毒理学基本概念

描述的是个体对不同剂量化学物的反应。
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剂量、剂量-反应关系
质反应(quantal response)/反应（response） 指暴露某一化学物质后，群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比例。常以百分 率或比值表示。所致生物学改变属于计数资料， 无强度的差别，不能用数值表示，只能用“阳 性/阴性”、“有/无”等来表示。 描述的是某种生物学效应在群体中的分布 特征。
剧
高
毒
毒
＜0.05
0.05～ 0.5～ 5～ ＞15
0. 1
3 30 250 ＞l000
中等毒 低 毒
实际无毒
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二、选择毒性(selective toxicity)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而 对其它种类生物不产生损害作用；
或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其
它组织器官不发挥毒性作用。
入人体的实际剂量。
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暴露特征： 包括暴露途径、暴露期限、暴露频率
影响毒作用的性质和强度、靶器官浓度等。
暴露频率与毒作用浓度的关系
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二、量反应与质反应（效应与反应）
量反应(graded response) /效应（effect)：
表示暴露一定剂量外源性化学物质后所 引起的生物个体、组织或器官的生物学改变。 这些改变属计量资料，可用测量数值表示。如 身高；体重；血压；Hb含量；酶活性等。
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1、接触性生物学标志(biomaker of exposure)： 是对各种组织、体液或排泄物中的化学物 及其代谢产物、或它们与内源性物质作用的反 应产物的测定值。提供有关化学物质的暴露信 息。剂量。 接触生物学标志又分为体内剂量标志和生 物效应剂量标志。
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体内剂量标志：
体内剂量标志可以反映机体中特定化学
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三、损害作用与非损害作用
化学物质对机体产生的生物学作用既有
损害作用又有非损害作用。
毒理学的主要研究对象是化学物质的损
害作用。二者的区别：
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损害作用：维持体内的稳态能力下降，对环境应激
的反应能力降低，出现病理性损害。
非损害作用：对机体引起的生物学改变处于机体代 偿范围之内的，不会使机体对其它环境有害因素的易感
化学物质产生毒效应的性质与强度的变化构 成了化学物质的毒效应谱
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由于外源性化学物质对生物体的作用 强度和作用时间不同，化学物质引起的毒 效应，强度范围很宽，包括生理、生化值 的微小异常、明显的临床中毒症状、甚至 死亡。
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外源性化学物质对生物体有害作用的性质 范围也很宽： 包括肝、肾等实质性器官损伤、内分泌功 能紊乱、免疫抑制、神经系统损伤、行为 改变、畸胎、肿瘤等。
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年龄
性别（痛痛病）
遗传因素 营养状况 疾病 暴露机会 等。
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五、生物学标志(biomaker， biological maker)
指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物，以及 它们产生的代谢产物、生物学效应而采用的检测指标。又叫 生物学标记，生物学标志物。 分为暴露生物学标志、效应生物学标志和易感生物 学标志三类。
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剂量、剂量-反应关系
三、剂量-反应关系
是量反应和质反应与剂量之间的关系。是毒理
学的重要概念。 剂量-量反应关系/剂量-效应关系（计量资料） 剂量-质反应关系/剂量-反应关系（计数资料） 习惯将二者统称为剂量-反应关系
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剂量-量反应关系（剂量-效应关系） 表示化学物剂量与个体量反应强度间的 关系。随着化学物质剂量的增加，对机体产 生的毒效应程度增加。 如CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋 白含量增加。
位－氨基苯甲酸等物质合成叶酸，因此人类发
明了磺胺类药物，其结构类似于对位－氨基苯
甲酸，从而抑制叶酸的合成，因此对细菌有选
择毒性。
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3、不同组织器官对化学物质亲和力的差异：如 CO对血红蛋白有高度亲和力，因而浓集于红细 胞，影响血红蛋白的运氧功能。 4、不同组织器官对化学物质所产生损害的修复 能力的差异：如脑组织再生能力差，一旦发生实 质性损伤，很难恢复。而肝肾等器官的再生能力
人的健康是安全无毒的。 “The dose makes the poison”
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实际上，几乎所有的化学物质，当进入生物
体内超过一定量时，都能产生不良作用，即使
是安全的药物或食品中的某些主要成分，如果
过量给予，均可产生毒性效应。
如药物、人体内必须微量元素、食盐、维生素
、水 等
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因此化学物质的有毒或无毒主要决定于剂量，
每个剂量可用一组个体，效应以均值和标准差 表示。
曲线类型：直线（上升或下降）；S形曲线；双曲线等 。
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剂量、剂量-反应关系
五、剂量-反应曲线（质反应）
