安全性和有效性试验指导原则(征求意见稿)
WHO对HPV疫苗质量、安全性及有效性指导原则
GUIDELINES TO ASSURE THE QUALITY, SAFETY AND EFFICACY OF RECOMBINANT HUMAN PAPILLOMA VIRUS VIRUS?LIKE PARTICLE V ACCINESHPV二、Special consideration section:在生产、非临床及临床中过程中的考虑因素:1、生产方面:VLP是复杂的生物产物,必须在不同水平下对其进行检测分析。
因而在其生产过程及质量控制上必须考虑以下几个因素:1)新的表达体系如杆状病毒(GSK),新的特殊要求。
但我们用的毕赤酵母,相对比较常见。
2)新佐剂(略)3)天然的L1蛋白是没有被糖基化修饰,目前的两种表达体系,在糖基化修饰上不存大问题,但要对糖基化及其位点进行分析。
4)L1衣壳蛋白亚单位的解聚与再聚,可能有利于纯化,并得到更稳定的VLP。
目前,我们的路线可能是不经解聚,直接纯化获得VLP。
个人感觉,到后期可以兵分两路,一路直接获得VLP,而另一路则将VLP解聚后,再进行纯化与重组。
5)纯化后的L1 VLP要进行生化及免疫上的鉴定,并测定L1的浓度、纯度及组聚情况。
6)如加入了防腐剂,应对其免疫性进行验证,并确认不会有负作用2、非临床方面:关键就是要证明其免疫原性,并能否产生免疫中和抗体。
3、临床方面:(略)三、生产指导(Part A. Guidelines on manufacturing)3.1定义definitions3.1.1国际名称和专有名称国际名称:重组人乳头瘤类病毒颗粒疫苗(基因型16 L1蛋白)3.1.2定义描述重组HPV VLP疫苗为无菌的液态疫苗,里面含纯化后由一种或多种HPV基因型重组的主要的衣壳蛋白,并与相应佐剂混合。
3.1.3国际标准品在此指导原则编写时,市场上暂无国际标准品提供。
但有相应试剂在实验室水平上,在进行注射后进行生物效价方面的评价如抗体滴度和病毒DNA检测。
临床试验数据监查委员会指导原则(征求意见稿)
临床试验数据监查委员会指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2019年9月目录一、引言 (3)二、DMC的职责和任务 (4)（一）安全性监查 (5)（二）有效性监查 (5)（三）试验质量监查 (6)（四）试验设计调整建议 (6)（五）多区域临床试验的区域疗效评估 (7)三、DMC的建立 (8)（一）DMC的组成 (8)（二）DMC的独立性 (9)（三）规避利益冲突 (10)四、DMC操作规范 (11)（一）制定DMC章程 (11)（二）DMC会议 (12)（三）提出建议 (14)（四）会议记录 (16)五、DMC运作中的统计学考虑 (16)（一）期中分析计划 (16)（二）统计师在DMC中的角色 (17)六、DMC与相关方的互动 (19)（一）DMC与申办方的必要交流 (19)（二）DMC与独立统计团队的互动 (20)（三）DMC与监管机构的互动 (20)参考文献 (22)词汇表 (23)中英文词汇对照 (25)临床试验数据监查委员会指导原则12一、引言3临床试验中，出于伦理等因素考虑，应避免试验中受试者承担不必要的4风险。
另一方面，保证试验不会因过早终止而不能回答预设的科学问题也十5分重要。
因此，临床试验有时需要成立临床试验数据监查委员会（Data 6Monitoring Committee，DMC）来承担这些任务。
数据监查委员会是一个独7立的具有相关专业知识和经验的专家组，负责定期审阅来自一项或多项正在8开展的临床试验的累积数据，旨在保证临床试验中受试者的安全性，继续试9验的合理性及科学价值。
数据监查委员会又称数据安全监查委员会或独立数10据监查委员会。
为统一起见，本指导原则一律称为数据监查委员会，简称11DMC。
12本指导原则主要阐述DMC在临床试验中的职责、任务和组成，以及13DMC运行过程中的操作规范和统计学考虑，并强调DMC的独立性以及对利14益冲突的规避原则，旨在为临床试验提供DMC建立与实施的指导性建议，15以确保DMC的规范运作和顺利实施。
医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第二部分实验设计、实施质量保证
