药物的分布
药物的分布
脑屏障的分类
血液－脑屏障 血液－脑脊液屏障 脑脊液－脑屏障 血脑屏障是影响药物转运的关键步骤
一、药物由血液向CNS转运
转运方式：以被动转运为主 转运环境 ：pH = 7.4 影响因素：药物的理化性质（分子量、解
1.5 <0.001
0.003
几种离子型药物由血液向脑脊液转运的速度 与理化性质之间的关系
药物
5-磺基水杨酸 N-甲基烟酸胺
水杨酸 对氨基苯磺胺
美加明 奎宁
pKa 很低 很低 3.0 3.2 11.2 8.4
非离子型 血浆蛋白
透过系数
(%) 结合率(%) （P ·min-1）
0
22
<0.0001
0
影响因素
药物的蛋白结合率 胎盘膜的透过性 胎儿体内各组织屏障的成熟程度
第七节 脂肪组织分布与蓄积
蓄积 accumulation：长期连续用药时，机 体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋 势。
产生原因：药物对该组织有特殊亲和性， 此时药物从组织游离入血的速度比进入组 织的速度慢，该组织就起了一种贮库的作 用，也可能导致蓄积中毒。
分析
镇静催眠药戊巴比妥钠的2-位氧原子被硫 原子取代后得到硫喷妥钠，其脂溶性明显 增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到 中枢神经系统产生作用，同时又由于其脂 溶性强，对脂肪组织的亲和力大，很快再 次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速 降低，所以硫喷妥钠作用迅速而短暂，临 床上常用作诱导麻醉。
第四节 药物的脑内分布
60
1.6
1.95
1.83
180
3.6
药物分布生物药剂学
影响组织分布的因素
供给组织的血流量 组织细胞膜的透过性 组织细胞外液和组织细胞内液ph差异 药物与组织细胞内成分的结合 药物与血浆蛋白的结合 药物的累积
供给组织的血流量
吸收的药物向组织分布是通过血液循
环进行的，组织血流量决定药物向组 织转运速度。
人体各组织的血流量
表观分布容积与真实分布容积不相当
组织中药物浓度比血液中药物浓度低，则V将比 实际分布容积小。水溶性药物或血浆蛋白结合 率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有 机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细 胞内或脂肪组织中，故V较小。 组织中药物浓度高于血液中药物浓度，则V将比 实际分布容积大。脂溶性的药物易被细胞或组 织摄取，血药浓度较低，可是V值常超过体液总 量，如地高辛的表观分布容积为600L。
药物向淋巴系统转运的途径随给药方法 的不同而异
药物血管内给药时，药物需经组织间隙液扩散 进入淋巴毛细管 在淋巴管内给药则药物全部进入淋巴系统 在组织间隙给药，则药物分别向血管和淋巴管 转运 而消化道、鼻粘膜或皮肤给药后，药物透过给 药部位的上皮细胞后，也分别进入血液和淋巴 系统
1、毛细血管2、毛细淋巴管3、组织间 隙4、管腔吸收
药物的蓄积
当药物对组织有特殊的亲和性时，该组织往往 就起了一种贮存的作用。此时常看到药物从组 织解离进入血液的速度要比进入组织的速度慢。 这样当连续用药时，能引起组织中药物浓度逐 渐上升的趋势，这种现象称为蓄积。 药物长时间滞留组织内的蓄积现象未必都是好 事，由于蓄积过多而产生毒副作用，往往并不 是所期望的。
一些水溶性物质对毛细血管的透过性
组织细胞外液和组织细胞内液ph差异
药物的分布
药物的分布一、概述（一）分布的概念与意义药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各组织器官的过程。
研究药物分布的意义是：①使药物能选择性地分布到欲发挥作用的靶器官、靶组织或更理想的靶点，在必要的时间内维持一定的药物浓度，充分发挥作用后迅速排出体外，保证高度的有效性；②尽可能少地向其他非靶组织分布，使毒副作用降至最低程度，保证高度的安全性。
（二）药物的化学结构与体内分布1.组织分布于化学结构药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。
如硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血-脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂。
2.存在异构体的药物，其体内分布常因异构体的构型不同产生显著差异风湿性关节炎患者口服消旋布洛芬片剂12小时后，血浆中S与R构型比例由最初的1.06上升到1.75。
关节腔滑液中S异构体的浓度约为R异构体的2倍。
布洛芬两种异构体的血浆蛋白结合能力不同，血浆与关节腔滑液中清蛋白比例不同都是造成布洛芬对映体体内分布差异的原因。
（三）药物的体内分布与药效1.分布于药效药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。
药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速；药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强且越持久；药物在靶部位停留时间越长，药效就越持久。
2.药效的判断往往根据血药浓度来判断药效。
药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。
（四）药物的体内分布与蓄积1.定义长期连续用药时，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。
