药品生产清洁验证全解
最新版药品生产设备清洁验证方案GMP确认与验证
编号:XXXXX类别:清洁验证方案【最新版】药品生产设备清洁验证方案(GMP确认与验证)设备编号:XXXX ___________文件编号:XXXXXXXX设备型号:XXXXXX _________使用地点:XXXXXXXX _______XXXX制药公旬验证方案审批表验证组主要成员及其职责一、验证概述根据药品生产质量管理要求,每次生产完成后或更换品种、规格均应认真按制订的设备清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。
设备清洁是指从设备表面、尤其是直接接触药品的内表面及各部件,去除可见及不可见物质的过程,这些物质包括药品活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。
为评价XXXX设备(设备编号:XX)设备的清洁效果,特制定此清洁验证方案并根据方案对清洁操作规程进行验证。
二、验证目的设备清洁验证是采用常规理化分析检验方法和微生物检验方法来检查设备按清洁操作规程清洁后,设备上活性组分残留量、清洁剂残留量、微生物等是否符合规定的限度标准,以此证明该设备清洁规程的可行性和可靠性,从而避免了更换品种或规格时,设备清洗不彻底对下一个生产的产品造成污染事故发生,使药品质量得到有效保证。
三、验证依据1《药品生产质量管理规范》(2010年修订)2《药品GMP指南》3《设备验证管理制度》(文件编号:XXXXXXXX)4《设备清洁验证管理制度》(文件编号:XXXXXXXX)四、验证范围1 .范围:本验证方案适用于XXXX设备(设备编号:XX)的清洁验证。
2 .选择产品:以常年生产、产量较大的XXXX冲剂为验证产品,使用XXXX设备进行药液浓缩生产,待生产结束后,按清洁规程清洁XXXX设备。
五、验证时间计划验证计划于20XX年6—月4—日起至20XX年6月14日实施。
六、验证条件审查检查人:日期:复核人:日期:2检查人:日期:复核人:日期:3检查人:日期:复核人:日期:4.设备清洁情况确认检查人:日期:复核人:日期:七、检测项目及接受标准1 .待每批产品生产结束后,按规定的清洁规程清洗设备,按检测项目进行取样、检测。
新版gmp设备清洁验证方案
01 02 03 04
不足
部分设备的复杂结构导致清洁难度较大,需要进一步改进清洁方法。 清洁验证过程中,部分环节仍然依赖人工操作,存在一定的误差风险
。 需要进一步拓展清洁验证的范围,覆盖更多的设备类型和场景。
展望:未来清洁验证方案的发展方向与目标
01
发展方向
02
研究更加高效、环保的清洁剂和清洁技术,提高清洁效率和质
加强人才培养和队伍建 设,提高清洁验证领域 的整体水平。
THANKS
感谢观看
阐述新版GMP设备清洁验证方案对于制药行业的重要性,以及对于提高产品质量、降低风险等方面的 积极作用。
目的和意义
说明新版GMP设备清洁验证方案的 目的和意义,例如确保设备清洁、降 低污染风险、提高产品质量等。
VS
阐述新版GMP设备清洁验证方案对 于制药企业的实际应用和指导价值。
02
清洁验证方案总体概述
新版gmp设备清洁验证方案
汇报人: 2023-12-02
目录
• 引言 • 清洁验证方案总体概述 • 清洁验证方案详细内容 • 清洁验证方案实施步骤 • 清洁验证方案中可能出现的问题及解决方
案 • 清洁验证方案总结与展望
01
引言
背景介绍
介绍新版GMP设备清洁验证方案的产生背景,例如法规要求、技术发展等。
设备清洁标准操作规程(SOP)制定
01
02
明确设备清洁标准操作规程的编 写责任人及审核流程。
确定设备清洁的操作流程及步骤 :包括清洁前准备、清洁实施、
清洁后检查等环节。
制定清洁剂和助剂的选择标准及 使用方法。
03
编写设备清洁效果评估标准及操 作规程。
04
设备清洁验证过程记录表格制定
药品生产车间清洁验证方案
药品生产车间清洁验证方案目的:1 生产过程中,由于存在药物的残留,因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染,主要污染来自设备清洁不彻底,因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后,设备上的残留物(可见的与不可见的,包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂)达到了规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染,以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围:适用于以下设备、容器具的清洁验证工程设备部负责验证过程中设备的正常运行,对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程,对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求,为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证.内容:1、验证领导小组成员主要职责:对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准,领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施,并对实施过程进行监督管理。
验证结束阶段,对验证结果进行临时批准。
2、 验证实施小组成员主要职责:起草验证方案,提交验证领导小组审核批准后,由人力资源部人员组织,对各相关部门人员进行培训。
培训考核合格后,验证实施小组对验证方案进行组织实施.详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程.验证结束阶段,对验证数据进行统计分析,填写验证报告,并提交验证领导小组,对验证结果进行临时审核批准. 2、验证计划2.1生产过程中,生产完OMM 后,按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。