医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第二部分：实验设计、实施质量保证（征求意见稿）一、前言 (2)二、适用范围 (3)三、动物实验研究设计 (4)（一）实验目的 (5)1. 可行性研究 (5)2. 安全性研究 (6)3. 有效性研究 (6)（二）受试器械和对照品 (6)1. 受试器械 (6)2. 对照品 (7)（三）实验动物模型 (8)1. 符合动物实验目的 (8)2. 宜选用符合国家标准的实验动物 (8)3. 与人体的相似性和评价指标敏感性 (9)4. 实验动物基本因素 (10)5. 疾病模型的建立 (10)6. 其他 (10)（四）实验动物数量 (11)（五）观察时间 (12)（六）评价指标 (13)四、动物实验的实施与质量保证 (14)（一）动物实验的实施 (14)（二）动物实验的质量保证 (18)五、术语 (19)六、参考文献 (20)七、编写单位： (21)一、前言医疗器械安全性和有效性评价研究应采用科学、合理的评价方法，其中动物实验是重要手段之一，其属于产品设计开发中的重要研究，可为产品设计定型提供相应的证据支持；若需开展临床试验，可为医疗器械能否用于人体研究提供支持信息，降低临床试验受试者及使用者的风险以及为临床试验设计提供参考。
本原则为医疗器械动物实验研究技术审查指导原则系列中的第二部分，将进一步指导申请人在适当负担下更高质量地开展医疗器械动物实验研究。
申请人参照《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》中动物福利伦理原则及风险管理原则确定需开展动物实验后，可参照本指导原则开展动物实验设计、实施与质量保证相关工作。
本原则是供申请人和技术审评人员使用的技术指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供充分的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本原则。
本原则系在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本原则相关内容也将适时地进行调整。
【指导原则】药物临床试验的生物统计学指导原则
附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。
临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。
临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。
因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。
本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。
本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。
二、临床试验的总体考虑（一）临床研发规划药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。
为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。
所以每个研究药物都应首先考虑其临床研发的总体规划。
创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。
临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。
在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则(征求意见稿)
1
2 一、背景
3
随着基础研究和临床医学的迅速发展，人们对疾病的病因和
4 病理生理过程的认识不断深入，越来越多的参与肿瘤发生、发展
5 和影响预后的生物标志物被相继发现，并在肿瘤早期诊断、疗效
6 评估和预后预测等方面发挥重要作用。
7
生物标志物不仅在临床实践中广泛运用，在抗肿瘤药物研发
8 中的价值也日益凸显，已逐步成为抗肿瘤药物研发过程中极为重
（一） 定义....................................................................................................................2 （二）分类.....................................................................................................................2
15 物指导抗肿瘤药物的临床研发，特撰写本指导原则。本指导原则
16 适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的
