缺点 tDCS 的一个大的缺点是它的低空间作用定位性，这是由于：①相对于需要检测的脑皮质区域来说面积大的刺激电极板。

②有功能影响的参照电极的影响。

为了增加tDCS 作用的定位性及提高刺激电极的功能效果，并使其限定于特定的皮质区域且避免参比电极的影响，Nitsche 等
[23]
研究显示 tDCS 引起皮
质兴奋性的变化能够被更精确地定位，通过减少刺激电极板的大小和增加参比电极的大小，这一研究结果可为以后适当调节电极板的大小达到最理想的刺激效果。

2.1.8 tDCS 的不良作用 tDCS 对人体的不良作用也受到关注，根据目前tDCS 的安全指导参数，tDCS 应用于皮质的运动区和和非运动区，无论是对健康人还是有
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神经病学疾病患者，其不良作用都很小。

最常见的不良作用为电极板下轻微的麻感和痒感，存留时间较短
[24]。

tDCS
刺激结束后，头痛、恶心、失眠的发生率很低；痒感发生率和麻感的强度正常人较患者明显，而刺激后患者头痛较正常人发生率偏高
[25]。

Brunoni 等
[49]
系统的分析了
自1998/2010的117篇研究tDCS 作用于人类大脑不良反应的研究报告，结果亦显示轻微的痒感和麻感是主要的不良反应，但存留时间较短。

Iyer 等
[26]
对1 mA 和2 mA tDCS 刺激额叶的安全性进行了研究显示在有限的暴露于tDCS 下产生极化的额皮质是安全的，且能选择性提高健康者的言语流利度。

2.2 tDCS 在健康人身上的基础研究
2.2.1 初级运动皮质 初级运动皮质是经颅直流电刺激研究中最常用的脑功能区域，包括tDCS 的机制、调节参数、作用的极性特征、优势、缺点及不良反应等。

Hunter 等
[27]
研究了在力场诱导的运动再学习中阳极
tDCS 刺激初级运动皮质产生的影响，其可能提示tDCS 影响了运动程序的形成，在此基础上可以考虑tDCS 用于病人的临床治疗成为可能。

tDCS 不仅对上肢的运动功能有影响，研究显示阳极tDCS 不仅影响腿部运动皮质的兴奋性也提高腿部的运动功能
[28-29]。

2.2.2 皮质可塑性自我平衡的调整 tDCS 单独使用可提高皮质的兴奋性，那么两种非侵袭刺激联合应用的效应会不会明显高于各自应用时的效应，结果研究中显示：两种非侵袭性刺激联合应用时，并没有高于各自应用时的效果。

而是证实了大脑皮质可塑性具有自我平衡的调整能力。

tDCS 和经颅磁刺激左侧初级运动皮质，阳极tDCS 刺激后接着1 Hz 经颅磁刺激降低了皮质脊髓的兴奋性达20 min ；阴极tDCS 刺激后接着1 Hz 经颅磁刺激提高了皮质脊髓的兴奋性达20 min 。

而当经颅磁刺激用于假tDCS 刺激时，兴奋性无变化。

因此用tDCS 极性刺激改变运动皮质的初始状态逆转了1 Hz 经颅磁刺激结果，显示了人类大脑运动皮质自我平衡机制的存在[30]
，
这一机制有助于防止大脑产生过度不适应的可塑性改
变。

Antal 等
[31]
用tDCS 和经颅磁刺激联合刺激视皮质
研究显示tDCS 可引起短暂的视皮质可逆的兴奋性变化，tDCS 预处理后应用经颅磁刺激对视皮质兴奋性的影响也显示了自我平衡机制的存在，但仅限于阳极的tDCS 刺激
[32]。

2.2.3 tDCS 对远隔皮质区域兴奋性的影响 tDCS 不仅影响人类大脑同侧皮质之间的兴奋性，也影响刺激对侧皮质的兴奋性，Boros 等
[33]
进行一项实验研究显示，
阳极tDCS 刺激前运动皮质区可选择性引起短期的内皮质抑制和易化，而运动阈，单脉冲测试运动诱发电位和输入输出曲线在整个试验过程中恒定不变。

tDCS 刺激
前运动皮质区影响有连接的远隔皮质区域的兴奋性变化。

同时也间接证明了tDCS 调节前运动皮质的兴奋性。

tDCS 刺激左侧M1区，用单脉冲经颅磁刺激检测了对侧运动诱发电位的波幅和起始潜伏期及经胼胝体抑制的时限显示tDCS 不仅影响参与产生运动诱发电位的皮质脊髓环路，而且抑制性中间神经元调节对侧半球的经胼胝体抑制
[34]。

