第五章中试放大与生产工艺规程.pptx

影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列 人工艺过法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反
应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模 放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂 规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般 每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律， 并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新 药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前 药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品 剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。
确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成
反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件 不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试 验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把 实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件 原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果： 收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质 量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良 后果。
❖ 优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为 基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾， 而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周 期。
❖ 近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中 间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确 的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况 下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中 某一关键环节的中试放大。
第五章 中试放大与生产工艺规程
❖ 第一节 中试放大 ❖ 第二节 物料平衡 ❖ 第三节 生产工艺规程
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然
物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学 结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体 机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个 相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过 程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。 根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个 药品的生产过程可分为若干个生产岗位。
❖ 采用数学模拟法进行工程放大，能否精确地预测大 设备的行为，主要取决于数学模型的可靠性。因为 简化后的模型与实际过程有不同程度的差别，所以 要将模型计算的结果与中试放大或生产设备的数据 进行比较，再对模型进行修正，从而提高数学模型 的可靠性。对一些规律性认识得比较充分、数学模 型已经成熟的反应器，可以大幅度地提高放大倍数， 可以省去中试放大，而根据实验室小试数据直接进 行工程放大。
❖ 数学模拟放大法的基础是建立数学模型。数学模型 是描述工业反应器中各参数之间关系的数学表达式。 由于化学制药反应过程的影响因素错综复杂，要用 数学形式来完整地、定量地描述过程的全部真实情 况是不现实的，因此首先要对过程进行合理的简化， 提出物理模型，用来模拟实际的反应过程。再对物 理模型进行数学描述，从而得到数学模型。
例如在两步发酵法制备维生素C的工艺中：
一、中试放大研究方法
❖ 经验放大法 ❖ 相似放大法 ❖ 数学模拟放大法
1.经验放大法
❖ 经验放大法基于经验通过逐级放大来摸索反应器的 特征，实现从实验室装置到中间装置、中型装置和 大型装置的过渡。
❖ 经验放大法根据空时得率相等的原则，即虽然反应 规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的 产品量（或处理的原料量）是相同的，通过物料平 衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量 后，得到空时得率的经验数据，即可求得放大反应 所需反应器的容积。
❖ 一般情况下，既要考虑反应的速度，又要考虑传递 的速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。 相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用， 例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。
3.数学模拟放大法
❖ 数学模拟放大法，又称为计算机控制下的工艺学研 究，是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工 程放大的放大法，它是今后中试放大技术的发展方 向。
❖ 缺点：缺乏理论指导，对放大过程存在的问题很难 提出解决办法。因放大系数不可能太高，开发周期 较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发 成本高。
2.相似放大法
❖ 利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积， 在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验 放大法。
❖ 相似放大法主要是应用相似理论进行放大，一般只 适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程 的放大。在化学制药反应器中，化学反应与流体流 动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何 相似、流体力学相似、传热相似、传质相似和反应 相似是不可能的。
在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成
途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反 应时间、搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称 为工艺过程。
其它过程，例如动力供应、包装、储运等等，称
为辅助过程。将工艺过程从生产过程中划分出来，只 能是有条件地分到一定程度。
例如，原辅材料、中间体和产品的质量监控直接
❖ 比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量 等。
❖ 采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须 与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。
❖ 经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应 条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。
❖ 优点：利用经验法能简便地估算出所需要的反应器 容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采 用经验放大法。
知识回顾
❖ 手性与手性药物 ❖ 手性药物的制备方法 ❖ 外消旋体的拆分 ❖ 不对称合成和过渡金属催化的基本步骤
从实验室工艺到工业生产，中试放大（又称中间
试验）是必不可少的过程。中试放大一方面验证和完 善实验室工艺（又称小试）所确定的反应条件，另一 方面研究确定工业化生产所需设备的结构、材质、安 装以及车间布局等。同时，中试放大也为临床前的药 学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药 品。通过中试放大，不仅可以得到先进、合理的生产 工艺，而且获得较确切的消耗定额，为物料平衡、能 量平衡、设备设计以及生产管理提供必要的数据。在 中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产 工艺过程的各项内容归纳形成文件。中试放大和生产 工艺规程是互相衔接、不可分割的两个部分。