11.治疗性研究证据的评价与应用

Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence（May 2001)
怎样解决临床问题？ How to solve a clinical problem?
病例
一个75岁的男子，2星期前出院。 他接受了颈动脉内膜切除术，确认为严重的颈动脉狭窄 用药包括metoprolol (美多心安) 50 mg/Bid(HB), aspirin 81 mg/天. 他从互联网上了解到，他汀类药物可预防中风，想知道他应不应该用
第三步评价证据 Appraise Evidence
• 证据的真实性 • 证据的重要性 • 证据的实用性
证据的真实性
1.研究对象是否进行随机化分组？ 2.分配方案是否进行了隐藏？ 3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？ 4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？ 5.统计分析是否按照最初的分组进行？
特点：
– 按预先随机分配的分组进行分析，无论最终是否接受了原有的治疗措施 – 包括所有研究对象
优点：
– 所回答问题更符合临床实际（回答哪一种治疗策略是最好的）。 – 是真正的随机：
缺点：
– 如果未遵性增加.
– 采用此方法得出结果无显著差异，不能确定是治疗措施无效还是不依从者太多
既往成功例子：
• 冠状动脉旁路手术 • 临床上获得成功而被广泛应用。
例子
实际：
颈外动脉／颈内动脉(EC／IC)旁路手术研究组
• 颞动脉旁路手术的随机对照试验 • EC／IC By pass study group．N Eng l J Med，1985，313：1191
方法:将脑缺血和颈内动脉阻塞患者随机分配至手术组和药物治疗 组。
• 检索结果(results):
– 如reference manager 管理
• 筛选问题相关的文献(screening)
查询结果
Search results:
– Clinical evidence：NO – Cochrane Library：NO – Medline：Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF
第一步提出问题 (Ask Clinical Questions)
✓what type of question? ✓Question of
• Patients: with history of TIA, carotid end arterectomy, hypertension, and normal lipid profile,
C.意愿治疗分析 (intension-to-treat analysis, ITT)
意向性分析方法计算的2年病死率
用3种分析方法计算的2年病死率
5.统计分析是否按照最初的分组进行？
In the study: used an intention-to-treat analysis
6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？
5.统计分析是否按照最初的分组进行？
随机分配后出现的任何情况都可能影响病人最终的结果
– 如：没有服药、偶尔服药或接受了错误治疗的病人。 – 服用和没有服用研究药物的病人有不同的结果，甚至当研究药物
是安慰剂时。
例：比较冠状动脉旁路手术（CABS）与冠心 病患者药物治疗对2年病死率的作用
A.效力分析(efficacy analysis)
方法：
– 只考虑完成了指定治疗的病人进行比较，去除实际已改变了原先RCT分 组指定的治疗内容的患者
– 即：完成B治疗与完成A治疗
特点：
– 是理想状态下（病人完全接受所给治疗），治疗措施本身效力。
缺点：
– 因不依从者往往是预后较差者 – 故结果中剔除了不依从者，可能夸大治疗措施的效果。
效力分析方法计算的2年病死率
单个随机对照试验（可信区间窄） 观察结果为“全或无” B 2 同质队列研究的系统评价 单个队列研究，包括低质量的RCT 结局研究 3 同质病例－对照研究的系统评价 单个病例－对照研究 C 4 系列病例观察，包括低质量队列和病例对照研究 D 5 基于生理、病理生理和基础研究 基于经验未经严格论证的专家意见
随机分配优点
– 组间已知的、可测量的影响结果的因素达到平衡， – 未知的、不可测量的影响结果的因素达到组间平衡。
1.研究对象是否进行随机化分组？
In the MRC trial: – the title states that it is a randomized trial, – Method: a quick scan of the methods (in another article for complete details.) – Randomization by telephone call to Oxford coordinating Centre: • 0800-585323 or 01865-240972
(保证产生随机方案者不管理随机方案)
• 不充分隐藏
– 交替、病历号、住院号、生日、日期 – 任何分配前是可知的：如打开的随机号
3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？
影响结果的因素组间是否一致 不一致：基线的调整
In the study：
– no significant differences
B.实际治疗分析(treatment received analysis)
方法：
– 根据实际病人实际接受的治疗措施进行分析 – 无论其原来的分组是什麽.