2.产生蓄积的原因产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性。
3.临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。
对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。
（五）表观分布容积表观分布容积（V）是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，其单位为L或L/kg。
04 药物的分布
如：地高辛与心脏组织的蛋白结合
3、蓄积的意义：
药物贮库 和 药物中毒（肝肾功能不全者较严重）
16
药剂教研室
四、表观分布容积
1. 定义：
在假设药物充分分布的前提下，体内全部药
物按血中浓度分布时所需体液总容积
V = D/C
（单位：L 或L/kg）
29
药剂教研室
二、药物血浆蛋白结合率的影响
药物和体内蛋白反应生成药物—蛋白质复合物的
过程称为药物—蛋白结合（drug-protein binding）
常见的结合蛋白：
白蛋白（60%）
α1-酸性糖蛋白(AGP)
脂蛋白
30
药剂教研室
（一）蛋白结合与体内分布
药物——血液循环，与血浆蛋白结合 结合型 游离型（动态平衡）
药物非特异性结合，引起特征分布
贮存方式
维持药效
积蓄中毒
43
药剂教研室
五、药物相互作用对分布的影响
药物与血浆蛋白结合的程度：
高度结合率 80%
中度结合率≌50%
竞争结合作用
低度结合率 20%
对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大 主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合 量，最终导致药效和毒性的改变
游离型——进一步分布、代谢、排泄，呈现药理 活性 药物转运至组织的量——取决于血液中游离型药 物浓度
31
药剂教研室
（一）蛋白结合与体内分布
药物蛋白结合——可逆性，竞争性、饱和现象， 药物贮存的一种形式
游离型
动态平衡
结合型
血浆蛋白
32
药剂教研室
（一）蛋白结合与体内分布
生物药剂学与药物动力学-第四章 药物的分布
B
ห้องสมุดไป่ตู้21
药物的血浆蛋白结合是影响体内分布的 重要因素
药物和体内蛋白多通过H键和范德华力反 应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药 物-蛋白结合 （drug-protein binding，dpb）
22
人体血浆中有6％～8％的蛋白质，共60 多种，其中与dpb（药物-蛋白结合）有 关的主要有三种
白蛋白：60% 结合α大1-多酸性数糖酸蛋性白-药AG物P 和
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主要通过类脂质屏障和管壁膜孔
膜孔在转运过程中有重要作用，水溶小 分子多由其通过
膜孔的大小数目及面积对膜通透性影响 重大
【例】肝窦
“窦”：管壁缺口→肝窦、孔径大通透性好，
药物容易进入肝脏；而脑部组织血管内壁致密
，间隙少，通透性差，水溶性药物及极性药物
很难进入；肠道和肾毛细血管壁允许低分子量
水溶性药物透过
E
药物相互作用的影响
F
18
注意： 当一种药物具有较大的分布容积时，此 药物排除就慢，比那些不能分不到深部 组织中的药物药效要强，毒性也越大。
19
血流量丰富的组织器官中药物的分布迅 速而且数量更多
【例】再分布现象 静脉注射麻醉药硫喷妥钠， 首先分布到血流量大的脑 组织发挥作用，随后由于 其脂溶性高又向血流量少 的脂肪组织转移，以致病 人迅速苏醒 A
2
第一节 概述
药物从给药部位吸收进入血液循环后，由 循环系统运送至体内各脏器、组织、体液 和细胞的转运过程，称为药物的分布。
药物吸收 血液 脏器、组织 疗效
靶器官、靶组织
毒副作用
3
药物分布的特点
分布是一个与吸收、代谢、排泄有关的 一个非均匀过程 分布与药物定时、定位、作用方式、作 用强度有关，从而影响药物的有效性与 安全性 分布过程可能较快，亦可能较慢 分布后小部分药物与受体特异性结合发 挥作用
药物的分布
组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低,水 溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物,例如 水杨酸、青霉素、磺胺等药物,主要存在于血 液中,不易进入细胞内或脂肪组织中,故它们 的VL／kg。
24
而磺胺嘧啶的蛋白结合率较低(20％-60％)， 其脑脊液浓度高达血浆浓度的40％-80％，故 在治疗流行性脑膜炎时，磺胺嘧啶常作为首 选药。
39
药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程， 有饱和现象，血浆中药物的游离型和 结合型之间保持着动态平衡关系。
当游离型药物随着转运或消除浓度降 低时，一部分结合型药物就转变成游 离型，使血浆中和组织中的药物浓度 在一定时间内保持恒定。
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➢ 临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用， 使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期 维持用药。
