肿瘤靶向治疗药物载体的研究进展

相互作用可设计针对瘤组织的靶向制剂， 这类靶向 制剂通常称为主动靶向制剂， 而相应的配体或抗体
药学研究·Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１４ Ｖｏｌ． ３３ ， Ｎｏ． ５
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子载体系统， 脂质体载体系统， 微粒 （ 微囊） 载体系 2. 1 统， 磁性药物载体系统。 大分子载体系统 大分子载体系统包括天然
［ 5］ 胞器， 如线粒体和高尔基体等 （ 三级靶标） 。三级
。靶向药物治疗是指药物选择地到达特定
的生理部位、 器官、 组织或细胞， 并在该靶部位发挥 治疗作用， 近年来靶向给药系统的研究已经成为国 统 （ TDDS） ， 又称靶向制剂， 是一种新的制剂技术与 工艺方法， 靶向制剂可以控释给药和提高药物的稳
机体不同组织
部位对粒径大小不同的药物微粒具有不同的截留 性， 微粒粒径大小和微粒表面性质不同， 靶向性也各 有不同。利用这种特性合成的靶向制剂一般属于被 动靶向制剂。属于被动靶向的药物微粒载体一般利 用其疏水性及表面电荷的静电作用等理化相互作 用， 以及载体的大小、 质量等物理因素实现靶向给 药。一些微粒载体在血液循环过程中由于其疏水性 较大， 易被体内网状内皮系统 （ RES） 摄取， 降低了药 物的有效利用率， 但却可以用于网状内皮系统丰富 体系统在它们到达靶部位前都要通过毛细血管内 组织的肿瘤治疗， 例如肝、 脾和淋巴等部位。微粒载 皮， 粒径在 7 ~ 30 μm 的药物微粒可被动靶向肺组 织； 粒径在 100 ~ 3 000 nm 的微粒可被肝和脾摄取；
［ 1］
定性， 改变药物的半衰期， 增加药物的靶向性， 降低 毒性， 使药物具有药理活性的专一性， 减少用药剂量 和用药次数， 提高药物的生物利用度和临床有效性。 寻找合适的药物载体是靶向制剂的重点， 它决定了 药物作用的靶控性和有效性。 靶向制剂是靶向治疗的基础， 能将药物带至特 定部位并在特定部位释放所携带的药物。根据靶向 药物载体的性质不同， 靶向治疗的靶标可以是一个 器官 （ 一级靶标） ， 或某一器官的特定组织 （ 二级靶 标） ， 亦可以是特殊的病变细胞及细胞内特定的细
可以随外加磁场的改变伴随控温、 恒温的肿瘤物理 1. 5
值比正常组织低而设计的 pH 敏感脂质体， 以及根 据低氧特性设计的益生菌双歧杆菌为药物载体的化 疗制剂
［ 11 ， 12 ］
常体温高设计的热敏感脂质体， 根据肿瘤组织的 pH
。这些靶向制剂可响应肿瘤组织特殊
的环境而调控药物释放， 达到缓释和增强药物疗效， 1. 3 减轻毒副反应的目的。 基于靶区特殊的生物免疫学特性 肿瘤组织 相对于正常组织通常特异表达某类分子或高表达某 种与细胞增殖、 侵袭和转移相关的信号分子或受体。 利用针对特异肿瘤蛋白的抗体 - 抗原之间的专一性 利用受体 - 配体之间特异、 高效、 专一性的结合， 或
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肿瘤靶向治疗药物载体的研究进展
孙 蕊， 朱 琰， 刘玉琴
（ 中国医学科学院基础医学研究所， 北京协和医学院基础学院， 北京 100005 ） 摘要： 传统抗肿瘤药物最大的治疗缺陷是药物作用多是 非选择性的， 在杀伤癌细胞的同时， 对正常组织产生较强的
［ 16 ~ 20 ］ ［ 13 ~ 15 ］

等； 开展了肿瘤转移相关分子机理、 肿瘤干细胞 关键词： 肿瘤； 靶向治疗； 靶向制剂； 药物载体 开展了抗焦虑及疫苗对肿瘤休眠转移 / 等研究； 复发防治研究等。发表论文 90 余篇， 中图分类 号： R730. 53 文 献 标 识 码： A 文 章 编 号： 主编及参加 编写专著 10 余部。 2095 - 5375 （ 2014 ） 05 - 0249 - 004
1
靶向制剂设计模式 靶向制剂为第四代药物剂型， 目前被认为是抗
［ 1］