特点：
– 回答的问题仍然是依从该治疗措施者效果 – 着重治疗效果的机制解释
缺点：
– 不能代表随机分配的结果, 仅是简单的队列研究 – 两组的可比性可能较差.
• 手术成功率很高，手术结束后96％的吻合通路畅通。
结果:两组患者5年后的病死率和脑卒中发生率相同，但接受手术 治疗者的死亡发生更早。
治疗性研究的目的
1. 特异免疫: 乙肝疫苗对乙肝的发病 2. 治愈或根治：可被治愈或根治的疾病，力求实现这一目标。
– 抗生素对感染性疾病的痊愈率 – 手术根治早期肿瘤 – 基因治疗
。 他的TC 是5mmol/L, HDL-cholesterol 是 2.0mmol/L, LDL-cholesterol 是
2mmol/L. 其他检测等…….
怎样解决临床问题？
循证临床实践步骤(EBCP)
– 提出问题(ask a question) – 检索证据(acquire evidence) – 评价证据(appraise evidence) – 应用证据(apply evidence) – 后效评价(after assessment)
• 除了试验措施外，组间的基础治疗措施和其他治疗措施 是否一致，是否避免了沾染和干扰。
2.分配方案是否进行了隐藏？
Concealed: 分配病人入组者(医生、研究者)事先不知道随 机表的内容:不知道下一位入选的病人将接受何种治疗。
Schulz等研究：未隐藏分配方案或隐藏不完全的研究可高 估治疗效果30-40%。
随机表隐匿
• 充分隐藏的方法：
– 中心随机 – 药房随机 – 事先统一编号的同样容器 – 现场随机（计算机随机） – 连续编号，密封的，不透明的信封 – 或其他远离病人入组地点的一些随机方法来判断
3. 预防复发或并发症。 – 急性心梗，试验目标是预防再梗死及并发症（心衰、严重心律失常） ，以降低病死率和提高生存质量。
4. 缓减症状、维持功能，改善生存质量。
– 脑血管疾病致残的康复治疗 – 类风湿疾病控制疼痛，阻止畸形
治疗性研究证据的分级
推荐级别 证据分级 A 1 同质多个随机对照试验的系统评价
– 种属间存在差异 – 个体间存在差异 – 自体间存在差异 – 疾病本身的复杂性 – 干预措施的多重作用
例子
设想：
脑卒中颈内动脉阻塞段远端区域脑梗死 设想：病变段血管作旁路手术——改善病变区血供——可以减轻
患者的症状。 技术上是可行的
• 将颞浅动脉与颈内动脉远端作吻合。 • 根据生理学的知识，这一治疗的价值似乎是十分明显的。
Database:
– Clinical evidence： – Cochrane Library： – Medline：
查询证据的步骤
• 选择数据库（optimal source)：
– 最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性
• 制定检索策略(search strategy)：
– PICO和问题的类型
• Intervention: statin • Compare: placebo • Outcome: decrease risk of stroke?
第二步查询证据 (Acquire Evidence)
Key word: carotid end arterectomy, hypertension, statin, prevent stroke
6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？
• 盲法可避免测量性偏倚 • 避免沾染和干扰 • 对于主观性测量指标盲法的应用特别重要 • 指出盲的对象是谁 ----The MRC trial: it was a double blind placebo-controlled trial.
7.除试验措施外，不同组间接受的其他处理是否一致？
意向治疗分析（ITT）和符合方案分析（PP） 6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？ 7.除试验措施外，不同组间接受的其他处理是否一致？
1.研究对象是否进行随机化分组？
病人和医生知道治疗方式：
– 如：病情轻重、病程长短等因素。 – 夸大: 无效误认为有效，导致假阳性结论； – 削弱: 有效认为无效，甚至有害，导致假阴性结论。