2.2.4 认知的研究 tDCS 对健康人和卒中患者的认知的提高具有积极地作用，包括视觉的提高[32-31]
、语言加
工能力的处理[26-36]
记忆力的改善
[37-38]
、健康人触觉空
间辨别能力的提高
[39]。

这为有认知障碍的患者带了希
望。

2.3 tDCS 的临床实验应用 tDCS 也广泛用于疾病治疗研究，如偏头痛、帕金森症、抑郁、纤维肌痛、老年痴呆认知、癫痫抗痉挛等的治疗研究中。

下面详细阐述了在脑卒中患者中的研究应用及前景。

2.
3.1 脑卒中
刺激模式：健康成年人大脑两半球运动皮质神经元兴
奋性是均衡的。

每一个处于活跃状态的初级运动皮质都会通过胼胝体路径抑制对侧半球初级运动皮质并且阻止镜像运动的发生
[40]。

脑卒中后，这种相互的经胼胝体
抑制变得不均衡。

因此目前两种tDCS 模式用于脑卒中患者的康复研究中，一种是阳极tDCS 刺激损伤区域引起其兴奋性的提高，一种是阴极tDCS 刺激对侧未损伤半球区域降低其兴奋性。

阳极tDCS 刺激受累半球能够提高脑卒中患者偏瘫手的运动功能
[41]
，阴极刺激脑卒中患者未受累半球易可
促进偏瘫手运动功能的恢复[42]。

tDCS 用于未损伤半球
较损伤半球有固有的优势，这依赖于未损伤半球没有电流密度的分布扩散，其正常的脑部结构、完整的皮质内联系和较少的引发癫痫的危险。

除了刺激部位，损伤的大小和部位外还有很多影响自然地和促进的脑卒中康复因素的存在，如受损伤的半球是优势半球还是非优势半球，损伤的部位是皮质区域还是皮质下区域还是脑白质病变，损伤的部位与保留的锥体束的关系，损伤初始时的严重性，年龄，性别等。

由于脑卒中患者受累半球解剖学的改变(瘢痕组织的形成和脑脊液空间增大)，可能干扰tDCS 产生的电流作用，因此和阴极刺激未受累半球相比，有更大的不可预测性。

此外，由于tDCS 刺激需用两块电极板，刺激电极板和参照电极板，参照电极置于刺激电极对侧眼眶上，实验结果不能排除参照电极板对额极的影响是否和运动的改善有关；且两电极板的覆盖面积较大，不仅包括目标皮质，也可能刺激到到其他皮质如前运动皮质、感觉皮质，因此刺激结果亦不能排除其他皮质的影响。

通过适当减少刺激运动皮质电极板的大小和增加参比电极板的大小不影响其刺激结果
[23]
，但在脑卒中患者身上的研究尚未取
万方数据
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得验证。

有研究显示锥体束的完整性对tDCS 脑卒中的康复有重要的作用，其完整性可被MRI 弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging ，DTI)或者MEPs 检测，其完整性可作为脑卒中康复可能性的重要决定因素[43]。

由于以上的原因使众多的研究结果不尽一致，但整体趋势是促进脑卒中患者的康复，而效果大小不一，均无严重的不良反应。

tDCS 不同模式用于脑卒中康复的研究中受多种因素的影响，研究前可以对患者进行评估分类如，损伤的部位及大小，锥体束的完整性，大脑半球之间反常抑制的存在等，再去调整tDCS 刺激参数，包括刺激的模式(阴极刺激未受累半球，阳极刺激受累半球)、刺激的强度、刺激大脑的覆盖区域等。

结合运动疗法的tDCS 刺激：tDCS 联合运动训练能够
提高神经可塑性和行为改变。

动作学习和tDCS 在诱导人类神经可塑性改变有相似的作用机制。

动作学习过程伴随着皮质兴奋性的变化和突触效率的改变，而tDCS 的后效应与膜极化和神经元NMDA 受体有关，因此，两者的相互作有可能用来强化与学习有关的NMDA 受体。

基本想法是物理治疗时皮质所处的状态能够加强动作练习诱导的长期效应。

在脑卒中患者的tDCS 刺激研究中多结合某种运动疗法
[41-42,44]
，且刺激后运动功能明
显改善。

为使运动疗法和tDCS 联合应用于脑卒中患者达到最大的效果，关键是要确定出tDCS 的最佳调节参数，刺激的最佳时间窗及运动疗法的选择，以适应不同的脑卒中患者个体。