2.2验证时间:与生产时同步进行,记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容:3.1验证所需文件3.2 验证方法3.2.1需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀;暂存釜的内壁、底阀;结晶釜的内壁、底阀;压滤器内壁、压滤管道;三合一(内壁、底部);粉碎机(内壁、底部).3。
中药饮片生产备清洁验证方案
清洁验证文件中药饮片生产设备清洁验证方案验证方案审批 (4)验证方案及报告 (5)一、引言 (5)二、取样方法和工具 (5)三、验证标准 (5)四、取样计划及方法 (5)五、验证结果记录 (6)六、结果评价与结论 (7)七、再验证 (7)验证合格证书 (8)、验证目的:从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后,设备上残留的污染物是否符合规定的限度标准,证明这些设备的清洁规程是可靠的,从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生,有效地保证药品质量。
为了增强此次验证的可靠性,清洁验证需进行三批。
二、验证范围:CYZ700B型滚筒式炒药机、DY-300型煅药机、电热蒸药系统电加热蒸汽锅炉、ZYG-700可倾式蒸煮锅)、LINGGANO型电热烘干机、QYZ-100A旋转式切片机、QWJ-200B型往复式调速切片切段机、QYD-100型旋转式多功能斜片机、PSJB-125鄂式破碎机、XZS-135漩振筛、XT-800B洗药机清洁规程的验证。
三、验证小组成员名单:组长:成员:验证方案审批1.验证方案起草:2.验证方案审批验证方案及报告一\引言:1、概述:根据GMP要求,每次更换品种需按清洁规程对设备进行彻底清洁。
生产设备的清洁是指从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部件)去除可见及不可见物质的过程。
为评价该设备清洁规程的效果,需进行清洁验证本验证方案适用于中药饮片生产设备的清洁验证。
2、相关文件二、取样方法和工具:(1)取样方法:量取最终清洗水。
(2)取样工具:普通取样瓶(500ml)。
三、验证标准:(1)目测:设备内表面清洁、光亮,无可见异物痕迹(亦可用洁净白布擦试后目测)。
(2)比色:用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别五、验证结果记录:第一批清洁检验人:检验日期: 第二批清洁检验人:检验日期:第三批清洁检验人:检验日期:六、结果评价与结论:评价人:年月日七、再验证方案:当清洁规程具体清洁方法更改或设备进行更改后都必须进行验证。
制药设备清洁验证
确保制药设备清洁过程的有效性和可靠性,保证产品质量和安全性,符合相关法规和标 准要求。
验证的重要性
保证产品质量
通过清洁验证,可以确保制药设 备在使用前和使用后得到有效清 洁,从而降低交叉污染和产品污 染的风险,保证产品质量。
提高生产效率
通过预防性的清洁验证,可以减 少设备维修和更换的频率,降低 生产中断和延期的风险,提高生 产效率。
05
清洁验证案例分析
案例一:某注射剂生产设备的清洁验证
设备类型
01
灌装线、混合机、压片机等。
验证方法
02
采用微生物挑战试验和残留物检测相结合的方法,对设备进行
清洁验证。
验证结果
03
经过多次清洗和检测,所有设备的微生物指标和残留物均符合
规定要求,验证合格。
案例二:某口服固体制剂生产设备的清洁验证
总结词
清洁剂残留是制药设备清洁验证中的常见问 题,可能导致产品质量风险和交叉污染。
详细描述
清洁剂残留可能由于选用的清洁剂不适当、 清洁剂浓度不足、清洁时间不够等原因造成 。为解决这一问题,应选择适合设备和污染 物的清洁剂,控制清洁剂浓度和清洁时间,
并在清洁后进行彻底冲洗。
微生物污染问题
总结词
微生物污染是制药设备清洁验证中的重要问题,可能 影响产品质量和生产安全。
确定清洁验证的标准
根据制药行业的法规和标准,确定清 洁验证的标准,如清洁剂残留量、微 生物限度等。
执行清洁验证实验
准备实验材料
根据清洁验证方案准备所需的实验材 料,如清洁剂、检测试剂、仪器等。
实施清洁验证实验
按照清洁验证方案中的操作步骤进行 实验,并记录实验数据。
验证结果评估与记录
药品共线生产的清洁验证与清洁确认
药品共线生产的清洁验证与清洁确认【摘要】做好制药生产中的清洁工作,能够防止污染与交叉污染等情况的发生,而在实际工作当中,怎样对是否做到有效清洁进行验证,已经成为一项需要迫切解决的难题。
本文结合当前实况,围绕制药企业共线生产的产品,就其清洁情况进行验证,现就其具体思路作一剖析,望能为此领域研究提供些许借鉴。
【关键词】制药企业;共线生产;清洁验证在实际生产药品时,每当完成一道生产工序后,便需要对所用设备实施清洁,这样做的目的就是预防可能出现的污染与交叉污染,为药品生产安全提供切实保障。
需要指出的是,在整个制药工业架构当中,清洁实际就是清洗已使用的设备,降低设备当中的各种残留物总量,使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。
针对清洁验证而言,实际就是借助科学方法,选择具有代表性的生产设备,对其局部进行取样,然后检测,最后把检测结果对比于预先设定的标准,并依据已经制定且得到批准的清洁标准操作规程进行清洁,使设备始终满足预定的清洁要求。
本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。
1 选择目标物例如片剂产品,一般来讲,同一条生产线,许多产品的生产会共用部分或者全部设备,那么是否需要各产品均需做一次清洁验证?答案是“否”。
一般情况下,仅需在共线产品当中,将最难清洁的产品挑选出来,然后当作目标物便可。