➢ 但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不 是所期望的。当反复用药时，由于体内解 毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积 过多而产生蓄积中毒。对于肝、肾功能不 健全的患者，可能会造成严重后果。
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四、表观分布容积
29
各器官组织单位重量组织的血流量相差 十分明显，血流量丰富的组织器官中药 物分布迅速且数量多。如每分钟由心脏 L，在主动脉中血液流 动的线速度为300mm/s；在此流速下，血 液与药物溶液混合十分迅速。因此，流 经各组织器官的血流量是影响分布的一 个重要因素。
30
各脏器组织的血流量有明显不同，按血 液循环速度的不同，大致可分为： ①循环速度较快的脏器：如脑、肝和肾等； ②循环速度中等的组织：如肌肉、皮肤等； ③循环速度较慢的组织：如脂肪组织、结缔 组织等。 若以单位重量的血流量来表示，肌肉、脂肪 组织的血液循环最差，所以药物分布至肌肉 和脂肪组织的速度也最慢。
第四章药物的分布ppt课件
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4
•通过对体内分布特点和各种影响分布因素的研究 ，可以人为的对药物和制剂进行修饰和改进，设 计新型具有良好分布特征的药物和制剂。
目的：
•可以使药物能选择性的分布到欲发挥作用的靶器 官、靶组织或更理想作用的靶点。
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药物与血浆或组织蛋白结合时：
C血＞C组时：药物主要与血浆蛋白结合 V < 真实分布容积
C血＜C组时：药物较多的分布在组织中 V > 真实分布容积
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一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）
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20
第二节 影响分布的因素
一、血液循环与血管通透性对分布的影响 二、药物与血浆蛋白结合率对分布的影响 三、药物理化性质对药物分布的影响 四、药物与组织亲和力的影响 五、药物相互作用对分布的影响
过血脑屏障取决于药物的脂溶性、脂水分配系数。 药物透过胎盘屏障取决于药物的分子量（>1000）。
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药物发生蓄积的实例及意义
地高辛—心脏组织蛋白
四环素 + 钙
四环素
不溶性络合物
钙
氯丙嗪能够与皮肤眼睛中的黑色素结 视网膜色素症。
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四、表观分布容积
1. 定义： 在假设药物充分分布的前提下，体内药物
按血中浓度分布时所需体液总容积 V = D/C （单位:L 或L/kg）
60Kg成人体液分布和比例
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2. 意义 ——药物分布的特性参数，评价药物的分布程度
药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积 伊文思兰——血浆容积 溴离子 ——细胞外液容积 安替比林——体液总容积
执业药师药理学知识点：药物的分布
执业药师药理学知识点：药物的分布不论哪种给药途径，药物进入血液后，再随血液运至机体各组织，称为药物的分布。
药物分布有明显的规律性：①药物首先分布于脑、心、肝、肾等血流量相对较大的器官组织，然后再分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流量相对较小的组织，这种现象称为药物再分布。
硫喷妥钠因高脂溶性，给药后快速进入脑组织，产生麻醉效应；然后向脂肪组织转运，作用消失。
②药物在体内分布是有选择性的，碘集中分布于甲状腺组织，链霉素主要分布于细胞外液，灰黄霉素以脂肪、皮肤和毛发的等组织分布较多，能沉积在皮肤角质和新生的毛发、指(趾)甲角质部分。
影响药物分布因素主要有：药物与血浆蛋白结合和体内特殊屏障等。
药物进入血液后，与血浆蛋白结合。
由于血浆中的蛋白含量相对稳定，与药物结合量有限，随着药物量增加，结合达到饱和后，再增加药量，可使血液中游离药物浓度剧增，导致药效增强，或毒性增大。
只有游离的药物才能产生药效，进行代谢和排泄，而结合型的药物起着药库的作用。
这种药库对药物疗效、作用时间有重要的影响。
药物与血浆蛋白结合选择性差，当理化性质相近的药物联合用药时，将出现与蛋白结合竞争现象。
即使两药都在正常治疗量，也可使其中的一种药物游离浓度升高。
服用双香豆素后，再服用保泰松，可使血中双香豆素游离浓度成倍增加(前者蛋白结合率为99％，后者为98％)，其抗凝作用增强，导致渗血，甚至出血不止。
在某些病理情况下，血浆蛋白减少，如肝硬化、慢性肾炎、尿毒症等，药物与血浆蛋白结合减少，游离药物增高，也易发生毒性反应。
机体有些组织对药物的通透性具有特殊的屏障作用，主要有血脑屏障(blood．brainbarrier)、血睾屏障(blood—testisbarrier)、胎盘屏障(placentalbarrier)等。
血脑屏障是血液与脑组织，血液与脑脊液，脑脊液与脑组织3种屏障的总称，前两者对药物进入脑中具有重要的屏障作用，脑毛细血管内皮细胞间链接紧密，间隙较小，基膜外还有一层星状细胞包围，只有脂溶性高或分子量小的水溶性药物可以通过被动转运，进入脑组织。
药物的分布.
