临床药理学-李俊-第14章-药物不良反应和药源性疾病
合集下载
药物不良反应和药源性疾病专业知识讲座培训ppt课件
停药反应 (哌唑嗪、卡托普利)
4.药源性肺病肺血管疾病：肺栓塞 (口服避孕药) 、肺血管 炎、弥漫性肺泡内出血 (碘化钾、PG、苯妥因) 、 肺水肿 (DHCT、水杨酸盐、保泰松)肺实质病变：过敏性肺炎 (磺胺、PG、对氨水 杨酸) 、肺纤维化 (博来霉素、环磷酰胺)支气管痉挛或哮喘：PG、头孢菌素类、红霉素、链霉素、硫喷妥钠、琥珀胆碱、吗啡、阿司匹林 药物不良反应和药源性疾病专业知识讲 32
易发生急性溶血性贫血需应用大剂量才能控制皮炎性庖疹
表2 不同乙酰化表型患者在药物治疗过程中可能产生的后果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━药 物 遗传表型 临床效应━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━药━物不━良反━应和━药源━性疾━病专━业知━识讲━━━━━━━━17━
异烟肼
慢乙酰化快乙酰化
发生多发性周围神经炎治疗结核一周用药1-2次时，疗效降低有肝脏毒性，特别是与利福平合用时
肼屈嗪
慢乙酰化快乙酰化
易产生抗核抗体和引起红斑狼疮综合征需大剂量才能维持稳态浓度
普鲁卡
慢乙酰化
易产生抗核抗体和引起红斑狼疮综合征
因胺
快乙酰化
需增加药物剂量才能控制高血压
氨苯砜
慢乙酰化快乙酰化
A 型反应：与药物剂量有关。 B 型反应：与药物剂量无关，与遗传有关。
肝或肾功能障碍预防治疗
反应性质可预见性 发生率 死亡率
毒性增加调整剂量 调整剂量
A型反应 B型反应
A型和B型药源性反应特点
定量可 高 低
定性无 低 高
药物不良反应和药源性疾病专业知识讲 座
避免用药
15
(二) 遗传因素(先天性因素)1、遗传因素对药动学的影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄各环节都可能受遗传因素影响而有差异。例如幼年型恶性贫血、遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷、乙酰化多态性、CYP2C19的遗传多态性与 抗溃疡治疗、过氧化氢酶缺陷、司可林窒息、有机 阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。 药物不良反应和药源性疾病专业知识讲 16
药物不良反应与药源性疾病ADVERSEREACTION
美国的食品药品管理局、英国的安
全用药委员会、瑞典的保健委员会等， 都下设专门机构受理这项工作。
46
临床医务人员在诊治疾病过程中， 如怀疑某种症状与某种药物有关应立 即通过填表、信函、电话等形式向监 测中心报告，或向有关杂志投稿，或 向生产厂家寄送报告。经地区或国家 监测机构收集、核实评价后，迅速将 信息印成资料报送各医疗单位共广大 医务人员参考。
据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消 耗大。
51
监测的方法不同，结果会有较大差 异。因此，对监测的结果要进行正 确的评价，评价时往往以药物、疾 病及不良反应做基准，最后得出不 良反应发生率。
52
对不良反应进行监测的目的在于 控制其发生。所以应广泛宣传防控 药物不良反应的重要意义，提高临 床医务人员对药物不良反应危害性 的认识。
（一）副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在药物治 疗剂量下出现的与用药目的无关的 作用，一般为可恢复的功能性变化。
9
（二） 毒性反应（toxic reaction）
多数药物均有一定的毒性，可引起 用药后中毒反应。剂量过大引起的毒 性反应称急性中毒（acute toxicity），长期应用引起的毒性反 应称慢性中毒（chronic toxicity）。
与药物剂量无关，分为药物异常性
与病人异常性两种。
药物异常性包括药物有效成分的降 解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增 溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所 引起的异常作用。
6
病人异常性包括高敏性体质、特异 性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸 脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。
此外，药物的过敏反应、致癌作用
和致畸作用也属于B型不量反应。其特
53
15
妊娠二周到三个月为胚胎发育最 活跃时期，在此期间用药容易引起 胎儿畸形。
全用药委员会、瑞典的保健委员会等， 都下设专门机构受理这项工作。
46
临床医务人员在诊治疾病过程中， 如怀疑某种症状与某种药物有关应立 即通过填表、信函、电话等形式向监 测中心报告，或向有关杂志投稿，或 向生产厂家寄送报告。经地区或国家 监测机构收集、核实评价后，迅速将 信息印成资料报送各医疗单位共广大 医务人员参考。
据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消 耗大。
51
监测的方法不同，结果会有较大差 异。因此，对监测的结果要进行正 确的评价，评价时往往以药物、疾 病及不良反应做基准，最后得出不 良反应发生率。
52
对不良反应进行监测的目的在于 控制其发生。所以应广泛宣传防控 药物不良反应的重要意义，提高临 床医务人员对药物不良反应危害性 的认识。
（一）副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在药物治 疗剂量下出现的与用药目的无关的 作用，一般为可恢复的功能性变化。
9
（二） 毒性反应（toxic reaction）
多数药物均有一定的毒性，可引起 用药后中毒反应。剂量过大引起的毒 性反应称急性中毒（acute toxicity），长期应用引起的毒性反 应称慢性中毒（chronic toxicity）。