因此对这些因素的研究以达到最佳的治疗效果是目前研究的重点。

重复tDCS 刺激对脑卒中患者的影响：众多的研究均是
单次刺激，而重复的tDCS 刺激卒中患者运动皮质的研究亦显示有累积效应，阴极刺激未受累半球和阳极刺激受累半球后运动功能均明显改善。

连续5 d 每天一次的刺激运动功能改善更为明显，且刺激后效应持续两周，其机制也可能与NMDA 受体的激活有关[45]。

多阶段
tDCS 刺激的时间间隔对其后效应的影响尚需进一步的
实验确定验证。

失语症：tDCS 能明显提高脑卒中患者失语症命名功
能的恢复，尤其是最靠近刺激部位的损伤周围区域改善最明显，且治疗结束后治疗效果持续达1周[46]。

如果这
一结果能被更大研究证实，那么将为脑卒中患者失语症
的治疗提供一个更好的辅助方法。

视觉空间忽略：Sparing 等
[47]
在左侧视觉空间忽略的
脑卒中患者身上研究显示，阴极刺激未受累后顶叶皮质产生的抑制和阳极刺激受累后顶叶皮质的易化均减少了视觉空间忽略的症状。

这也说明tDCS 通过影响大脑半球内部的相互联系网络而使其调节视觉空间处理的能力增强。

此外，tDCS 联合外周神经刺激的治疗比单用其一
的方法明显提高脑卒中患者的运动功能[48]。

总之，对于
脑卒中患者应用tDCS 的研究还很少，实验前对脑卒中患者的分类评估是十分重要的；tDCS 对不同情况(损伤区域，时间，大小等)脑卒中患者的刺激效应，运动疗法和tDCS 的联合应用，tDCS 和其他疗法的联合应用，以及多阶段tDCS 的刺激时间间隔与刺激后效应持续的时间的研究，都需要大量的临床试验研究。

2.3.2 tDCS 对脊髓神经网络的作用机制 随着tDCS 依赖其极性调节大脑皮质兴奋性的研究不断深入，这种皮质的调节是否影响有联系的远距离脊髓神经网络兴奋性改变也开始被关注。

Nitsche 等
[10-12]
曾经用H 反射
和F 波研究了tDCS 对脊髓兴奋性的影响，但是没有测定脊髓网络兴奋性的变化。

Roche 等
[35]
在此基础上研究
刺激健康人手运动皮质区域是否能引起脊髓网络兴奋性的变化，结果显示tDCS 提高了桡侧腕伸肌对桡侧腕屈肌的双突触交互抑制，没有调节桡侧腕屈肌Ⅰa 末梢的突触前抑制和桡侧腕屈肌H 反射波。

同时得出阴极tDCS 不能调节脊髓网络的兴奋性，阳极刺激引起的双突触交互抑制的增强是由于双突触中间神经元兴奋性的提高引起的。

最终得出结论tDCS 作用于健康人运动皮质可引起脊髓神经网络兴奋性的变化。

3 讨论
目前，tDCS 对于脊髓网络兴奋性的研究还很少，其
影响脊髓网络兴奋性的改变需要大量的研究来进一步证实。

此外，大脑兴奋性的变化对脊髓网络兴奋性的影响是通过皮质脊髓束通路的直接作用还是通过更多的间接的递减式的控制的机制尚不明确。

tDCS 刺激大脑皮质运动区引起脊髓网络兴奋性的变化，不仅有助于运动控制的功能机制的研究，更有助于在康复医学中应用。

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关于作者：第一作者和通讯作者构思并设计本综述，第一作者起草，经通讯作者审校，第一作者对本文负责。

利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。

伦理批准：无涉及伦理冲突的内容。

此问题的已知信息：经颅直流电刺激能够改变人类大脑皮质的兴奋性，阳极刺激提高大脑皮质的兴奋性，阴极刺激降低大脑皮质的兴奋性。

本综述增加的新信息：经颅直流电刺激的最佳刺激模式及在临床患者中的应用 临床应用的意义：经颅直流电刺激是一种无创的，有效改变大脑皮质兴奋性的刺激器，在临床应用于各种中枢疾病的康复研究中取得很好的效果，为患者的康复提供了新的希望，是一种非常有前景的治疗方法。

万方数据。