那么对于“最难清洁的目标物”而言,究竟该怎样选择?通常可借助如下指标来进行评价,即批投料量、毒性(LD50)、溶解性及清洁难易程度。
把生产线所囊括的产品,依据上述指标开展综合评分,分值最高的便是目标物。
2 选择取样部位在清洁验证过程中,怎样对取样部位进行合理选择,使所取样品更具代表性,始终是此项操作的难题。
一般情况下,在选择最难清洁部位时,可将如下条件作为参照,即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位及流速低、压力小的部位。
3 残留限度标准在清洁验证过程中,明确残留限度尤为重要,同时还是一项尤为复杂的难题,但需要指出的是,若残留限度标准并不明确,便难以开展清洁验证。
浅谈药品生产设备清洁验证
浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留,设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此,设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某种条件下,用一种或一套清洗方法,清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程,使得下批产品受污染的可能性最小,并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证,是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种,先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息,如:溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业品种多、溶解性相差大,可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配液罐;中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质,选择有效的清洁溶剂。
首先应强调:如果有任何可能,不要使用市售清洗剂!使用清洗剂必须对其残留做清洁验证,因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组,首选乙醇,其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如:乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证,只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点,分为易拆卸可擦洗的设备,最好用擦洗法清洁;不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备,只能用冲洗法清洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位,被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中,以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容:清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度;设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤;清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要:对设备进行清洗,主要是指在特定条件下进行,在药品生产设备中,采用一组或同时采用若干种清洁方法,对某些看得见,摸不着的产品成分进行清洁的工序。
在洗涤时,要注意洗涤的程度要符合规定的标准。
开展药品生产设备验证所需风险评价,为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。
关键词:药品生产设备;清洁验证;关键1药品生产设备清洁验证概述在药品的生产中,清洁度对于确保药品质量至关重要,包括对生产厂房进行清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。
在这些设备中,药品生产设备由于最直接地接触到了药品,因此,它的清洁程度就变得非常重要。
当某批药品投产后,需进行品种更换,采用一种或一组清洁方法,除去生产设备中残留药品成分,以达到有关标准要求,即对生产设备进行清洗。
另外,还要指出,洗涤完成之后,洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除,从而确保下一批药品的生产不受污染的影响,这样才能确保药品生产质量。
药品生产设备的清洁验证,则是清洁有效性与科学性的一种证明方法,必须对药品生产设备实施全面,高效的清洁验证,需开展的工作如下:首先,要选择合理清洁方法,再做清洁规程,然后建立清洁验证方案,包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试验方法。
最后,针对试验结果,提出了相应的数据,并依据数据对其进行了分析与总结。
2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作,是保障生产设备高效清洗的重要保障,它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。
实施清洁验证,必须按照质量管理体系要求进行,游离于质量管理体系之外单独研究清洁验证,易引发衔接性和体系性问题。
在整个清洁验证过程中考虑到,它自身有一个生命周期,包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和再验证等三个环节。