与药物剂量无关，分为药物异常性
与病人异常性两种。
药物异常性包括药物有效成分的降 解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增 溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所 引起的异常作用。
6
病人异常性包括高敏性体质、特异 性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸 脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。
此外，药物的过敏反应、致癌作用
和致畸作用也属于B型不量反应。其特
53
15
妊娠二周到三个月为胚胎发育最 活跃时期，在此期间用药容易引起 胎儿畸形。
药物不良反应与药源性疾病
二、中药不良反应的临床表现
(七)特异质反应(idiosyneratic reaction) 也称特异反应性，是因先天性遗传异常，少数患者用药 后发生，与药物本身药理作用无关的有害反应，与遗传 因素有关，与药物本身的药理作用无关。
如：假性胆碱酶缺乏者，应用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用， 从而出现呼吸暂停反应
17
三、药物不良反应的影响因素
(一)药物方面的因素 药物的选择性 药物作用延伸 药物的附加剂 药物的剂量、剂型 药物质量 服药时间
18
三、药物不良反应的影响因素
(二)机体方面的因素 种族差别 性别 年龄 个体差异 用药者的病理状况 其他
19
第二节 药物不良反应因果关系评定
过敏反应
特异质反应
低/正常
正常
不定
不定
可能
肯定
正常
缺陷
+
-
正常
正常
无
显著
无
有
难
难
6
一、药物不良反应的分类
• C型不良反应 指与药物本身药理作用无关的异常反应。
一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药物和不能反应之间没有明确 时间关系
特点:发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，发生机制不清
7
二、中药不良反应的临床表现 (一)副作用(side effect)
16
二、中药不良反应的临床表现
(十)致癌、致畸和致突变
致癌(carcinogenesis)作用 某些药物长期使用后，引起机体某些器官、组 织、细胞的过度增殖，形成良性或恶性肿瘤，称为致癌作用
致畸(etoenes)作用 药物致畸作用最终的结果是导致胎儿死亡、婴儿出现机 能或结构异常
最新药物不良反应与药源性疾病 临床药理学课件幻灯片课件
近年来，国际药物监测工作的队伍正在日益壮 大，一些制药企业和药学研究工作者也参予了ADR监 测工作，并通过实验研究和药物流行病学调查研究 对ADR信号进行深入的分析和评估。ADR监测的范围 已扩大至传统草药的安全性、药物毒理学以及对药 物安全性作持续观察。此外，UMC正在按照“埃利斯 宣言”关于促进药物安全信息交流的精神，进一步 拓展药物安全信息工作。
5(4.4%)
耳及听力损害
101
0
0
泌尿系统损害 内分泌系统损害 精神系统异常 呼吸系统疾病 生殖系统损害 眼及视力损害
骨关节病变
鼻、口腔及嗅味觉损害
其他表现 总计
80
58 54 40 40 40 31 5 82 5900
20(25%) 2(3.4%)
2(%) 0 0 0 0 0
2(2.4%) 229(3.9%)
我国卫生部药物不良反应监测中心制定的原则： 1、开始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理的时间先后关系。 2、可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良反应。 3、可疑药物不良反应能否为用药作用、病人的临床状况或其他疗法的影
响来解释。 4、停药或减量后，可疑药物不良应反是否消失或减轻
5、再次接触同样药品后，同样反应是否重新出现 。
• 原因： • 一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表
现出来； • 二是由于临床试验病例少、试验过程短、对试验对象的选择和用药条件控制
严格、以及试验目的单纯等，对药物不良反应(ADR)发生率低（少于1％）及 在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。 • 因此，人们普遍认为，动物实验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无 助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测，有利于 及时发现各种类型的不良反应，特别是严重的罕见的不良反应及其发生频率。 所以，应强化上市药品的安全性临测以保障公众用药安全。
临床药理课件：药物不良反应与药源性疾病
2.血管炎和血清病
3.血管神經性水腫
2 藥物 不良 反應 和藥 源性 疾病 的診 斷和 處理
（一）診斷藥物不良反應的主 要依據
（二）藥源性疾病的治療原則
（三）藥源性疾病的診斷和處理
（一） 診斷 藥物 不良 反應 的主 要依 據
1.是否以往有類似的文獻報導
2.判斷藥物不良反應應考慮其時序性
3.發生時間後通過停藥、撤藥，症狀得到 改善，發生 機制可能是由遺傳藥理學變異引起， 也可能為獲得性藥物變態反應。如氯
黴素引起的再生障礙性貧血。
4、根據不良反應的性質進行分類
副 作 用
毒 性 反 應
後 遺 效 應
依 賴 性
特 異 性 反 應
變 態 反 應
三 致 反 應
停 藥 反 應
二、
藥 物 不 良 反 應 的 發 生 機 制
亞 急 性 不 良 反 應
潛 伏 性 不 良 反 應
2、根據不良反應的嚴重程度不同進行分類
輕
中
重
度
度
度
不
不
不
良
良
良
反
反
反
應
應
應
3、根據不良反應與藥物製劑有無關系進行分類
A型 不良反應
B型 不良反應