药物的分布药物的分布是指药物从血液转运到各组织器官的过程。
药物在体内的分布多数是不均匀的。
通常，药物在组织器官内的浓度越大，对该组织器官的作用就越强。
但也有例外，如强心苷主要分布于肝和骨骼肌组织，却选择性地作用于心脏。
影响药物分布的因素主要有以下几种：1．药物与血浆蛋白的结合力药物在血浆中能不同程度地与血浆蛋白可逆性结合，当血液中游离型药物被转运代谢而浓度降低时，结合型药物又可转变成游离型，两者处于动态平衡之中。
药物与血浆蛋白结合后分子增大，不易透过细胞膜屏障而失去药理活性，也不易经肾脏排泄而使作用时间延长。
此外，若同时使用两种都对血浆蛋白有较高亲和力的药物，则将发生竞争性抑制现象。
如动物使用抗凝血药双香豆素后，几乎全部与血浆蛋白结合(结合率99％)，若同时合用保泰松，则可竞争性地与血浆蛋白结合，把双香豆素置换出来，使游离药物浓度急剧增加，以致可能产生出血不止。
2．药物与组织的亲和力有的药物对某些组织细胞有特殊的亲和力，而使药物在该组织的浓度高于血浆游离药物的浓度。
如碘主要集中在甲状腺；钙易沉积于骨骼中；汞、砷、锑等重金属和类金属多分布在肝、肾中，而损伤这些器官；四环素可与Ca2+络合贮存于骨组织中。
但是对多数药物而言，药物分布量的高低与其作用并无规律性的联系，如强心苷选择性分布于肝脏和骨骼肌，却表现强心作用。
3．药物的理化特性和局部组织的血流量脂溶性高的药物易为富含类脂质的神经组织所摄取，如硫喷妥钠。
血管丰富、血流量大的器官药物分布较快，浓度较高，如肝、肾、肺等。
4．体内屏障血脑屏障是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障组成。
这些血管由于比一般的毛细血管壁多一层神经胶质细胞，而阻止许多大分子的水溶性或解离型药物进入，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。
初生幼畜的血脑屏障发育不全或脑膜炎患畜，血脑屏障的通透性增加，药物进入脑脊液增多。
胎盘屏障是指胎盘绒毛血流与子宫血窦间的屏障，其通透性与一般毛细血管没有明显差别。
生物药剂学第四章 药物分布
二、药物与血浆蛋白结合率对分布的影响
血浆蛋白结合的特点 ❖ 转运速度取决于血液中游离型药物浓度 ❖ 蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性 ❖ 蛋白结合可作为药物贮库 ❖ 置换现象
二、药物与血浆蛋白结合率对分布的影响
蛋白结合与药效 • 可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间 • 有减毒和保护机体的作用 • 血浆游离药物浓度和药物疗效
第四节 脑内分布
一、血脑屏障概念： 脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑
屏障(blood-brain barrier BBB)，其功能在于保护中 枢神经系统使其具有稳定的化学环境。
一、血脑屏障
血脑屏障的生理基础： －神经胶质细 －无膜孔的毛细血管壁 － 脂质屏障
血脑屏障的生理基础 － 血液-脑组织屏障 － 血液-脑脊液屏障 － 脑脊液-脑屏障
➢ 蓄积(accumulation) ：长期连续用药时，机体 某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。
➢ 主要原因：药物对组织有特殊的亲和性 ➢ 结合物不易透过细胞膜，使药物蓄积在组织中 ➢ 例如：地高辛、四环素
四、药物的体内分布与生物膜
➢ 生物膜是细胞与外界物质交换的重要部位； ➢ 与药物转运相关的受体、转运体的影响； ➢ 某些受体、转运体在多数肿瘤细胞高表达；
• 脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布 的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型＞ W/O型＞O/W型为序。
四、从消化管向淋巴液的转运
➢ 大分子脂溶性药物以淋巴管转运为主； ➢ 药物通过甘油硬脂酸通路进入肠系膜淋巴管中； ➢ 脂质体、固体脂质纳米粒以乳糜微粒靶向淋巴。
第四节 脑内分布
➢ 药物的脂溶性影响分布；
❖ 亲脂性越大越易透过血脑屏障 ❖ 5位无取代，无活性； ❖ 5位取代基碳原子总数大于4，开始显效
生物药剂学与药物动力学药物的分布
人体研究法
人体研究法是通过在人体上进行实验来研究药物分布的方法。
人体研究法通常在志愿者或患者中进行，研究人员通过给予受试者一定 剂量的药物，并使用各种技术手段测量药物在人体内的浓度和分布情况
3
药物分布与作用部位的病理变化
药物的分布可能影响其对作用部位病理变化的治 疗效果，如对肿瘤细胞的杀伤作用。
CHAPTER
05
药物分布的研究方法
动物实验法
动物实验法是研究药物分布的主要方法之一，通过在动物身上进行实验，可以模拟 人体内的药物分布情况。
动物实验法通常使用与人类生理和解剖结构相似的动物，如大鼠、小鼠、狗和猴子 等。
CHAPTER
06
药物分布的未来研究方向
新药开发中的药物分布研究
药物分布在新药开发中的重要性
新药在研发过程中，药物的分布特性是评估其疗效和安全性的关键因素之一。 了解药物的分布特性可以帮助预测其在体内的浓度和作用范围，从而优化药物 的剂量和给药方案。
新药开发中的药物分布研究方向
研究新药在不同组织中的分布特性，探索药物与靶点的结合机制，以及药物在 靶组织中的蓄积和代谢过程。此外，还需要研究药物分布与疗效和不良反应的 关系，为新药的研发提供科学依据。
药物在细胞内的分布还受到药物 与细胞器结合的影响，这可能会
影响药物的代谢和排泄。
CHAPTER
03
影响药物分布的因素
药物的理化性质
01
02
03
脂溶性
药物的脂溶性影响其在体 内的分布。脂溶性高的药 物容易通过细胞膜，分布 广泛。
分子量与水溶性
第四章 药物分布
低度结合率（20%以下）
一般蛋白结合率高的药物对置 换作用敏感。
第三节
淋巴系统转运
淋巴循环意义：