科学有效地开展生产设备清洁验证工作,需要从质量管理体系和生命周期角度出发,控制关键要素。
浅谈药品生产设备的清洁验证
浅谈药品生产设备的清洁验证摘要:药品生产设备的清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性和无菌性的重要环节。
本文从概述药品生产设备的清洁验证的意义和目的入手,然后探讨了当前清洁验证存在的不足之处。
最后,提出了一些策略来改进药品生产设备的清洁验证,包括制定清洁验证方案、选择适当的清洁剂和清洁程序、建立有效的清洁验证标准等。
通过有效的清洁验证,可以确保药品生产设备的清洁性,降低交叉污染的风险,提高药品的质量和安全性。
关键字:药品;生产设备;清洁验证引言药品生产设备的清洁验证是药品生产质量管理的重要组成部分。
在药品生产过程中,设备的清洁性和无菌性直接影响药品的质量和安全性。
因此,对药品生产设备进行清洁验证是确保药品生产过程中设备的清洁性的关键步骤。
本文将浅谈药品生产设备的清洁验证的概述、存在的不足以及改进策略,以期提高药品生产设备的清洁性和无菌性。
一.药品生产设备的清洁验证概述(1)清洁验证计划:制定清洁验证计划是清洁验证的首要步骤,其中包括验证目标、范围、方法和标准等内容。
计划的制定应综合考虑药物的特性、剂型和规定要求。
(2)清洁程序:清洁程序是指详细描述设备清洁步骤、清洁剂使用方法、清洁时间和清洁方法等的文件。
清洁程序的制定应考虑设备表面的特性和难以清洁的区域,确保全面有效地清洁设备。
(3)验证方法选择:根据清洁验证的目的和要求,选择适当的验证方法,如目视检查、化学分析和微生物检测等。
不同的方法可以相互补充,确保对设备清洁状况进行准确评估。
(4)清洁验证样本:确定验证样本的采集位置和方法是保证验证结果准确性的关键。
通常选择设备表面、连接部位、难以清洁的部位和潜在的药物残留区域等作为采样点。
(5)验证标准:设定清洁验证的接受标准,例如药物残留物的浓度限制。
标准应根据药物特性、剂型和规定要求确定,以确保设备清洁程度符合要求。
验证实施和结果评估:按照清洁程序进行清洁操作,并采集验证样本。
验证结果与设定的接受标准进行比较,评估设备的清洁程度是否符合要求。
关于药企检查中清洁验证问题分析
关于药企检查中清洁验证问题分析本文对2017~2019年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及境外生产企业现场检查做了梳理和分类:48家(次)国家药品生产企业现场检查中的缺陷项目共736项,其中有关清洁验证过程的问题缺陷48项,约占缺陷项目总数的6.52%;95家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650项,其中有关清洁验证过程的问题缺陷18项,约占缺陷项目总数的2.77%;13家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查,缺陷项目共133项,其中有关清洁验证过程的问题缺陷7项,约占缺陷项目总数的5.26%。
上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面,约分别占清洁验证缺陷总数12.3%、30.1%、12.3%、23.3%、4.1%。
以下将进行分述,并列举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。
1、最差条件理论上,每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。
但在药品生产实践中,企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及到的设备逐个进行确认。
这就需要企业根据自身实际情况,在众多的条件中通过风险评估选择并确定最差条件进行清洁验证。
最差条件需要考虑的因素有很多,包括:产品或物料的毒性、溶解性、有无颜色与气味、生产的批量及批次,设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。
清洁验证最差条件的选择需要进行风险评估,最终确定最差条件。
在药品生产企业检查中发现,个别企业在对一些生产控制区域相关设备清洁规程的制定上,与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。
如某企业D级洁净区清洁规程(文件编号:*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清洁,4.13.2项下规定设备在同品种连续生产超过2周或同品种换批间隔时间超过3天时按更换品种的方式进行清洁;上述文件的规定缺乏相关验证数据支持及依据。
清洁验证标准详解
防止容器底部积水:
底部出口大小(英寸) 0.5 1.0 1.5 2.0 容器排水速率估算 (L/M) 5.0 45.5 140.9 268.2
2.5
454.6
管道盲管
为了有效和可重复的清洗通常要求管路系 统中的分叉口或交接口的L/D<2.0
仪器形分叉口
阀门形分叉口
管道盲管(续)
清洁剂的选择
选择标准:
第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应当尽可 能采取措施,防止污染和交叉污染,如: (六)采用经过验证或已知有效的清洁和 去污染操作规程进行设备清洁;必要时, 应当对与物料直接接触的设备表面的残留 物进行检测;
欧盟GMP的要求:
36. 为确认清洁规程的效力,应进行清洁验证。应根据 所涉及的物料,合理的确认产品残留、清洁剂和微生 物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的, 能够证实的。 37. 应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残 留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足 以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 某些场合下,还应考虑不直接接触产品的部分。应验 证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁设备可保 留的时间,并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方 法。
FDA的要求:
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的要 求。 建立书面标准操作程序(SOP),其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准 验证工作的负责人、验证标准(合格标准)、再验 证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前,应 制定专一特定的书面验证计划,其中应规定取样规 程、分析方法(包括分析方法的灵敏度)。
药品生产验证指南 第三篇 检验方法和清洁验证、无菌保证
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 (1)第一章检验方法验证 (1)第一节概述 (1)第二节验证的定义及分类 (2)第三节检验方法验证的基本内容 (3)第四节药品微生物检查方法的验证 (7)第五节确认及验证示例 (10)第二章清洁验证 (26)第一节概要 (26)第二节清洁方法的制订 (26)第三节清洁验证方案的准备 (28)第四节验证的实施 (35)第五节清洁方法的监控与再验证 (36)第六节清洁方法的优化 (36)第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 (37)第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 (38)第一节热力灭菌的动力学基础 (39)第二节灭菌产品的无菌保证 (47)第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证第一章检验方法验证第一节概述一、引言药品的生产过程中,原料、中间体、成品均需进行检验,检验结果既是过程受控的依据,也是评价产品质量的重要依据,检验结果应具有准确可靠。
而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。
国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。
如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration,简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》 (Validation of Chromatographic Methods);1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation);人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures),规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目,还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义,从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释;作为对《分析方法的验证》的补充、扩展,ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证:方法学》 (Validation of Analytical Procedures.Methodology);美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods);中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。
清洁验证概述
需要的文件
解释公司采用的清洁方法后的概念 有书面的清洁验证方针和如何验证清洁工艺的基本程序 有详细描述用于各种设备的清洁工艺的书面的操作规程(SOP’s) 有如何进行取样的书面规定 有所用方法的分析验证,包括检出限和回收率 有详细说明谁负责实施和批准验证,可接受标准以及要求再验证时间的 书面程序。
缺点
我们需要在开始清洁之前很好地理解产品的特性 当我们增加了更复杂的具有一系列其他如颜色或气味等特性的产品 时,这个概念会变的更加复杂 当我们寻找微生物污染时,并没有真正起作用 需要做大量的工作来证明在产品允许最大残留量之内的残留物是合 理的
C、取样方法(验证)、取 样计划确定
取样方法:棉签擦拭法、最终淋洗水法、接触碟法(用于区域取样)
称量配料间屋顶的取 样点
每台设备的取样点数 :工艺设备至少取四个点,器具至少取 两个点。 取样点的类型 工艺设备、器具:容易清洁部位取至少两个点。 工艺设备:难清洁部位及外表面至少取两个点。 区域: 每个区域的取样点数 :至少取六个点。 取样点的类型:以每台工艺设备安装位置为中心,直径 100cm范围内至少取两个点;在区域墙角和墙面高度为80cm 处至少取两个点;操作间的屋顶和送风口至少取两个点。 微生物:接触碟法,在每个房间(区域)墙面高度为5080cm区域至少取三个点。
➢ 如果我们生产布洛芬和扑热息痛,情况 会怎么样呢?
两种都可溶于水 两种都是止痛剂 如果发生意外的交叉污染,两种都可被认为是 低级风险 两种产品采用类似的设备 这会对我们有什么帮助呢?
矩阵法
扑热息痛和布洛芬相比,扑热息痛毒性更强、溶解性更差,因此 我们可以将扑热息痛列为最糟糕情况
◦ 因此,如果我们能清洁扑热息痛,那 么我们就能清洁布洛芬!