17 应用，旨在系统阐述生物标志物定义、分类和开发，重点说明生
18 物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用，明确基于
19 生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题。
本指导原则适用于抗肿瘤化学药和治疗用生物制品临床研发中生物标志物的应用旨在系统阐述生物标志物定义分类和开发重点说明生物标志物在抗肿瘤药物有效性和安全性研究中的应用明确基生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题
生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则 （征求意见稿）
国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 6 月
《药物免疫原性研究技术指导原则》
《药物免疫原性研究技术指导原则》药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）是根据现有的免疫学和药学研究成果，针对药物的免疫原性研究进行技术指导的文件。
该指导原则的目的是为了规范和指导药物的免疫原性研究，确保研究结果的准确性和可靠性，从而保障药物的安全性和有效性。
一、研究对象的选择1.药物免疫原性研究对象主要为新药物和生物制剂，不包含常规药物。
2.研究对象需要经过评估和确认具有潜在的免疫原性。
二、研究设计与方法1.免疫原性研究的设计需要明确目标、原则和方法，并进行充分的实验和数据分析。
2.应采用多种实验方法综合评估药物的免疫原性，包括体外实验、动物实验和临床试验等。
3.体外实验主要包括体外溶血实验、细胞毒性实验和亲和力实验等。
4.动物实验主要包括小鼠或大鼠模型，使用正常组织或人类化的动物模型。
5.临床试验主要包括人群中的观察和测试，需要经过严格的伦理审查和同意。
三、实验数据的收集与分析1.实验数据的收集应遵循规范操作程序，并进行详细记录和保存。
2.实验数据的分析应采用统计学方法进行，包括描述性统计和推断性统计等。
3.实验结果的数据解读应结合现有的免疫学和药学研究知识进行。
四、结果和讨论1.结果应根据研究目标和方法进行详细的描述和分析。
2.讨论部分应对研究结果进行解释，并与现有的免疫学和药学研究成果进行比较和讨论。
五、实验的伦理与安全1.实验过程应符合伦理规范，动物实验需经过伦理审查和同意。
2.实验期间应注意安全措施，避免对实验人员和动物造成伤害。
六、结论与建议1.结论部分应针对研究结果进行总结和归纳。
2.根据研究结果，提出对药物开发和使用的建议，包括避免或降低免疫原性等。
综上所述，《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》旨在提供对药物免疫原性研究的技术指导，规范研究过程和结果的报告，确保药物的免疫安全性和有效性。
同时，该指导原则仍然处于征求意见阶段，对于相关领域的专业人士和研究机构来说是一个很好的参考文件，也为进一步完善和发展该领域的研究提供了指导和依据。
已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)
已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则(征求意见稿)一、前言伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。
针对治疗药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不作为伴随诊断试剂管理。
近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断体外诊断试剂在临床广泛应用,相关产业蓬勃发展。
目前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，有些产品与相关抗肿瘤药物共同开发，有些产品则在抗肿瘤药物上市后进行开发。
在我国，针对同一个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请人提供伴随诊断试剂的临床评价方式。
本指导原则是针对已有抗肿瘤药物上市的伴随诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。
该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。