A型不良反應 B型不良反應
A型不良反應與用藥劑量有直接關係， 是指由於藥物的藥理作用增強而引起 的不良反應，其嚴重程度直接與所用 藥物劑量成正比，A型不良反應是藥
藥物不良反應與藥源性疾病
內容
第一節 藥物的不良反應 第二節 藥源性疾病 第三節 關於中藥的不良反應問題
第一節 藥物的不良反應（ADR）
世界衛生組織（WHO）
定
義
3.血管神經性水腫
2 藥物 不良 反應 和藥 源性 疾病 的診 斷和 處理
（一）診斷藥物不良反應的主 要依據
（二）藥源性疾病的治療原則
（三）藥源性疾病的診斷和處理
（一） 診斷 藥物 不良 反應 的主 要依 據
1.是否以往有類似的文獻報導
2.判斷藥物不良反應應考慮其時序性
3.發生時間後通過停藥、撤藥，症狀得到 改善，發生 機制可能是由遺傳藥理學變異引起， 也可能為獲得性藥物變態反應。如氯
黴素引起的再生障礙性貧血。
4、根據不良反應的性質進行分類
副 作 用
毒 性 反 應
後 遺 效 應
依 賴 性
特 異 性 反 應
變 態 反 應
三 致 反 應
停 藥 反 應
二、
藥 物 不 良 反 應 的 發 生 機 制
亞 急 性 不 良 反 應
潛 伏 性 不 良 反 應
2、根據不良反應的嚴重程度不同進行分類
輕
中
重
度
度
度
不
不
不
良
良
良
反
反
反
應
應
應
3、根據不良反應與藥物製劑有無關系進行分類
A型 不良反應
B型 不良反應
A型不良反應 B型不良反應
A型不良反應與用藥劑量有直接關係， 是指由於藥物的藥理作用增強而引起 的不良反應，其嚴重程度直接與所用 藥物劑量成正比，A型不良反應是藥
藥物不良反應與藥源性疾病
內容
第一節 藥物的不良反應 第二節 藥源性疾病 第三節 關於中藥的不良反應問題
第一節 藥物的不良反應（ADR）
世界衛生組織（WHO）
定
義
药物不良反应与药源性疾病
欣弗直接责任人被追究责任 欣弗事件后安徽华源药厂两千员工停工回家
2006年关于药物不良反应的“齐二药” 事件、鱼腥草注射液暂停使用事件。
全国收到各种药物不良反应报告达 到十七万三千四百八十份，比上年增加 了近一倍半，这个数字急剧增加，是国 家加强监控的结果，但也表明了药物不 良反应正越来越严重的威胁到百姓的生 命安全。
中国不合理用药者约占用药者的11%至 26%；每年5000多万住院人次中与药物不良反 应有关的可达250多万人，其中死于药物不良 反应的约有近20万人。
美国1986年证实的26700余份药物不良反 应报告中，有近四分之一是严重的，其中18% 导致住院，6%死亡。美国估计每年约有14万 人死亡于药物不良反应，为死因的第4位。
药源性疾病其实就是药物不良反应在一定 条件下由量变转化到质变而产生的不良后果。
二、分类：（与药物剂量关系）
A型反应：与药物剂量有关的反应 通常在动物毒理学研究中发现，可预测。 B型反应：与药物剂量无关的一类反应。 首次用药时不可预测。
与剂量有关和无关的不良反应
反应性质 可预见性 发生率 死亡率 肝肾功能障碍 预防 治疗
量效关系不密切型的药源性疾病
• 1.药物的变态反应 药物的变态反应：用药后产生的与药理特性无关不良反应, 有速发性的,有迟发性的；与药物剂量无线性关系。可认 为是免疫反应。 临床表现：皮疹,红斑,血清病,荨麻疹,哮喘,血管性水肿 等。 药物： 病人：
• 7. 肾脏疾病。在肾功能不全某些药物会产生毒性。 减小用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。 （1）因肾功能不全而药物在体内的分布明显改变 者,应调整用药量。地高辛在肾功能不全的病人心 脏的分布减少1/3。 （2）多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长, 药物半衰期也长,所以应减量。 （3）单位时间内药物被清除的少,维持剂量应减 少或给药次数减少。 （4）在严重肾损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物 与白蛋白结合的量少。 8.甲状腺疾病。甲状腺功能亢进时,肝脏代谢药物 的能力增强；甲状腺功能低下时,则肝脏代谢药物 的能力下降。 9.水和电解质平衡失调。水和电解质失调也能改 变某些药物的药效。
临床药理学试题及答案(十四)
临床药理学试题及答案（十四）1.为了调查某地人群乙脑免疫水平，选用哪一方法较为合适A.补体结合试验B.血凝抑制试验C.中和试验D.特异性IgM抗体检查E.猪感染率调查正确答案为：A2.下列给药途径中，一般来说，吸收最快的是A.呼吸道吸入B.口服C.肌肉注射D.皮下注射E.皮内注射正确答案为：A3.关于败血症的病原学检查，下列哪项错误A.应在寒战、高热时进行B.应在抗菌药物应用前送检C.血培养最重要D.采血量一般为2mlE.宜多次反复送检正确答案为：D4.氯丙嗪引起的低血压状态应选用A.多巴胺B.肾上腺素C.麻黄碱D.异丙肾上腺素E.去甲肾上腺素正确答案为：E5.服药后，进入血液的药物呈活性的状态是A.结合状态B.复合体状态C.络合状态D.吸附状态E.游离状态正确答案为：E6.治疗伤寒的首选药是A.红霉素B.氯霉素C.四环素D.多烯环素E.庆大霉素正确答案为：B7.具有利尿降压作用的药物A.可乐定B.美卡拉明C.利舍平D.卡托普利E.氢氯噻嗪正确答案为：E8.下述抗菌药物在消除过程中存在肝肠循环，在粪便中排出浓度较高的为A.四环素B.青霉素GC.氨苄青霉素D.羟氨苄青霉素E.庆大霉素正确答案为：A9.重型症肝炎病人用乳果糖治疗的原因是A.减少肝细胞的继续坏死B.减少肠道氨的吸收C.供给能量D.增加营养肝脏的物质E.促进肝细胞增生正确答案为：B10.下列关于噻氯匹定的说法正确的是A.与血小板膜糖蛋白ＧＰⅡb/Ⅲa受体结合，阻断受体与纤维蛋白原的结合B.骨髓抑制常发生在用药３个月之后C.干扰血小板膜糖蛋白ＧＰⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，抑制血小板激活D.口服后２小时即可发挥作用E.主要不良反应为诱发消化性溃疡正确答案为：C11.药物滥用所指的药物是A.诊断用药B.医疗用毒性药品C.具有精神活性的药物D.抗菌药物E.过敏药物正确答案为：C12.军团病、弯曲菌肠炎首选药物是A.红霉素B.氯霉素C.四环素D.卡那霉素E.异烟肼正确答案为：A13.糖皮质激素隔日疗法的根据在于A.口服吸收缓慢而安全B.体内代谢灭活缓慢，有效血药浓度持久C.与靶细胞受体结合牢固，作用持久D.体内激素分泌有昼夜规律，对肾上腺皮质功能的抑制较小E.不良反应小正确答案为：D14.关于菌痢的传染源，下列哪项是正确的A.菌痢的传染源可为患者和带菌动物B.重症患者排菌量大，为菌痢的主要传染源C.轻型患者排菌量少，不是重要传染源D.慢性患者及带菌者如从事饮食、供水工作，有可能引起暴发流行。