残留限度的计算和可接受的标准:
药品生产设备清洁验证
PART 01 基本要求
➢ 变更控制
手工清洁程序中人员的变更 监测清洁效果
新产品的投产 批量、药液浓度等的改变
设备的变更(程序、设备面 积的改变)
清洁/取样程序或参数的改变 清洁剂变更
PART 01 基本要求
丙酮 乙酸异丁酯
2-丁醇 甲基乙基酮 二甲基亚砜
1-戊醇 乙醚
乙酸丙酯
——
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计:清洁剂的选择策略
清洁原理:冲淋、溶解、水解、湿润、乳化、分散、氧化、螯合等。
清洁剂选择策略: • 目标:与设备材质相容;能有效去除残留物;易清洁,不产生新的难去除的残留物;环保、安全。 • 能用水清洁合格的首选水作为清洁剂——如目标残留物在水中溶解性较好。 • 仅用水清洁无法或很难符合要求时: I. 优先考虑使用常用的碱性溶液和酸性溶液——如乳剂产品(乳化) 、含有油性成分的产品(乳 化)、含有蛋白质成分的产品(胶溶、氧化作用)等。 II. 其次考虑包含几种功能成分的混合清洁剂,包括表面活性剂、碱或酸、能与水混溶的溶剂、分散 剂、螯合剂等。 III.最后考虑两种及两种以上清洁剂的联用。
两者异同
清洁验证:持续性,至 少连续3批次或3个生产 阶段 清洁确认:一次性,每 个生产阶段后或所有生 产结束后
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计:共用设备和专用设备的清洁验证策略
• 通常只需对直接接触产品的设备或器具表面的清洁程序进行验证。对非直接接触,但产品有可能会到达的部位 也需合理考虑。 • 清洁效果的考察指标:
PART 01 基本要求
➢ 清洁程序的设计:在线清洗(CIP)和离线清洗(COP)的选择策略
离线清洗设备部件的管控 • 拆卸程度:直接接触部件、间接接触部件 • 拆卸顺序:防止对设备在位部分的污染;避免设备损伤 • 每个部件的清洗参数:时间、压力、温度、清洁剂等 • 清洗后设备部件的干燥方式:吹干、烘干等,自然晾干不属于干燥方式 • 干燥后设备部件的存放方式:防止二次污染 • 重新组装顺序:防止二次污染;避免组装错误
药品生产验证指南清洁验证清洁方法的制订
药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁,通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式,或两者的结合。
手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具,按预定的要求清洗设备,根据目测确定清洁的程度,直至清洁完成。
常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪,刷子、尼龙清洁块等。
清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。
自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。
通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接,由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程,整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度,乃至干预程序的执行。
这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.,清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。
举例来说,如果设备体积庞大且内表面光滑无死角;生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂,这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式:清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道,或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。
大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。
如果生产设备死角较多,难以清洁,或生产的产品易粘结在设备表面、易结块,则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。
大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。
不管采取何种清洁方式,都必须制定一份详细的书面规程,规定每一台设备的清洗程序,从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗,并获得相同的清洁效果。
这是进行清洁验证的前提。
从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发,清洁规程至少应对以下方面作出规定。
①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。
②所用清洁剂的名称、成分和规格。
③清洁溶液的浓度和数量。
④清洁溶液的配制方法。
药品生产清洁验证
定期审计与检查
定期对清洁验证过程进行审计,确保 清洁验证的执行符合相关法规和标准 。
对清洁验证结果进行检查,确保符合 预设的质量标准,及时发现并纠正不 符合项。
员工培训与意识提升
定期对员工进行清洁验证相关的培训,提高员工的理论知识 和操作技能。
加强员工对清洁验证重要性的认识,提高员工的清洁验证意 识和责任心。
总结词
清洁程序不稳定可能影响清洁效果,导 致产品质量波动。
VS
详细描述
清洁程序不稳定可能是由于操作规程不完 善、操作人员技能不足、设备状态不稳定 等原因造成的。为解决这一问题,需制定 完善的操作规程,加强操作人员的培训和 管理,确保设备状态稳定,并定期对清洁 程序进行评估和优化。