本审评要点是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。
二、适用范围基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进行药物相关临床试验时须采用伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）进行受试者筛选或已入组人群的标志物分层分析。
以下对抗肿瘤药物临床试验时采用的伴随诊断试剂或临床试验分析方法（CTA）称为“原研伴随诊断试剂”。
原研伴随诊断试剂还包括在抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发过程中，针对药物临床试验中采用临床试验分析方法（CTA），药物临床试验完成后通过桥接试验证明与临床试验分析方法（CTA）等效的试剂。
《医疗器械临床评价技术指导原则 第三部分 临床试验 (征求意见稿)》
医疗器械临床评价技术指导原则1第三部分：临床试验2（征求意见稿）3一、概述4（一）临床试验的定义5临床试验被定义为，为评价医疗器械的安全性、临床性能6和/或有效性，在一例或多例受试者中开展的系统性的试验或7研究。
8（二）临床试验的目的9临床试验旨在评价产品在其适用范围或特定适应症下的安10全性、临床性能和/或有效性。
11（三）如何开展临床试验12《医疗器械临床试验质量管理规范》规定了开展临床试验13的相关要求。
临床试验必须考虑临床数据收集的科学原则以及14围绕受试者使用的公认伦理标准。
15二、范围16本文件旨在以下方面提供以下指导：17（一）何时需开展医疗器械临床试验，以论证产品对相关18安全和性能基本原则的符合性；19（二）关于医疗器械临床试验的一般原则。
20鉴于医疗器械及其风险的广泛多样性，本文件不为特定医21疗器械的临床试验提供全面的指导。
22本文件适用于医疗器械，不包括体外诊断器械。
本文件致23力于解决使用临床试验支持上市的相关问题，某些方面可能适24用于器械上市后研究。
25三、是否需开展临床试验的一般考虑原则26（一）何时需开展临床试验27当其他数据来源（如文献或非临床测试）不能论证产品对28于安全和性能基本原则的符合性时（包括安全性、临床性能及29受益/风险的可接受性）时，需要开展临床试验。
开展临床试30验时，获得的数据用于产品临床评价过程且为临床证据的一部31分。
32考虑是否需要开展临床试验时，需考虑对于特定器械在其33适用范围下，是否存在需在临床试验中解决的安全性、临床性34能和/或有效性的新问题。
通常，此类问题更多见于高风险和/ 35或新器械。
36新技术要求的临床试验数据，对于成熟技术可能是不需要37的。
在没有识别出新的风险，且适用范围未改变的情形下，对38于成熟技术，原则上，已有的临床数据（如已发表的文献、临39床经验报告、上市后报告和不良事件数据等）可能已可充分确40认其安全性、临床性能和/或有效性。
药物临床试验数据递交指导原则
药物临床试验数据递交指导原则药物临床试验是评价新药安全性和有效性的重要手段，对于新药研发和临床治疗水平的提升具有积极的推动作用。
为了确保药物临床试验数据的可靠性和科学性，保障患者权益和人体试验伦理的尊重，我国制定了药物临床试验数据递交指导原则。
以下是征求意见稿的主要内容介绍。
一、递交原则1.试验者必须按照递交指导原则的要求，按时将临床试验数据递交给相关的药品监管机构。
递交的数据必须真实、完整和准确，不得隐瞒或篡改数据。
2.递交的临床试验数据必须符合药物临床试验的伦理道德要求，包括但不限于人体试验的备案和伦理委员会的审批。
3.递交的临床试验数据必须符合临床试验的科学性和规范性要求，包括但不限于试验设计的科学性、样本量的合理性和试验结果的可靠性。
4.递交的临床试验数据必须符合药物的注册申请要求，包括但不限于试验阶段、试验目的和试验终点的设定。
二、递交内容1.递交的临床试验数据必须包括试验计划、试验过程和试验结果等相关资料。
其中，试验计划包括试验设计、样本量计算和试验方法等；试验过程包括试验组织、试验操作和试验管理等；试验结果包括试验数据、统计分析和评估等。
2.递交的临床试验数据必须提供相关证明材料，包括但不限于试验报告、试验记录和试验数据记录等。
这些证明材料必须真实、完整和准确，不得隐瞒或篡改数据。
3.递交的临床试验数据必须提供相关的验证资料，包括但不限于试验设备、试验药物和试验问卷等。
这些验证资料必须符合相关标准，能够对临床试验数据的真实性和准确性进行验证。
4.递交的临床试验数据必须提供相关的解释说明，包括但不限于试验结果的解读、试验数据的背景和试验方法的限制等。