药物不良反应与药源性疾病
药物不良反应与药源性疾病
1、药物的双面性与药源性疾病
药物的作用具有双重性，有治疗作用和不良反应是药物治疗中互相矛盾而统一的两个方面。
药物作用于机体时可呈现多种不同的效益，加上个体差异的存在，使得药物在发挥治疗作用的同时常伴随不良反应的发生，在某些特殊人群中表现的更为突出。
药源性疾病又称药物诱发性疾病，是指由于应用药物而致的疾病，是人类在预防、治疗或诊断疾病用药中，因药物或药物之间的相互作用而引起的与治疗目的无关的不良反应，致机体某个（或几个）器官或局部组织产生某些病理性变化而出现的一系列临床症状与体征。
2、药源性皮肤病。
皮肤位于体表，有保护、吸收、调节体温、感觉功能、合成维生素D等重要作用。
许多药物可通过口服、注射、灌注、滴眼、滴鼻、漱口、含化、喷雾、外用、药熏、阴道及膀胱冲洗等途径进入人体，引起的皮肤粘膜变态反应性炎症，即药物疹。
其临床表现是发病急，迅速出现皮肤搔痒、多种形态的皮损，如固定性红斑、猩红热形红斑及麻疹形药疹、剥脱性皮炎等。
药疹严重者可有高热、系统损害，甚至出现过敏性休克。
常见致病药物有磺胺类、青霉素、四环素、解热镇痛药等。
药物疹的临床表现多种多样，同一药物在不同个体中可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现又可由完全不同的药物引起。
药物不良反应与药源性疾病ADVERSEREACTIONDURG
9
（三）后遗效应（residual effect）
停药以后血药浓度已降至最低治疗 浓度以下时残存的效应。
有些后遗效应是短暂的（如巴比妥 类催眠药在次晨引起的宿醉现象）， 但有些后遗效应是持久的（如肾上腺 皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮 质功能减退）。
10
（四）特殊反应（unusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的
35
糖、胶和动植物油脂等天然赋形 剂是惰性物质，既无药理活性，也 无毒性。但人工合成的化合物作为 赋形剂，有些是有毒性的，可产生 不良反应，甚至引起病人死亡。
36
1937年美国磺胺剂造成358人中毒， 107人死亡的事件，就是增溶剂二甘 醇的毒性所造成的。某些着色剂也 可引起B型不良反应，例如柠檬黄过 敏反应发生率，在英国为1：10000， 美国为1：2000，伊文氏蓝和刚果红 还可导致过敏性休克。
29
阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝 药酶抑制剂可抑制氧化反应，使某 些药物蓄积而产生A型不良反应。例 如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓苯 妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血药 浓度增高4～5倍而产生A型不良反应。
30
乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡 因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代 谢途径。
乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种， 主要由遗传因子控制。黄种人快代谢 型较多，白种人慢代谢型较多。
12
身体依赖性为反复使用某种药停 后引起生理功能的改变而产生的戒 断症状。
作用于中枢神经系统的药物如镇 静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴 奋药等可引起依赖性。
13
（六） 特殊毒性 致畸作用（teratogenesis）、致癌
作用（carcinogenesis）和致突变作用 （mutagenesis）是药物引起的三种特 殊毒性。
（三）后遗效应（residual effect）
停药以后血药浓度已降至最低治疗 浓度以下时残存的效应。
有些后遗效应是短暂的（如巴比妥 类催眠药在次晨引起的宿醉现象）， 但有些后遗效应是持久的（如肾上腺 皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮 质功能减退）。
10
（四）特殊反应（unusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的
35
糖、胶和动植物油脂等天然赋形 剂是惰性物质，既无药理活性，也 无毒性。但人工合成的化合物作为 赋形剂，有些是有毒性的，可产生 不良反应，甚至引起病人死亡。
36
1937年美国磺胺剂造成358人中毒， 107人死亡的事件，就是增溶剂二甘 醇的毒性所造成的。某些着色剂也 可引起B型不良反应，例如柠檬黄过 敏反应发生率，在英国为1：10000， 美国为1：2000，伊文氏蓝和刚果红 还可导致过敏性休克。
29
阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝 药酶抑制剂可抑制氧化反应，使某 些药物蓄积而产生A型不良反应。例 如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓苯 妥英钠的代谢，使苯妥英钠的血药 浓度增高4～5倍而产生A型不良反应。
30
乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡 因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代 谢途径。
乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种， 主要由遗传因子控制。黄种人快代谢 型较多，白种人慢代谢型较多。
12
身体依赖性为反复使用某种药停 后引起生理功能的改变而产生的戒 断症状。
作用于中枢神经系统的药物如镇 静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴 奋药等可引起依赖性。
13
（六） 特殊毒性 致畸作用（teratogenesis）、致癌
作用（carcinogenesis）和致突变作用 （mutagenesis）是药物引起的三种特 殊毒性。
临床药理学：药物不良反应与药源性疾病
第二节 药源性疾病
药源性疾病(drug-induced disorder)是一类 由于药物为致病因子，引起人体功能异 常或组织结构的损害并且具有相应临床 过程的综合征。
药源性疾病的诊断
药源性疾病诊断的基础是药物不良反应 因果关系判断，如果因果关系判断符合 肯定或很可能者，一般即可诊断为药源 性疾病。但药源性疾病的诊断还要注重 考虑损伤脏器或组织的证据。如肝损伤 时的谷丙转氨酶升高值，药物变态反应 可通过皮肤药敏反应、抗体检测、淋巴 细胞转换试验、巨噬细胞移行抑制试验、 嗜碱性细胞脱颗粒试验等帮助诊断。
? B型药物不良反应：与药物固有作用无关的异 常反应，主要与人体的特异体质有关；药物变 态反应即属于此类；其特点是与用药剂量无关， 难以预测，用常规的药理学和毒理学筛选难以 发现，发生率低但死亡率高。
蝮蛇抗栓酶致出血
环 丙 沙 星 致 光 敏 性 皮 炎
7
氨基比林引起粒细胞缺乏症
? 氨基比林为解热镇痛药，于1893年合成， 1897年在欧洲上市，1909年进入美国市 场。1922年以后在德国、英国、丹麦、 瑞士、比利时和美国发生了许多粒细胞 缺乏症患者，主要表现为易患感染性疾 病，严重者死亡，经调查证实为氨基比 林所致。1931～1934年，仅美国就有1 981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。
磺胺酏剂致儿童肾衰
? 引起儿童肾衰竭磺胺溶于二甘醇即为磺 胺酏剂，儿童易服用；1937年9—10月间， 发生了258例中毒患者，其中107例死亡； 中毒主要为二甘醇所致。
己烯雌酚致少女阴道腺癌
1966—1969年美国波士顿妇科医院发现8 例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报 道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避 孕药在母亲怀孕早期使用，导致其女儿 患阴道腺癌。
临床药理学--第14章 药物不良反应与药源性疾病
毒性反应可以表现为急性毒性和慢性毒性，急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统，而慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。毒性反应通常与药物的剂量和用药时间有关，故减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。而且，如果毒性作用部位的药物浓度没有超过太多，毒性反应一般是可逆的。
（教案续页）
2、药源性疾病的诊断、处理和监测
大体内容与时间安排，教学方法：
1、定义、分类和发生机制40分钟
2、药源性疾病的诊断、处理40分钟
3、药物不良反应和药源性疾病的监测40分钟
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第1节定义、分类和发生机制
一、定义和分类
(一)定义
药物不良反应是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。药物不良反应不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。
药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。一些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂本身有致癌作用，具有和亲核物质直接结合的能力。这种结合能力使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质
(2)与药物剂量无关(B型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关而被称为B型不良反应。
40分钟
重点解释药物不良反应的定义和分类
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
B型不良反应较少见，发生率低于5％。这类不良反应由病人的敏感性增高所引起，通常表现为对药物反应发生质的改变。可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应。大多数具有遗传药理学基础的反应只能在病人接触药物后才能发现，因而难以在首次用药时预防这类不良反应发生。例如，异烟肼引起的多发性神经病(polyneuropathy)是由遗传决定的毒性反应，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝脏N-乙酰基转移酶(NAT2)活性低，易于发生异烟肼神经毒性作用。
（教案续页）
2、药源性疾病的诊断、处理和监测
大体内容与时间安排，教学方法：
1、定义、分类和发生机制40分钟
2、药源性疾病的诊断、处理40分钟
3、药物不良反应和药源性疾病的监测40分钟
教研室审阅意见：
（教研室主任签名）
年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