经修饰或改造成为靶向性高的药物载体。目前常用 的受体类包括代谢型受体和营养型受体， 其中代谢 型受体包括酪氨酸激酶受体 （ EGFR、 HER - 2 ） 、 叶 酸受体、 胆酸受体、 激素类受体等， 营养型受体包括 低密度脂蛋白受体、 转铁蛋白受体等。单抗类靶向 治疗肿瘤主要通过两种方式： 一是依赖单抗封闭效 应蛋白结合位点以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒 性作用 （ ADCC ） 、 补体依赖的细胞毒作用 （ CDC ） 效
Abstract： The maximum deficiency of traditional anti - tumor drugs is not selective. The drugs not only kill tumor cells， but also
geting drug carriers to increase the efficiency of anti - tumor drugs has made progress. The design patterns of targeting anti - tumor drugs， the drug carrier systems and current advance of drug carriers were discussed in this paper. Key Words： Tumor； Targeting therapy； Targeting drug delivery system； Drug carrier
究的热点， 目前采用靶向性强的药物载体来提高抗肿瘤药物 资源中心主任。以肿瘤侵袭转移复发机理及防
刘玉琴， 女， 博士， 中国医学科学院基础医学 毒副作用。因此针对癌组织的肿瘤靶向治疗成为国内外研 研究所， 北京协和医学院基础学院研究员， 细胞

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的有效利用率取得了不错的研究进展。本文就靶向制剂设 治为研究方向， 建立了肿瘤复发转移动物模型、
1. 2
而小于 100 nm 的微粒可被骨髓细胞吞噬。 基于靶区特殊的病理学特征
指利用癌变区
特殊的生物化学环境而设计的靶向给药制剂。肿瘤 组织由于瘤细胞生长过快， 虽然新生血管丰富， 但仍 缺乏营养， 易出现缺血、 坏死的炎症区域， 因此肿瘤 灶常伴有酸中毒和过高热以及缺氧区。这使得可利 用某些对温度、 pH 值或低氧敏感的载体材料制成靶 向肿瘤的药物制剂。如根据肿瘤部位的温度要比正
进行了的综述。
计模式、 靶向治疗药物载体系统、 靶向药物载体的研究现状 肿瘤休眠动物模型、 带荧光标记的肿瘤转移模型
Research progress on anti - tumor targeting drug carriers SUN Rui， ZHU Yan， LIU Yu-qin （ Institute of Basic Medical Sciences， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100005 ， China）
［ 6 ~ 10 ］
。
应杀伤靶细胞， 二是单抗结合活性物质 （ 化疗药物、 毒素、 放射性核素） 构成 “ 生物导弹” 发挥对肿瘤细 鼠嵌合抗体、 改型抗体、 小分子抗体、 重组噬菌体抗 体库技术几个阶段， 克服了其最初分子量大、 组织穿 透性差， 免疫原性强、 亲和力低等缺点。结合脂质 体、 生物高分子材料以及纳米技术的发展， 新型抗肿 1. 4 瘤免疫靶向制剂不断出现。 基于药物载体的特殊性质 这类载体制剂也 胞的杀伤作用。此外， 单抗其发展大致经历了人 -
［ 2 ~ 4］ 内外药剂学研究的重点之一 。靶向给药转运系
靶标在细胞分子水平发挥作用， 可选择性的针对异 常细胞， 而对正常的组织细胞生长无影响， 是研制靶 向抗癌药物的重要依据。
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癌药的最适宜剂型