这些解释说明必须能够对临床试验数据的科学性和可信度进行解释。
三、递交流程1.试验者在递交临床试验数据之前，必须对试验数据进行内部审查和质量控制。
试验者可以委托第三方机构进行审查和控制，确保试验数据的质量。
2.试验者在递交临床试验数据之时，必须向药品监管机构提交书面申请，并提供递交的临床试验数据和相关资料。
同名同方药研究技术指导原则(征求意见稿)
附件1同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）2022年03月目录一、概述 (1)二、一般原则 (1)三、对照药的选择 (2)四、基本考虑 (3)五、药学研究 (4)1.处方药味 (4)2.制备工艺 (5)3.质量研究与质量标准 (5)4.稳定性研究 (6)六、药理毒理研究 (6)七、临床研究 (6)1.开展临床研究的一般考虑 (6)2.说明书撰写一般考虑 (7)同名同方药研究技术指导原则1（征求意见稿）2一、概述3（2020年第68号），根据《中药注册分类及申报资料要求》4同名同方药是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及5日用饮片量与同名同方已上市中药相同，且在有效性、安全6性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。
同名同方7已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。
同名同方8药的研发应以临床价值为导向，促进中医药传承精华，守正9创新，高质量发展。
鼓励运用新技术、新方法提升药品质量。
10同名同方药的研发应避免低水平重复。
11为指导申请人开展同名同方药的研究，制定本指导原则。
12申请人可就同名同方药研发的问题与药品审评中心进行沟13通。
14本指导原则不适用中药注射剂、中西复方制剂。
15二、一般原则161.申请人应对同名同方已上市中药的临床价值进行充分17评估。
临床价值评估的内容包括但不限于：临床治疗需求、18处方组成、剂型、临床定位的合理性、有效性、安全性、以19及与同类品种比较的特点和优势。
临床价值应有充分的证据20支持。
212.同名同方药的研发应选择合适的同名同方已上市中药22作为对照药。
申请人应提供所选对照药的有效性、安全性证23据。
同名同方药有效性、安全性、质量可控性应不低于对照24药，应符合现行技术要求。
253.同名同方药与对照药相比，工艺变化不引起药用物质26基础明显改变的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指27导原则（试行）》进行评估；工艺变化引起药用物质基础明显28改变的或难以评估的，应开展有效性、安全性研究。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿)
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。
中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
医疗器械中应用的纳米材料安全性和有效性评价框架指导原则(征求意见稿)(
医疗器械中应用的纳米材料的安全性和有效性评价体系框架指导原则（征求意见稿）一、背景纳米材料在医疗器械中的应用十分广泛，现有的医疗器械中应用的纳米材料包括添加到医疗器械中的游离态纳米材料（如伤口敷料中作为抗菌剂的纳米银），利用纳米材料特性增加生物反应性（如医用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨充填材料）或者预防感染（如纳米银创伤贴）的固化纳米材料等。
此外，即使医疗器械本身不含有纳米材料，其使用/植入过程也有可能导致纳米尺寸颗粒的产生。
根据国家标准（GB/T 30544.4-2019），对于纳米材料的定义物质结构在三维空间中至少一维处于1到100 nm之间且具有特殊性质的材料被认为是纳米材料。
纳米材料独特的物理、化学和生物学性质为医疗器械获得突破性发展提供了新的机遇，同时也蕴含潜在的临床应用风险。
本指导原则针对医疗器械中使用的纳米材料，为申请人/监管机构提供关于纳米材料安全性和有效性评价相关方面的信息。
本指导原则是对医疗器械中应用的纳米材料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。
申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械，以及在生产过程中未使用纳米材料，但医疗器械（或部件）在临床使用过程中降解、磨损或在机械处理过程中（如医疗器械原位研磨、抛光等）产生纳米颗粒的医疗器械的相关安全性和有效性评价。