第1节定义、分类和发生机制
一、定义和分类
(一)定义
药物不良反应是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。药物不良反应不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。
药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。一些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂本身有致癌作用，具有和亲核物质直接结合的能力。这种结合能力使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质
(2)与药物剂量无关(B型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关而被称为B型不良反应。
40分钟
重点解释药物不良反应的定义和分类
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
B型不良反应较少见，发生率低于5％。这类不良反应由病人的敏感性增高所引起，通常表现为对药物反应发生质的改变。可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应。大多数具有遗传药理学基础的反应只能在病人接触药物后才能发现，因而难以在首次用药时预防这类不良反应发生。例如，异烟肼引起的多发性神经病(polyneuropathy)是由遗传决定的毒性反应，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝脏N-乙酰基转移酶(NAT2)活性低，易于发生异烟肼神经毒性作用。
第14章 药物不良反应和药源性疾病(20080217)
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity
具有致癌作用的药物包括 ① 抗肿瘤药物，如多柔比星(adriamycin)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔 比星(doxorubicin)、丝裂霉素C (mitomycin C)、链佐 星(streptozotocin)、美法仑(melphalan)、丙卡巴肼 (procarbazine)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、 Bechlorethamine、Tricthylene melamine、 Triethylenethiophosphoramide ② 其他类药物，如己烯雌酚(diethylstilbestrol)、甲 硝唑(metronidazole)、苯妥英(phenytoin)、氯霉素 (chloramphenicol)、氯仿(chloroform)、呋喃妥因 (nitrofurantoin)、呋喃西林(nitrofurazone)、非那 西丁(phenacetin)
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity
(3) 后遗效应(residual effect)：指停药后血 药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。 它可以是短暂的或是较持久的，如巴比妥类 催眠药物引起的次晨宿醉现象，长期应用肾 上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能 减退在数月内难以恢复
天津医科大学 Tianjin Medical Uviversity
(5) 特异质反应(idiosyncratic reaction)：也称 特异反应性(idiosyncrasy)，是药物引起的一 类遗传学性异常反应，发生在有遗传性药物代 谢或反应变异的个体，或者是对低剂量药物有 极高的敏感性，或者是对大剂量药物极不敏感， 特异质反应与药物固有的药理作用基本一致， 严重程度与用药剂量成比例，药理性拮抗药解 救可能有效。如G-6-PD缺损者服用伯氨喹时可 发生严重的溶血性贫血，维生素K环氧化物还原 酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受
第14章 药物不良反应和药源性疾病精品文档
用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)
研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)
因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各
种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。
2019/10/30
41
表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应
不良反应 眼粘膜与皮肤综合征 血栓栓塞 肾病 乳酸酸中毒 哮喘引起的死亡 亚急性脊髓视神经病 女儿发生阴道癌 再生障碍性贫血 黄疸 腹膜后纤维变性
2019/10/30
48
A、Preventive principle
Enhance precautionary awareness of the patient；
Comprehend the case history, drug allergy history and medication history of the patient；
症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性 拮抗剂。
若是药物变态反应，应将致病药物告知病人
防止日后再度发生。
2019/10/30
39
第3节 药物不良反应和药源性疾病的监测
2019/10/30
40
为何要加强药品不良反应监测?