1、治疗免疫方面的疾病，如传染病、 炎症，癌转移等的药物。 2、可避免肝脏首过。 3、某些特定物质（如脂肪、蛋白质等 大分子物质）转运必须依赖淋巴系 统。
增加淋巴指向性的方法（药剂学方法）
（1）增加分子量（制备高分子的复合物） 如右旋糖苷与氢氧化铁→右旋糖苷铁
（2）可溶于油相中 （3）脂质体、微球、W/O乳剂、纳米粒 多用于抗肿瘤药物，
如氟尿嘧啶复合乳剂。
四、从消化管向淋巴液的转运
血流速度较淋巴液流速大 200～500倍 口服直肠给药，多数药物入血 （98%），入淋巴系统 （2%），故淋巴转运困难。 水溶性药物或大分子药物不能 或只能部分通过吸收屏障。
思考题
1、判断药效的主要指标是什么？为什么？药物组织 分布的速度取决于哪几个因素？影响药物在体内分 布的因素有哪些？ 2、何谓蓄积？决定药物被组织摄取和蓄积的主要原 因是什么？哪些组织摄取药物最快？ 3、何谓表观分布容积？为何应用这一名词？其意义 是什么？ 4、人体真实体液有哪几部分组成？药物在体内分布 有哪几种情况？ 5、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容 积和药物消除有何影响？
影响淋巴系统转运的药物因素
1、脂溶性药物碳链长短。
脂溶性药，碳链>10的脂肪酸，VA、胆固 醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜 微粒的亲和性）。
2ห้องสมุดไป่ตู้水溶性药物分子量大
大分子量具有淋巴管指向性，但难透过， 加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。
第四节 药物的脑内分布
药物在体内的分布与代谢
药物在体内的分布与代谢药物是人们治疗和预防疾病的一种重要工具，而药物在体内的分布和代谢对其治疗效果和安全性有着至关重要的影响。
本文将从药物的生物利用度、药物在体内的分布特点、药物代谢途径等方面为大家介绍药物在体内的分布与代谢。
药物的生物利用度生物利用度（Bioavailability）是指服用药物后其能进入循环系统的比例，也就是身体实际吸收到药物的程度。
有些药物不能通过口服，只能以其他方式给药，如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、直肠给药等。
药物在体内的分布特点药物在体内通过血液途径进行分布，主要是静脉循环和动脉循环，药物会进入各个器官和组织，包括肝脏、肾脏、肺、心脏、脑等重要器官。
药物在各个器官和组织中的分布受到多种因素的影响，如药物的分子大小、药物的脂溶性、药物的电离性质、血液供应量、器官屏障等。
其中，血液供应量是影响药物分布最主要的因素之一，器官血流量越大，则药物在该器官内的浓度也越高。
药物代谢途径药物代谢是指药物在体内被代谢成无活性代谢产物的过程，以便从体内排出。
药物代谢主要在肝脏中进行，而其他器官如肺、肾、肠等也有一定的代谢能力。
药物代谢有两种方式，一种是氧化代谢，另一种是非氧化代谢。
氧化代谢的主要代谢途径是细胞色素P450（CYP450）酶系统，该酶系统在肝脏中表达较为广泛，可以催化多种药物的代谢反应。
CYP450酶系统的基因型与药物代谢的速度有关，如丙戊酸钠、华法林等药物代谢主要依赖CYP2C9等酶；氯氮平、芬太尼等药物代谢主要依赖CYP3A4酶。
非氧化代谢的主要代谢途径有酯水解和肽水解等。
酯水解是指酯基和水分离，而肽水解是指肽链和水分离。
在药物代谢过程中，药物可以转化为有活性的代谢产物，也可能转化为无活性的代谢产物。
一些药物的代谢产物也具有一定的药理活性，如度洛西汀等。
总结药物在体内的分布与代谢是影响药物的治疗效果和安全性的两个重要因素。
药物在体内的分布受到多种因素的影响，药物代谢则主要发生在肝脏中，通过氧化代谢和非氧化代谢等方式来将药物代谢成无活性代谢产物。
药物的分布.ppt
三、组织分布与蓄积 细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能 与药物产生非特异性结合，但一般是可 逆的 如果药物或代谢中间产物与组织蛋白以 共价键结合，则是不可逆的。 由于结合物不能透过细胞膜，故使药物 蓄积在组织中。
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当药物对某一些组织有特殊的亲和性时， 该组织就可能成为药物贮库。 时常可以看到药物从组织解脱入血的速 度比进入组织的速度慢。 这种药物连续应用时，该组织中的药物浓 度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积 (accumulation)。
5
目的是：
保证有高度的有效性（药物尽量少向 其他不必要组织器官分布）
保证有高度的安全性（使毒副作用限 制在最低程度）
所以药物的体内分布不仅与疗效密切 相关，还关系到药物在组织的蓄积和 毒副作用等安全性问题。
6
一、组织分布与药效 药效取决于药物在作用部位（action sites） 的浓度.药物吸收入血后，即开始向全身各脏 器组织分布。药物分布速度决定药效产生的快 慢 药物从血液向组织器官分布的速度取决于 组织器官的血液灌流速度 和药物在组织器官的血管通透性。
表观分布容积(apparent volume of distribution， V)是体内药量与血药浓度相互关系的比例常数，是药 动学的一个重要参数。
VX C
其单位通常以L或L／kg表示。
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表观分布容积不是指体内含药物的真 实容积，也没有生理学意义。
但表观分布容积与药物的蛋白质结合 及药物在组织中的分布密切相关，能 够反映出药物在体内分布的某些特点 和程度
9
药效起始时间和药效强度受给药剂量及药物 在血液中分布影响。 必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足 够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要 量的药物分布到作用部位。例如，利用靶向 制剂改变药物原有的分布性质。