横坐标：剂量 纵坐标：某种毒效应发生率 反应人体或实验动物对外源性化学物
毒作用易感性的分布。
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剂量、剂量-反应关系
曲线的形式
典型的剂量-反应曲线是S形曲线 。大
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剂量、剂量-反应关系
剂量-质反应关系（剂量-反应关系）： 表示化学物剂量与某一群体中质反应发生率 之间的关系。即随着化学物质剂量的增加出现某 种效应的个体在群体中所占的比例增加。 空气污染与呼吸道疾病；毒性实验中，染毒 剂量增加，动物死亡率增加。
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四、剂量-效应曲线
横坐标：剂量
纵坐标：某种毒性效应的强度（有计量单位）
化学物质产生选择毒性的可能原因：
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1、物种和细胞学的差异： （结构、功能上的差异）动物与植物的差异；哺乳 毒物和昆虫的差异；人体与微生物的差异等。利用这些
差异，研制除草剂（植物的光合作用，人没有）、杀虫
剂、杀菌剂（有些药物破坏细菌的细胞壁的结构和功能 ，动物细胞没有细胞壁）等。
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2、不同生物或组织器官对化学物质生物转化过 程的差异（代谢差异、生化机制不同）： 如哺乳动物体内不合成叶酸，只能从食物 摄取叶酸，而细菌不能吸收叶酸，而是利用对
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外来化合物急性毒性分级(WHO)
大鼠一次经口 LD50 (mg/kg) ＜1
1～ 50～ 500～ 5000～
毒性分级
6只大鼠吸入4h,死亡 2～4只的浓度 (ppm) ＜10
10～ 100～ 1000～ 10000～
兔经皮 LD50 (mg/kg) ＜5
5～ 44～ 350～ 2180～
对人可能致死的估计量 g/kg 总量 (g/60kg)
质与强度，但检测麻烦，不易获得。
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毒理学中的剂量一般是指外剂量，即机体接 触或给予的量。暴露。 单位：mg/kg体重、mg/cm2皮肤、mg/m3空气。 mg/L 水。提及剂量时，必须说明接触途径（吸收 系数不同）。 在讨论环境污染物时，根据空气、水、食品
等介质中的浓度乘以进入体内的介质总量计算进
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有些化学物质的毒效应谱宽，有些窄
。（铅、有机磷）。毒效应谱宽的化学物毒
性终点的确定有一定困难。采用灵敏可靠的
生物学指标作为观察终点，
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二、毒作用分类
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1、速发作用与迟发作用
2、局部作用与全身作用
3、可逆作用与不可逆作用
4、过敏性反应 5、特异体质反应 是由于遗传因素所致的对 某些化学物质的异常性反应。表现为对某种化学
多数毒理学的剂量反应关系呈对称的S形曲线 或不对称的S形曲线 。不对称的更常见。如 果将不对称S形曲线的剂量以对数表示，可成 为对称S形曲线。
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剂量、剂量-反应关系
S形曲线的特点是（三部分）：
①在低剂量范围内，随着剂量的增加，毒效应发
物质及其代谢产物的含量，即内剂量。如测 定血铅、尿铅、血汞、尿汞等，判断机体暴 露水平。
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生物效应剂量标志：生物效应剂量标志反映
化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分
子相互作用形成的反应产物含量。
如苯并（a）芘可与DNA结合形成加合物。
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2.效应生物学标志(biomaker of effect)： 是指可以测出的机体生理、生化、行为或其他方面
只能以产生毒效应的剂量大小相对来自加以区别。所谓毒物（poison,toxicant）通常是指在一定条
件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过
程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚 至危机生命的化学物质。
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毒性（toxicity）是指化学物质引起机体损 害的能力。在同等剂量下，对机体损害能力越大 的化学物质，其毒性越高。相对于同一损害指标 ，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大（如死 亡）。
大汗、肺水肿等表现。 另一类是死亡指标。客观、易观察，但比较粗糙， 不能反映毒作用的本质，但是可以作为衡量不同作 用部位、不同作用机制的化学物质毒性大小的标准
。是急性毒性评价的主要指标。
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毒性分级： 毒性分级标准以毒性终点为基础。
急性毒性根据半数致死剂量LD50 ；
致畸物根据致畸指数。 不同毒性终点之间无法类比。
运氧功能，但苯胺是使二价铁离子氧化为三 价铁离子形成高铁血红蛋白，而CO是直接 与血红蛋白结合成为碳氧血红蛋白。
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靶器官并不一定就是毒物在体内浓度
最高的部位。
如DDT主要蓄积于脂肪组织，但未发 现对脂肪组织有毒性效应。铅，骨骼。 靶器官不等于蓄积库。
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四、高危险人群（high risk group) 容易受环境因素损害的那部分易感人 群称为高危险人群。比正常人出现健康危 害早而且程度严重。 形成高危险人群的生理学基础：
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毒性终点（endpoint）：
不同阶段的实验，有不同的毒性终点。如 急性毒性实验，以死亡为毒性终点。 亚慢性、慢性毒性实验以生理、生化、代谢等 异常改变为毒性终点； 三致实验；等。