药品上市前安全性试验研究的局限性
病例有限
研究时间有限观察期短
试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)
2019/10/30
44
队列研究
常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和 前瞻性研究两种。
回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良 反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应 发生的因素。
前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人 而能收集到全部资料 。
队列研究不能发现罕见的不良反应。
药物不良反应与药源性疾病(福建医科大学)
□药物不良反应：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。
具体来说合格药品（假冒伪劣药品不在此范畴）在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，亦称ADR。
广义的ADR包括由于药品质量问题或用药不当所引起的有害反应。
□药源性疾病：是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的结果。
□副作用：药品安正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用□毒性反应：在治疗量下不出现，仅在剂量过大或用药时间过长，体内药物蓄积过多时才出现的反应（病理状态或合并其他药物等引起敏感性增加，在治疗量下也可发生）□首剂效应：一些病人在初期服用某些药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。
（如降压药可乐定，首剂按常规量应用，常出现血压骤停现象）□后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
□继发效应：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。
□变态反应：药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫效应。
其与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极少量都可发生，临床主要表现为皮疹，血管神经性水肿，过敏性休克，哮喘等。
□特异质反应：因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。
该反应和遗传有关，与药理作用无关。
大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。
□依赖性：反复的（周期性或连续性）用药引起人体心理上或生理上或者两者兼有的对药物的以来状态，表现一种强迫性的要连续或定期用药行为和其他反应。
□停药反应：一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳回升现象和疾病加重等。
□药物相互作用：是指某种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2022/3/23
33
符合“肯定 (definite) ”的标准
➢ 用药后符合合理的时间顺序； ➢ 从体液或组织内测得的药物浓度获得证实； ➢ 符合被怀疑药物的反应特点； ➢ 停止用药即可改善，或者再次用药又发生； ➢ 不能由病人的疾病所解释。
2022/3/23
34
符合“很可能 (probable) ”的标准
dischallenge)，不良反应获得改善。 ➢ 再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，
rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)。
2022/3/23
30
诊断药物不良反应的主要依据
➢ 是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。 ➢ 在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。 ➢ 是否从血液或其他体液内检测到了可引起
48
A、Preventive principle
➢ Enhance precautionary awareness of the patient；
➢ Comprehend the case history, drug allergy history and medication history of the patient；
➢ 与药物剂量有关(A型反应) ➢ 与药物剂量无关(B型反应)
2022/3/23
12
A
（ 型量 不变 良型 反异 应常
）
2022/3/23
13
B型不良反应（质变型异常）
2022/3/23
14
A型与B型药物不良反应的特点及区分
与药物剂量有关
反应性质
定量
可预见性
可
发生率
高
死亡率
低
肝脏或肾脏功能障碍 毒性增加
➢ 第三代效应 ：己烯雌酚引起少女阴道癌
2022/3/23
28
第2节 药物不良反应和药源性疾病的 诊断和处理
2022/3/23
29
诊断药物不良反应的主要依据
➢ 以前对这种反应是否有结论性的报告。 ➢ 这种不良事件(adverse event)是否发生在被怀
疑的药物应用之后(时序性)。 ➢ 在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，
2022/3/23
23
病人反应先天性异常
➢ 变态反应 Ⅰ型 、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反应
➢ 遗传因素决定的不良反应 药动学异常 、药效学异常 、特异反应性
➢ 先天性敏感性增高引起的其他反应
2022/3/23
24
获得性异常
➢ 肝脏疾患 ➢ 肾脏疾患 ➢ 药物受体异常
2022/3/23
25
药物因素
➢ Master direction, dosage, indication and contraindication, administrate individually ；
➢ Prevent drug combination as far as possible ;
➢ keep a close watch and adjust dose schedule promptly;
“反应停”致“海豹样婴儿”
1
蝮蛇抗栓酶致出血
2022/3/23
2
2022/3/23
环丙沙星致皮下出血
3
环 丙 沙 星 致 光 敏 性 皮 炎
2022/3/23
4
环
Hale Waihona Puke 丙过 敏 性 紫 癜
沙 星 和 诺 氟 沙
星
致
2022/3/23
5
2022/3/23
环丙沙星致双手剥脱性皮炎
6
第十四章 药物不良反应与药源性疾病
45
病例对照研究