药物的分布
二、表观分布容积
(apparent volume of distribution)
体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V ” 表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的 总容积。单位以“L”或“L/kg”表示
V=X/C （单位 L或L/Kg）
X：体内药物量，（g/kg ） C：血浆与组织间达到平衡后 血浆中的药物浓度，（μg/ml）
血浆蛋白结合率
K k1
[Db ]
k2 [D f ](nP [Db ])
——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强
[Db ]
[nP]
([Db ] [Df ]) [nP] K 1 [Df ]
[Df ] K 1 [Df ] [Db ] [Df ] [nP] K 1 [Df ]
3 5
1 1
➢ 血液循环速度：
脑、肝、肾 > 肌肉、皮肤 > 脂肪组织、
结缔组织
➢ 毛细血管的通透性： 具有微孔的类脂质屏障
①药物：游离型、小分子(200~800)药物易透 过毛细血管壁，大分子透过性差
②脏器：肝 > 脑和脊髓
2.药物与血浆蛋白的结合的能力
血浆蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白。 ✓ 药物+ 血浆蛋白 药物-蛋白复合物 ✓ 结合是可逆过程，有饱和现象，只有游离型才能向
透血管壁
细胞膜
药物
细胞外液
细胞内
被动转运：受药物理化性质影响
透膜机制
特殊转运
• （1）大多数药物是通过被动扩散透过细胞膜 （2）葡萄糖、氨基酸等非脂溶性、大分子或 大离子药物，膜透过性差，需通过主动转运进 入细胞内。
• （3）一些高度极性的药物，通过促进扩散转 运；
药物分布
• 被动靶向：根据粒径大小控制微粒的体内分布， 达到靶向的目的 • 主动靶向： 表面修饰的主动靶向 • 连接抗体：抗原－抗体结合 • 连接糖基：半乳糖――肝靶向 甘露糖――K细胞 氨基甘露糖――肺靶向 物理化学靶向 • 磁靶向 • 热敏靶向 • pH敏感靶向
药物的脂肪组织分布
• 脂肪占成人体重的10%-30%，血管少， 转运慢 • 脂溶性高的药物易蓄积，是体内“贮 库”，可以调节药效，保护机体减轻毒 性
药物的体内分布与制剂设计
• • • • 微粒给药系统在血液循环中的命运 影响微粒给药系统体内分布的因素 长循环微粒给药系统 靶向给药系统
• 微粒给药后，首先在血液中分布，被巨噬细胞 吞噬，然后根据粒径的大小进一步转运至特定 部位 • 粒径＞7μm，“栓塞性微粒”——被肺毛细血 管截留 • 粒径＜7μm，聚集于单核－巨噬细胞系统（肝、 脾）。其中粒径＜0.2μm的纳米粒被巨噬细胞 吞噬的机会大大降低
表观分布容积V与药物实际分布V＇的关系
• 如果药物分布时不与血浆蛋白或组织结合，那 么它们将浓度均匀的分布于体液中，此时V=V‘ • 不同的药物V的下限0.041L/kg，而上限可超过 20L/kg
• 均匀分布特征药物：安替比林，V = V‘ =36L • 一些水溶性好或血浆蛋白结合率高的药物：如 水杨酸，青霉素等C血＞C组,它们大部分药物 存在于血浆中，因而V值通常较小，V＜V＇， V伊文思蓝=2.5L • 一些脂溶性高的（主要亲合脂肪组织）或组织 亲合力强的药物：如地高辛等，C血＜C组， 它们大部分将分布于组织中，因而V值较大， V＞V＇
• 人体血浆中有6％～8％的蛋白质，共60 多种，其中与dpb有关的主要有三种
结合蛋白与体内分布
• dpb不能透过管壁向组织转运，只有游离型可以 • 组织液中的总浓度与血管内游离型相似 • 总浓度不只与游离型药物浓度有关，亦与药物和 组织结合程度有关 • dpb是可逆平衡，有饱合现象，游离型与结合型 药物保持动态平衡，因而从某种意义上dpb是药 物“贮库”
药物分布生物药剂学
这种结合的原理与血浆蛋白结合的原理相同。
起来的比例常数，是药动学的一个重要参数。 组织细胞外液和组织细胞内液ph差异
3、以水、尿素为代表，快速透过血脑屏障并被脑细胞摄取，从上皮到脑非常短的距离扩散，不被神经网络完全排除。 水溶性药物或血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物，主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组
结合是可逆的，药物在组织与血液中保持动态平 衡。但结合物不易渗出，故组织浓度高于血浆浓 度。
药物与血浆蛋白的结合
血液分红细胞与血浆两部分，血液中存在药物，对药 物分布，排泄起作用的部分仍为血浆中药物。
药物进入血液后，一部分与血浆蛋白结合成结合型 。一部分是非结合型的游离状态—游离态。
游离态药物可以自由的向血管外扩散，渗入到组织中 。所以药物转运到组织决定于血浆中游离型药物的浓 度。
供给组织的血流量
吸收的药物向组织分布是通过血液循 环进行的，组织血流量决定药物向组 织转运速度。
人体各组织的血流量
从表看出肾，副肾、 甲状腺，肝，脑，心 血流量大，分布快
皮肤，肌肉，脂肪等 血流量小，分布慢。
组织细胞膜的透过性
药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管 中渗出，毛细血管壁具有微孔的类脂质屏障，管 壁很薄，未与血浆蛋白结合的游离型及分子量在 200-800的小分子药物很容易透过。
随药物分子量的增加，膜孔透过性变小，当分子 半径增大至3nm时，其透过变得极慢。
一些水溶性物质对毛细血管的透过性
组织细胞外液和组织细胞内液ph差异
组织外液的pH与血浆pH（）相同。 组织内液pH因组织不同，各不相同。 由于细胞内，外液存在pH差异，非结合型药物
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组织