验证结果不符合预期
提高生产效率
通过有效的清洁验证,可以减少设备清洗时间,提高生产 效率,降低生产成本。
清洁验证的法规要求
中国药品监管法规
我国药品监管部门对药品生产的清洁验证有明确的规定和要求,包括《药品生产质量管理 规范》(GMP)等。
美国药品监管法规
美国食品药品监督管理局(FDA)对药品生产的清洁验证也有严格的要求,包括清洁验证 方案、实施和报告等方面的规定。
目的
清洁验证旨在确保药品生产过程中的清洁度要求得到满足,提高药品的安全性和质量,防止交叉污染和混淆,保 护消费者的健康。
验证的重要性
确保药品质量
清洁验证是药品生产质量管理的重要环节,通过验证可以 确保生产过程中设备和环境的清洁度,从而保证药品的质 量和安全性。
符合法规要求
各国药品监管机构对药品生产的清洁度要求都有明确的规 定,清洁验证是符合法规要求的重要手段,有助于企业避 免因不符合法规要求而导致的法律风险。
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欧盟GMP关于清洁的要求
38.通常只有接触产品的设备表面的清洁规程需要验证。 某些场合下,还应考虑不直接接触产品的部分。应 验证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁设备可 保留的时间(即清洁有效期),并通过验证确定清 洗的间隔时间和清洁的方法。 39.对于相似产品和相似工艺而言,可从相似产品及工 艺中,选择一个具有代表性的产品和工艺进行清洁 验证。可以采用“最差条件”的方法进行单独的验 证试验,在验证中应考虑关键因素(取样部位、取 样方法、清洗剂等)
2.中间精密度:系指同一实验室不同日期、 不同仪器、不同分析人员对同一样品、采 用同一方法处理样品所得结果之间的接近 程度。 验证方法:同一样品每位分析人员准备6份 进样测量,计算两人之间的平均值的差异。 可接受限度:平行六份样品的RSD≤10%, 两人之间的平均值之差的相对值≤10%。
准确度试验:
① 浓度限度:十万分之一(10ppm) 在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之 一(10ppm) 设下批产品的生产批量为B(kg),因残留物浓度 最高为10×10-6,即10mg/kg,则残留物总量最 大为B×10×10-6=10B(mg);单位面积残留物的 限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面 积,设设备总内表面积为SA(cm2),则表面残留物 限度L 为10B/SA(mg/cm2)。
化学残留限度计算:(续)
② 千分之一残留限度的计算
L1 / 1000 MTDa Nb Sb 1000 MDDb
MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量;
Nb = 清洗后产品的批量; MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量;
Sb = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。
清洁分析方法验证 苏芳
2018年10月27日星期六
清洁验证的背景:
FDA历来的检查重点:
过去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物 之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污 染问题。在过去二十年间,因实际或潜在的青霉素交叉 污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 有一位幼儿教师,怀抱着一名2小时前注射过青霉素钠 的婴儿,孩子的一泡尿撒在了幼儿教师的手臂上,1分 钟后该名幼儿教师呼吸困难、面色苍白、心慌气短,不 一会就呈现昏迷状态,经医生诊断为青霉素过敏。
检测限和定量限:
1.信噪比法: 该方法适用于出现噪音的分析方法。 性噪比的测定时通过比较含已知低浓度被分 析物的样品与空白样品的测试信号,确定被 分析物可被确切的检测的最小浓度,典型的 性噪比为3:1;对于定量限典型的信噪比为 10:1。
检测限和定量限:
2.根据相应值的标准差和斜率 检测限:LOD=3.3δ/S+空白值 定量限:LOQ=10δ/S+空白值 其中: δ为响应值的标准差; S为校正曲线的斜率; S可从被分析物的校正曲线来估算; δ的值可由多种途径估算,如:
内容介绍
1.标记化合物的选择及限度计算
2.清洁方法的开发和设计 3.清洁分析方法(HPLC)的验证 4.HPLC法与TOC法比较
一、标记化合物的选择
一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个 产品的共用设备,所有这些残留物都是必须清洁干 净的,在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度 标准并一一检测,因为这是不切实际且没有必要的。 在一定的意义上,清洁的过程是个溶解的过程,因 此,通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解) 的物质,以此作为参照物质。通常,相对与辅料, 人们最更关注活性成分的残留,因为它可能直接影 响下批产品的质量、疗效和安全性。
专属性的接受标准:
1.应当证明潜在的干扰成分不会对方法的性能 产生副作用。对于色谱检测方法,要求证实 杂质之间、杂质与主峰之间的分离度≥1.0。 2.空白对照应无干扰。
线性与范围:
线性是定量测定的基础,所以定量清洗分 析方法需要进行线性验证而定性清洗分析 方法无法进行线性验证。 可用一贮备液经精密稀释或分别精密称样, 制备一系列的供试品进行测定,至少制备5 个浓度(通常选取50%、80%、100%、 120%和150%),另外需要将定量限加入 到线性中。
取样方法和取样点的确认:
(2) 取样点的确认 通常不可能擦拭设备的全部表面,因此应该选 择设备的最差区域作为取样点。这些区域应 在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规 程最大程度的挑战,例如料斗的底部、桨拌 桨桨叶底部和阀门的周围。
三、清洗分析方法验证的内容:
专属性 线性 范围 准确度 精密度(重复性、中间精密度、重现性) 检测限(LOD)和定量限(LOQ) 药品溶液的稳定性
淋洗法清洗回收率:淋洗溶剂选择
溶解度; 同设备内表面的相容性; 易清除性; 毒性; 环境的危害性; 获取的难易性。
清洗回收率——淋洗法
淋洗溶剂或淋洗水的淋洗速度选择:
淋洗法清洗回收率试验方法:
选择同生产设备材质相同的平板,划出 10cm*10cm区域,在该区域内均匀涂抹一定 量(取决于分析方法的测量范围的下限乘以 清洗所有溶液的体积)的标记化合物,待干 燥后,使用一定体积的淋洗溶剂,采用一定 速度冲洗平板,收集全部淋洗液,如有必要 可以重复清洗过程。待冲洗完成后,吸取一 定体积的淋洗液进行测试,并计算回收率。
精密度:
1.重复性 重复性系指在同样的操作条件下,在较短 时间间隔内,由同一分析人员测定所得结 果的接近程度。
精密度: 重复性的评价: 在方法规定的线性范围内至少测定9次(如3 个浓度级别80%,100%和120%,或者 30%,50%和100%;每个浓度级别测定3 次)或者在100%的试验浓度,至少测定6 次。 可接受标准:定量清洗分析方法验证时,活 性成分的RSD≤10%。
取样方法和取样点的确认:
淋洗取样法优点:是取样面大,对不便拆卸或不 宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取 样不易接触到的表面,尤其适用于设备表面平坦、 管道多且长的的生产设备。
淋洗水取样缺点:溶解与流体力学原理,当溶 剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时, 或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时,淋 洗水就难以反映真实的情况。
清洗回收率——淋洗法
接受标准: 回收率通常应不低于95%; 外观检查即清洗后的淋洗溶液样品同淋洗前 的淋洗液做视觉检查,确定是否有颜色差异 和异物存在;如果有上述现象发生,可直接 判断样品不合格。 注意:淋洗法样品可对冲洗液直接检测,也可 对稀释/浓缩后检测。
检测限和定量限:
检测限系指在确定的试验条件下,试样中的被 测物能被检查的最小量; 定量限系指在确定的试验条件下,试样中被测 物能被准确测定的最小量,其检测结果应具 有一定准确度和精密度。
棉签取样方法清洗回收率
用选的的擦拭溶剂润湿擦拭棉签,按下图所
示进行擦拭取样;
第一步
第二步
棉签取样ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ洗回收率
重复以上规程3次; 将擦拭棉签分别放入棉签管中,加入预定的
溶剂5ml,超声; 依法分析,计算回收率和回收率的RSD
棉签取样方法清洗回收率
总结: 取样过程需经过验证,通过回收率试验验证 取样过程的回收率和检验方法回收率结合进 行。 接受标准: 总回收率一般(企业可以根据实际情况确定) 不低于70%,多次取样回收率的相对标准偏 差应不大于20%
数据1/1000来源:一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的。
二、清洁方法的开发和设计:清洁方式选择
通常清洁方法分为: 手工清洁(Manual Cleaning) 在线清洁(Cleaning In Place)
在线清洁的特点: 1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗; 2. 对容器采用喷林法清洁,对管道采用压力法清洁; 3. 极少的手工操作,重复性高。
棉签取样回收率试验
淋洗取样回收率试验 浸泡法取样回收率试验
清洗回收率:棉签取样方法验证 取样棉签种类、规格、品牌等; 溶解用溶剂; 取样人员的操作; 样品的溶出。
棉签取样方法清洗回收率
准备一块与设备表面材质相同的板材,如平
整光洁的316L不锈钢板; 在钢板上划出100mm×100mm的区域; 将5倍限度量的的待检测物溶液,定量装入校 验的微量注射器; 将其溶液尽量均匀的涂布100mm×100mm的 区域内; 自然干燥或用电吹风温和的吹干不锈钢板;
欧盟GMP关于清洁的要求
40.为证明方法是经过验证的,通常应在3个连 续批上使用该清洁规程,并检验合格。 42.如果实际产品是有毒物质或有害物质,在清 洁验证中,可以例外的采用物化性质相似的 无毒无害物质来模拟。
FDA的要求:
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验证的 要求。 建立书面标准操作程序(SOP),其中必须详细规 定设备各部件的清洗过程。 必须建立书面的清洗方法验证通则。 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准 验证工作的负责人、验证标准(合格标准)、再验 证的时间。 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前,应 制定专一特定的书面验证计划,其中应规定取样规 程、分析方法(包括分析方法的灵敏度)。
二、清洁方法的开发和设计:清洁剂的选择(续)
根据这些标准,对于水溶性残留物,水是首选的清 洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。 因此不宜采用一般家用清洁剂,因其成分复杂、质 量波动较大且供应商不公布详细组份。 因此,应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。 根据残留物和设备的性质,企业还可自行配制成分 简单效果确切的清洁剂,如一定浓度的酸、碱溶液 等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情 况,并有能力回收或对废液进行无害化处理。
一、标记化合物的选择(续)
毒性
在清洗溶剂中的溶解度 清洗问题如:对设备表面材质有一定的附着力