➢ 病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的 不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种 反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。
➢ 病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。 己烯雌酚引起女儿阴道腺癌 反应停引起 “海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿
2022/3/23
46
自愿呈报系统
发现方法 自发呈报 病例对照研究 自发呈报 列队研究 病例对照研究 自发呈报 病例对照研究 自发呈报 自发呈报 列队研究
2022/3/23
42
ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用
➢及时发现严重罕见的ADR避免重复发生 ➢药品再评价的依据 ➢为政府决策提供技术支持 ➢药物流行病学与临床药理学研究基础 ➢促进生产商的自律行为 ➢ADR信息通报制度 (马兜铃酸肾毒性警示)
2022/3/23
17
毒性反应（toxic reaction）
➢ 多数药物均有一定的毒性，可引起用药后 中毒反应。
➢ 剂量过大引起的毒性反应称急性中毒 （acute toxicity）。
➢ 长期应用引起的毒性反应称慢性中毒 （chronic toxicity）。
2022/3/23
18
后遗效应（residual effect）
预防
调整剂量
治疗
调整剂量
与药物剂量无关 定性 不可 低 高 不影响 避免用药 停止用药
2022/3/23
15
根据不良反应的性质分类
➢ 副作用(side effect)
➢ 毒性作用(toxic effect)
➢ 后遗效应(residual effect)
➢ 依赖性(dependence)
➢
特异质反应(idiosyncratic
➢ 根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反 应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。
2022/3/23
20
依赖性（dependence） ➢ 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状
和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称 依赖性。 ➢ 精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要 求继续服药，以达到精神上欣快感。 ➢ 身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功 能的改变而产生的戒断症状。
➢ 首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取 治疗方案。
➢ 药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特 殊处理，药物消除后，可以缓解。
➢ 症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性 拮抗剂。
➢ 若是药物变态反应，应将致病药物告知病人
防止日后再度发生。
2022/3/23
39
第3节 药物不良反应和药源性疾病的监测
➢ 停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下 时残存的效应。
➢ 有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药 在次晨引起的宿醉现象）。
➢ 有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素 类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。
2022/3/23
19
特殊反应（unusual effect） ➢ 与药理作用无关的，难以预测的不良反应。
2022/3/23
21
特殊毒性
致畸作用（teratogenesis） 致癌作用（carcinogenesis） 是药物引起的三
种特殊毒性。 致突变作用（mutagenesis）
2022/3/23
22
药物不良反应和药源性疾病的病因学基础
➢ 病人反应先天性异常 ➢ 获得性异常 ➢ 药物因素 ➢ 药物相互作用 ➢ 间接反应
➢ 由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿 呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的 早期信号；
➢ 是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延 迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一 可行方法。
2022/3/23
47
Question
How to prevent and cure ADR?
2022/3/23
➢ 由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当 的给药途径等引起的不良反应。
➢ 停药反应 ➢ 立体异构药物和不良反应
2022/3/23
26
药物相互作用
联合用药数 (种)
2-5 6-10 11-15 16-20
不良反应发生率 (%)
4 10 28 54
2022/3/23
27
间接反应
➢ 胎儿畸形： 反应停引起海豹儿
毒性的药物浓度。
2022/3/23
31
诊断药物不良反应的主要依据
➢ 当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重 或改善。
➢ 以前病人是否对该药物或相似药物有相同的 反应。
➢ 反应是否被任何客观证据证实 。
2022/3/23
32
不良反应的可能度(degree of probability)
在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常 根据下述标准进行分类：
2022/3/23
7
第1节 定义、分类和发生机制
2022/3/23
8
定义
（
adverse reaction, ADR
药 物 不 良 反 应
）
2022/3/23
9
药源性疾病 （drug induced diseases, DID）
2022/3/23
10
分类
分 类 依 据
2022/3/23
11
根据不良反应与药物剂量有无关系分类
➢ 在药物应用之后有一个合理的时间顺序； ➢ 符合药物已知的反应特点； ➢ 经停药证实，但未经再给药证实； ➢ 病人的疾病不能解释。
2022/3/23
35
符合“可能(possible)”的标准
➢ 有合理的时间顺序； ➢ 可能符合，也可能不符合已知的反应方式； ➢ 可以由患者的临床表现或已知的药物反应
因事获罪于其，因此慕容熙有杀冯跋 兄弟之 意，冯 跋兄弟 遂逃匿 深山。 冯跋、 冯
素弗、张兴等人发动政变推翻慕容熙 ，拥慕 容云(高 云)为 天王。 高云以 之为侍 中
、征北大将军、录尚书事，封武邑公 。
409年高云为近臣所杀，他平定叛 乱