药物临床试验的一般考虑指导原则征求意见稿
药物临床试验的一般考虑指导原则征求意见稿药物临床试验的一般考虑目录1．概述22．临床试验基本原则22.1受试者保护22.1.1执行相关法律法规22.1.2应具备的安全性基础22.2临床试验基本方法22.2.1临床试验一般规律22.2.2以目标为导向的临床研发42.2.3阶段性临床试验决策42.2.4规范临床试验过程42.2.5安全性的总体考虑43．临床研发计划中的方法学考虑53.1开展临床试验的基础53.1.1非临床研究53.1.2研究药物的质量63.2临床试验研发进程63.2.1临床药理学63.2.2探索性临床试验93.2.3确证性临床试验93.2.4上市后研究103.2.5补充申请事项103.3 特殊考虑103.3.1药物代谢产物研究10 3.3.2药物间相互作用研究11 3.3.3特殊人群113.3.4 药物基因组学研究124 具体临床试验的考虑124.1 目的124.2 设计124.3 实施154.4 分析154.5 报告161．概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称“本指导原则”），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略和单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
2．临床试验基本原则2.1受试者保护2.1.1执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局颁布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2.1.2应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对动物毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
医疗器械临床评价技术指导原则
附件3医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）第一部分：主要定义和概念一、前言“医疗器械安全和性能基本原则”提出了与医疗器械安全和性能相关的要求，部分条款特别提出，医疗器械在按照要求使用时，应能够达到其预期性能；与预期受益相比，其已知的、可预见的风险以及副作用已被降至最低且可被接受。
由于医疗器械及其技术的多样性，使注册申请人和监管机构在判断现有证据是否足以证明产品对安全和性能基本原则的符合性时面临较大挑战。
一些技术已使用多年，其安全性、临床性能和/或有效性已得到充分认知。
另一方面，许多产品采用了尚未应用于患者的新技术。
此外，产品的适用范围和临床应用可能有较大差异，终端用户范围较广，使用经验多样，均可影响临床结果。
考虑到医疗器械相关情况的复杂性，当证明产品对安全和性能基本原则的符合性时，需基于个案分析以评估临床证据是否可接受。
因此，了解医疗器械如何完成上市前评价，以及临床数据及临床评价在此过程中所起的作用是非常重要的。
本指导原则旨在为注册申请人和监管机构开展临床评价以及审核临床评价资料提供技术指导，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
二、适用范围本指导原则主要介绍临床评价和临床证据的概念，阐述临床试验、临床数据、临床评价以及临床证据之间的关系。
本指导原则的定义和概念，用于医疗器械对安全和有效基本原则的符合性的建立和保持，不适用于体外诊断试剂（In Vitro Diagnostic Reagent，IVD）。
三、定义和概念（一）临床试验定义：为评价医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性，在一例或多例受试者中开展的系统性的试验或研究。
解释：临床试验包括可行性试验、为获得上市批准而进行的试验，以及在上市批准后开展的试验。
（二）临床数据定义：在医疗器械临床使用过程中产生的安全性、临床性能和/或有效性信息。
解释：临床数据的来源包括：1．申报产品上市前和上市后临床试验结果；2．对比器械上市前和上市后的临床试验结果，或者在科学文献上发表的其他研究结果；3．已发表和/或未发表的申报产品或对比器械的临床经验报告；4．其他来源的临床经验数据，如登记研究、不良事件数据库和病历数据。