① 循环快的脏器 脑 肝 肾
② 循环中等程度的组织 肌肉 皮肤
③ 循环慢的组织 脂肪组织 结缔组织
重量 (占体重的%)
2 2 0.4
40 7
15 7
心脏每搏 输出量的%
15 45 24
15 5
2 1
血流量 (ml/100g组织·min)
55 165 450
3 5
1 1
血管通透性： 药物透过毛细血管壁的方式有：
第八节 药物的体内分布与制剂设计
一、微粒给药系统在血液循环中的处置
——微粒系统给药后的体内分布过程 1. 在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中
微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降 解。 2. 穿过血管壁，在组织间隙积聚。 3. 通过细胞的内化作用向细胞内转运。 4. 细胞核内转运。
流速1.0-1.6ml/（kg•h） 流入血管量1-2L/天
二、从血液向淋巴液的转运
▪ 药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性 较小的毛细血管壁。
▪ 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度： 肝＞肠＞颈部＞皮肤＞肌肉
▪ 大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度(CL)和血 浆药物浓度(CP)的比值R来表示
——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素
血浆蛋白结合的特点
• 转运速度取决于血液中游离型药物浓度 • 蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性 • 蛋白结合可作为药物贮库 • 置换现象
血浆蛋白
（二）蛋白结合与药效
▪ 药物在血浆中的一种贮存形式
▪ 可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间
▪ 有减毒和保护机体的作用
五、提高药物脑内分布的方法
1. 颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 2. 对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。 3. 制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进
行表面进行聚乙二醇修饰 4. 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨
基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。 5. 通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循环通路。
• 到达非病灶部位：毒副作用 • 到达病灶部位：适当浓度，发挥药效
超过浓度，毒副作用
• 药物去组织（心、肝、脾、肺、肾）的速 度一样，回来的量与组织亲和力强弱有关
• 停止用药后，非病灶部位的游离药物又回 到血液，重新分布到病灶部位
二、组织分布与化学结构
结构差异（脂溶性）
戊巴比妥与硫喷妥
构型差异
药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等 药物蛋白结合率 胎盘生理状况如血流量、代谢； 药物在孕妇体内的分布特征
• 胎儿内分布
血脑屏障不完善; 血浆蛋白含量低
第七节 脂肪组织分布
• 脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药 、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性 。
• 药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由 于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂 肪可以有药物贮库作用。
第四章 药物的分布
第一节 概 述
定义： 药 物的分 布 （ distribution） 是 指药 物从给药部位吸收进入血液后，由循 环系统运送至体内各脏器、组织、体 液和细胞的转运过程。
分布（distribution）：
药物分布涉及到：药物作用的强度 药物作用的速度 药物在体内持续的时间 药物的毒副作用 药物在组织内蓄积
一、组织分布与药效
药物→（分布 ）→组织、器官→（+ 受体） →药理作用
药物在血液中的形式：
游离药物+ 血浆蛋白
药物血浆结合型
有效型：游离药物
一、组织分布与药效
分布速度与靶器官药物浓度→ → 药物起效快慢、强弱、持续时间 血药浓度→药效 ※持续时间→消除速度
• 药物与组织有亲和力，从血液去组织的游 离药物多
三、药物从血液向中枢神经系统转运
•药物的油水分配系数：决定性因素 •药物分子大小、解离度 •血浆蛋白结合
•葡萄糖、氨基酸的主动转运
四、药物由中枢神经系统向组织的排出
——药物从脑组织排出，主要有两条途径 ： 1. 从脑脊液向血液中排出：通过具有 较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过 2. 从脑脊液经脉络丛主动转运进入血 液
❖ex. 四环素沉积于骨骼、牙齿 ❖ 汞、锑、砷等重金属沉积在肝、肾等内 ❖ 脏组织中 ❖ 吩噻嗪与黑色素作用，引起视网膜病变
四、表观分布容积
1. 定义： 在假设药物充分分布的前提下，体内药物按
血中浓度分布时所需体液总容积
V = X/C （单位:L 或L/kg）
60Kg成人体液分布和比例
体液 细胞内液 细胞间液
三、药物理化性质对分布的影响
被动转运：脂溶性、分子量、解离度 媒介转运：蛋白结合、分子结构 胞饮与吞噬作用 ：分子量和微粒 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶
体化以及乳化后可影响药物在体内的分布
四、药物与组织亲和力对分布的影响
– 不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与 药物非特异性结合，引起特征分布
•带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬 •带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬 •微粒的表面ζ电势可影响其和血浆蛋白的结合 •微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着
第五节 血细胞内分布
• 意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模 型，需要了解其转运机制
• 红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散
、主动转运等三种转运机制
– 体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有 关
– 体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率
第六节 胎儿内分布
• 胎盘构造和 胎儿血液循环
• 胎盘中药物转运——胎盘屏障 • 影响转运因素：
V 偏大，药物在体内分布广泛，或 药物与生物大分子大量结合
极大，药物在某特定组织中蓄积
四、表观分布容积
药物与血浆或组织蛋白结合时：
C血＞C组时：药物主要与血浆蛋白结合 V < 真实分布容积
C血＜C组时：药物较多的分布在组织中 V > 真实分布容积
一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）
药物
安替比林 异戊巴比妥
L为淋巴流R 量 CC；LPP为L透P过SPS性; S为表面积
三、从组织液向淋巴液的转运
• 物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质 的性质和分子量的大小
• 分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子 量5000以下的药物主要经血液转运
• 脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂 淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓 度以W/O/W型＞W/O型＞O/W型为序。
血浆 合计
体积（L） 25 8 2.5 36
占体重% 13 4 41 58
四、表观分布容积
2. 意义
——药物分布的特性参数，评价药物的分布程度
药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积 伊文思兰——血浆容积 溴离子——细胞外液容积 安替比林——体液总容积
• V大，说明什么问题？ • 1、药物与组织器官的亲和力大 • 2、药物分布广泛
▪ 血浆游离药物浓度和药物疗效
血浆蛋白结合率高的药物，药理作用将受到显著影响； 血浆蛋白结合率的改变显著影响药效。
例：A与血浆蛋白结合率为99%，A、B联合用药后，A 的血浆蛋白结合率只有49%，结果游离型药物增多， 毒副作用增加
（三）影响蛋白结合因素
• 药物理化性质 • 给药剂量 • 药物蛋白亲和力 • 药物相互作用 • 动物种差 • 性别差异 • 生理、病理状态
药物体内转运的基本过程
药物与血浆蛋白结合达到平衡 游离
药物透过毛细血管壁
进入细胞间
液，与组织蛋白结合达到平衡
透过
细胞膜进入细胞
药物的体内分布过程
一般组织
药理效应
D
分布
血浆
作用部位
D
+
吸收
P
分布
R+D
RD
D＇ PD
D‘ 代谢
P＇D 非特异性结合
D 贮存
排泄 排泄物 D + D＇
D：药物；D＇：代谢物；P：血浆蛋白； P＇：组织蛋白；R：受体
药物与血浆蛋白结合的利与弊
• 有利：某些脂溶性药物与血浆蛋白结合后水溶 性增大，便于运输，对于某些毒副作用较大的 药物来说，与血浆蛋白结合后可起到减毒和保 护机体的作用，以蛋白结合作为“贮库”，使 血液中游离药物浓度保持相对稳定
• 不利：结合后会影响药物疗效，如双氯青霉素 等蛋白结合较强的青霉素类药物，当遇血浆蛋 白时，其抗菌效力显著降低。
被动扩散：大部分药物 微孔途径：小分子药物（分子量200～800）
二、药物血浆蛋白结合对分布的影响
药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物 的过程称为药物-蛋白结合（drug-protein binding）
常见的结合蛋白： 白蛋白 α1-酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白
（一）蛋白结合与体内分布
0.09～0.24
第二节 影响分布的因素
一、体内循环与血管透过性对分布的影响 二、药物血浆蛋白结合力对分布的影响 三、药物理化性质对药物分布的影响 四、药物与组织亲和力的影响 五、药物相互作用对分布的影响
一、血循环与血管透过性对分布的影响
血液循环：取决于循环速度和灌注速率
具有不同循环速度的人体各组织的血流量
脑屏障的生理基础：
– 神经胶质细胞 – 无膜孔的毛细血管壁 – 脂质屏障
脑屏障的种类：
－ 血液-脑组织屏障 － 血液-脑脊液屏障 － 脑脊液-脑屏障
二、脑 脊 液
• 脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙 • 成人脑脊液总量约为120 ml • 脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分
差别不大， • 脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。