安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计的统计推断

随着医药研发的发展，许多疾病的治疗已有有效的治疗药物，以阳性 药物作为对照的临床试验越来越多，非劣效设计的试验应运而生。随着非 劣效设计的试验被逐渐应用到临床试验中，问题也随之而来，如：与临床 无关的非劣效界限始终无法确定[1, 2]；阳性对照药的药效的稳定性无法保 证等。鉴于以上问题，在伦理学允许条件下，包含安慰剂对照的三臂非劣 效临床试验(three-arm clinical trial)不失为一个好的选择，这种类型的设计 既能评价试验组是否非劣效于阳性对照组，又能评价试验组是否优效于安 慰剂组。
其中E、R和P分别代表试验药、阳性对照药和安慰剂，������������、������������和������������ 分 别为试验组、阳性对照药和安慰剂组的总体均数。令������ = ������ − 1，������ ∈ [0, ∞)， 整理(1)式得：
������0 : ������������ − ������������ ≤ ������(������������ − ������������ ) ������������ ������1 : ������������ − ������������ > ������(������������ − ������������ ) (2)

实例探讨
1.某药治疗血管性痴呆，主要疗效指标为MMSE评分，根据前期试验和 相关文献估计，������������ = 4，������������ = 4，������������ = 2，������ = 3.5，当单侧检验������ = 0.025， 检验效能1 − ������ = 0.8时，根据Pigeot法的公式得到不同样本比例配置和不同 非劣效界值时的样本含量如表 1 (上行为试验组样本例数，下行为总样本例 数)。
(3)
因为(2)式和(3)式具有层次结构，所以如果在������水平上拒绝了������0∗，则不 必对������进行校正，直接在������水平上检验������0，这在 ICH E9 有规定[2]。
中国卫生统计2009年6月第26卷第3期
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统计推断和样本含量估计
1.假设检验
重新整理得(2): ������0 : ������������ − ������������������ − (1 − ������)������������ ≤ 0 ������������ ������1 : ������������ − ������������������ − (1 − ������)������������ > 0 (4)
Pigeot等人[6]对于非劣效界值的确定正是基于定义1，非劣效的假设检 验由传统的
������0 : ������������ − ������������ ≤ △ ������������ ������1 : ������������ − ������������ > △ 转化为：
������0 : ������������ − ������������ ≤ ������ (������������ − ������������ ) ������������ ������1 : ������������ − ������������ > ������ (������������ − ������������ ) (1)
������������
=
(������1−������
+
������1−������ )2 [1
+
������2 ������������
+
(1
− ������)2 ������������
]
(������������
������2 − ������Δ������������ )2
(8)
������������ = ������������������������
对于三臂非劣效临床试验，有文献推荐充分利用所加的安慰剂组的信 息，下面首先给出非劣效界值的一个比较常用的定义。
定义 1. 非劣效界值Δ为为阳性药效应（阳性药疗效与安慰剂疗效的 差）的一部分，即对于计量资料Δ = ������ ⋅ (������������ − ������������ )，������ ≥ −1。一些法规 也讨论过这一非劣效界值的确定方法，如欧洲药品评价局专利药品委员会 （Committee for Proprietary Medicinal Products，CPMP）推荐������ 为-1/2或1/3[3]，美国FDA推荐������ 为-1/2作为确定非劣效界值的一种方法。
由(2)式可以看出������1表示试验组至少保留了阳性对照组大于������ × 100%的 效应（相对于安慰剂组），与Hung等人[5]提出的检验试验组对阳性对照组 效应保留度：������1 : ������ − ������ > ������(������ − ������ )有异曲同工之妙，其中������ 、������、������ 分别 表示试验组、阳性对照组和安慰剂组的总体均数。当������������ − ������������ > 0时，������取 不同的值备择假设代表了不同的实验目的[8]：������取0，试验药优效于安慰剂； ������ ∈ [1 + ������, 1)，试验药优效于安慰剂且非劣效于阳性对照药；������ ∈ [1, ∞)，试 验药优效于阳性对照药。
明������������ − ������������ > 0，一旦������������ − ������������ > 0不成立，则检验停止，损耗了总的检验 效能。但注意到������ > 1时，我们期望的是������������ > ������������，而在这种情况下做两臂
的关于阳性对照组的优效性检验更为合适。
安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验 的样本含量估计和统计推断
许金芳 王 陵 夏结来∗ 第四军医大学军事预防医学系卫生统计教研室（710032）
【摘要】 目的 介绍一种基于非劣效界值为标准对照药效应一部分的三臂非 劣效临床试验的样本含量估计和统计检验的方法。 方法 在介绍 Pigeot 法的 基础上,实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比较 了 Pigeot 法与传统检验方法的检验效能。 结果 相同样本含量时 Pigeot 法的检 验效能更高。 结论 Pigeot 法充分利用了所有样本量的信息，提高了检验效率， 降低了临床试验的成本。 【关键词】 三臂临床试验 非劣效 非劣效界值 样本量 检验效能
������������ = ������������ ������������
这里Δ������������ = ������������ − ������������ ，Δ������������ = ������������ − ������������ ；������������为标准正态分布的b分位 数。Pigeot等人还给出样本量最优配置的计算公式：
(6)
������������、������������和������������ 分别代表试验组、阳性对照组和安慰剂组的样本例数； ���������2���、���������2���和���������2��� 分别代表试验组、阳性对照组和安慰剂组的样本方差。
3.检验效能和样本量
令������(������) = ������������ − ������������������ − (1 − ������)������������ ，������ = (������������, ������������, ������������ )，检验效能函数为
+
) (1−������)2 ������������
服从自由度为������ = ������������ + ������������ + ������������ − 3的student―t分布，当������ > ������(1 − ������)(������)时拒绝������0，这里���ˆ���2为������2的估计：
非劣效界值得确定及假设检验
非劣效试验的目的是验证试验药不比阳性对照药差到超过一个事先给 定的、临床上可以接受的界值，这个界值称为非劣效界值，常记作Δ [3]。 非劣效界值的确定需要从临床和统计两个方面考虑，虽然一些文献和法 规[1, 3, 4]讨论了选取非劣效界值的一些相关原则，但如何具体地、确切地
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2:2:1
������������ = ������(������ > ������(1−������),������∣ ������(������), ������2)
(7)
������(������) = 0时，(7)式等于������；������(������) > 0时，(7)式表示正确地拒绝������0的概 率即检验效能。假定������������ : ������������ : ������������ = 1 : ������������ : ������������ ，利用正态分布代替������分布， 得到样本量估计公式：
上述������取不同值的检验结果只有在满足������������ − ������������ > 0时才能成立，因此 在检验(2)式前还需要检验
������0∗ : ������������ − ������������ ≤ 0 ������������ ������1∗ : ������������ − ������������ > 0
∗通讯作者：夏结来，Email：xiajielai@
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确定一个试验的非劣效界值得方法却鲜有出版的文献或法规可资借鉴。不 是一般性，文本中假设治疗效指标大的数值代表好的疗效。传统的两臂非 劣效临床试验，其统计推断只要得到试验药与阳性对照药的置信区间的下 限大于非劣效界值，即可认为试验药非劣效于阳性对照药。而在三臂非劣 效临床试验中，随着非劣效界值的确定方法的不同，其统计推断和样本含 量估计的方法也不同。