。靶向制剂按药物载体的性
质和靶向原理分为被动靶向制剂、 主动靶向制剂和 特殊靶向制剂。其中特殊靶向制剂又被称为物理化 学靶向制剂。靶向制剂利用特定的导向机制， 将抗 癌药物浓集于癌细胞， 使药物优先分布于癌细胞。 在抗肿瘤靶向药物的临床和实验室研究中， 目前主 1. 1 要研究设计的几种靶向设计模式如下 基于靶区特殊的生理学特征
［ 26 ， 27 ］ 不错的研究结果 。
大分子、 合成大分子载体以及抗体。肿瘤组织具有 较大的血管通透性及间质压较高， 间质扩散性大可 以阻止大分子的外渗， 同时缺乏功能性淋巴引流淋 巴管系也导致大分子以被动机制蓄积在肿瘤组织 中， 从而有利于抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤。天然 大分子类包括人血白蛋白、 脂蛋白、 转铁蛋白、 淀粉、 壳聚糖以及聚氨基酸类等。其中由淀粉微球 载药壳聚糖纳米粒
为靶向给药的载体， 多采用可生物降解的高分子材 料， 常用的有聚乳酸、 聚乙醇酸、 白蛋白、 明胶、 葡聚 糖、 壳聚糖衍生物、 聚氢基丙烯酸烷酯、 大分子嵌段 微球、 微囊或微乳。粒径在 100 ~ 1 000 nm 为亚微 米体系， 即微粒体系， 粒径在 1 ~ 100 nm 为纳米体 系统可改变药物在体内的分布、 药物释放速率和有 效利用率。微粒可物理吸附或化学交联单抗、 受体 或特殊基团等， 能增强高分子药物微粒的特异靶向 性。单抗形成的纳米微粒具有双重靶向性， 一方面 它属于纳米微粒体系， 可通过控制粒径大小选择性 地滞留在特定的靶器官； 另一方面， 可通过抗体对特 异抗原的识别， 使药物集中于靶部位。近年来， 纳米 粒载体系统构成的新型靶向制剂在临床实验中取得 2. 4
称为特殊靶向制剂。如利用卟啉具有光敏化作用， Fe3 O4 ） 在外加磁场的作用下， 选择性的到达肿瘤靶
可以在肿瘤组织中吸收和滞留。利用磁性材料 （如 区， 药物以受控的方式从载体中释放而对正常组织 无影响。例如载药磁微球在足够强的体外磁场引导 下， 通过血管时可避免网状内皮系统的快速清除， 选 择性地到达并定位于肿瘤靶区， 具有高效、 低毒、 高 滞留性的特点。近年随着对磁流体研究的深入 （靶 向载药磁性微球、 磁控血管内磁性微球栓塞、 磁流体 热疗） ， 一些新型磁性载体逐渐引起重视， 如某些金 金属微粉， 一方面具有良好的靶向作用， 另一方面还 热疗过程。 采用两重或多重上述机制 利用上述两种以 上的机理制备的靶向制剂， 如在被动靶向载体上连 接磁性材料， 增强药物的导向性和缓释作用。 2 靶向治疗药物载体系统 理想的靶向给药系统应具备定位蓄积、 控制释 属磁性微粉 （ Fe、 Co） 、 碳铁微粉、 合金微粉和某些非
cause damage to normal tissues. Therefore， the present research focuses on tumor - targeting therapies， and the strategy of adopting tar-
目前临床上对癌症患者最主要的治疗方式之一 仍是药物疗法， 但传统的抗肿瘤药物发挥药效需要 很高的血药浓度， 且这些药物的作用机理一般是针 对代谢旺盛、 增殖较快的细胞发挥毒性作用， 选择性 较差， 因此对正常组织细胞也具有杀伤作用， 产生明 显毒副作用， 使这些药物的抗肿瘤治疗价值大大降 低。为了提高抗癌药物的疗效， 药物靶向治疗在提 高化疗药物疗效， 降低毒副作用方面具有广阔应用 前景
的载体系统至关重要， 它一般应具备以下特点： 颗粒
药、 无毒和可生物降解这 4 个要素。因此， 靶向药物
小， 可缓控释药， 靶向性良好； 载药量高， 无突释效 应； 良好的生物相容性， 半衰期长； 无毒及无免疫原 性； 不在体内蓄积； 大分子类的可生物降解， 降解产 物无毒并可被机体清除； 保持原药的药理活性和生 物活性； 热源性小， 不易形成血栓。目前， 成为研究 热点并取得进展的靶向抗癌药物载体系统有： 大分