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防治奶牛临床子宫内膜炎的抗微生物兽药的靶动物安全性和有效性试验指导原则（征求意见稿）一、概述为指导新兽药申报单位开展抗微生物兽药防治奶牛临床子宫内膜炎的安全性和有效性研究，特制订本指导原则。
二、适用范围适用于治疗奶牛临床子宫内膜炎的抗微生物药物。
三、术语临床子宫炎（Clinical metritis）：对于未出现临床症状，但子宫增大并且在阴道中排出子宫脓性分泌物，称为临床子宫炎。
临床子宫内膜炎（Clinical endometritis）：在产后21天或以后，在奶牛阴道中排出子宫黏液脓性或脓性分泌物。
（一）防治临床子宫内膜炎产品的靶动物安全性试验1. 概述申请单位必须证明拟上市的防治奶牛临床子宫内膜炎产品对靶动物的安全性。
下述的安全性试验用于证明受试兽药对靶动物的安全性。
另外，在药效试验期间，药物发生的任何不良反应也应予以报告。
2. 受试动物选择10头产后无临床子宫内膜炎的健康奶牛，对每一受试动物的描述应提交年龄、泌乳阶段、生产次数以及日产奶量情况。
3. 受试兽药拟用于治疗临床奶牛子宫内膜炎的制剂。
4. 兽药处理4.1 处理前期在处理前，应采用直肠触诊、阴道镜诊断和B超诊断评价奶牛子宫状态，并进行评分（见表1）。
4.2 兽药处理以推荐剂量和给药方案进行给药。
4.3 处理后期给药后3周（下一个生殖周期）或21～30日（下一个生殖周期不发情奶牛），应采用直肠触诊、阴道镜诊断和B超诊断评价奶牛子宫状态，并进行评分（见表1）。
5. 数据的收集与结果评价兽药处理前、处理期间及处理后期的资料应包括动物身份的识别信息、试验地点、试验动物数、观察日期、试验天数，每头牛的奶产量和体温。
根据收集的上述数据及临床检查结果确定防治奶牛临床子宫内膜炎产品对靶动物的安全性。
（二）防治临床子宫内膜炎产品的药物有效性研究1. 一般性原则1.1 对于防治奶牛临床子宫内膜炎的兽药，其用药条件是在产后21日以后，奶牛至少应存在一种入侵子宫的病原体感染和存在奶牛阴道排出非正常的子宫分泌物的症状。
1.2 在临床研究中，子宫内膜炎致病菌的分布情况将用于确定标签药效的说明，因此在研究中要有足够数量（不少于2类菌种共计不少于60株）的主要子宫内膜炎的致病菌以证明其疗效，同时对分离的致病菌进行拟申请兽药活性成分的药敏试验。
1.3 收集的数据应来自具有代表性的牛群。
为此应对靶牛群中所有奶牛进行检查，所有符合条件的奶牛都应包括在试验中。
应提交牛群/奶牛的一般性描述数据，包括整个成年牛群的大小、当前泌乳的奶牛数、牛群整体的受孕率。
每头奶牛的大致年龄及品种、日产奶量。
1.4 微生物学分离培养上，治疗前子宫分泌物中分离出的病原体在治疗后的检测样本中必须不能再分离到。
如果治疗前未分离到某种病原体，则治疗后的样本同样不应分离到同种病原体。
1.5 来自III期临床的子宫内膜炎病原体分离情况将被用于确定标签的疗效说明。
例如：对化脓隐秘杆菌性、大肠杆菌性、溶血性链球菌性等子宫内膜炎病原体有效的抗生素适应症是：“用于治疗由化脓隐秘杆菌、大肠杆菌和链球菌属如溶血性链球菌引起的子宫内膜炎”。
2. 田间试验对于拟申请的新兽药，必须进行II期临床的剂量筛选试验。
筛选试验中应包括一个阳性兽药对照组和至少三个兽药剂量组，其中三个剂量兽药组由不甚有效的较低剂量组、一个推荐剂量组和一较高但并不推荐剂量更有效的剂量组所组成。
2.1 子宫内膜炎II期临床试验初步评价拟申请的治疗奶牛子宫内膜炎的新兽药对奶牛子宫内膜炎的防治作用和安全性，确定合理的给药剂量方案。
试验设计内容如下：2.1.1 试验动物及入选和剔除标准试验动物选用自然感染病例，均应经执业兽医师临床诊断确证发生子宫内膜炎后方可进行临床试验。
试验动物每组不能低于6头。
奶牛入选标准：入选奶牛体况评分应大于2.5分且至少在产后三周以上。
奶牛剔除标准：体况评分小于2.5分；有剖腹产、胎衣不下、阴道外伤和严重系统疾病的奶牛不能入选；入选15日前经全身给药治疗或产后21日之前经子宫注入抗菌药物或生殖激素的奶牛不能入选。
2.1.2 试验材料（1）受试药物及来源：受试药物应与拟上市的制剂完全一致、同一剂型，有完整的产品质量标准，有合乎规定格式的说明书。
受试药物应来源于同一批号，由申报单位自行研制并在GMP验收合格的车间生产的样品，并提供产品检验合格报告。
（2）对照药物及来源：对照药物应当是已经在我国批准上市，与受试药物作用相似、适应症相同的药物。
来源也可以从国外市场购买或者由申报单位提供，并提供合法来源途径的证明和产品检验合格报告。
（3）分离菌株：必须测定自然分离菌株对受试药物和对照药物的最小抑菌浓度（MIC）和/或最小杀菌浓度（MBC）。
2.1.3 试验分组临床试验但均应采用随机原则分组。
具体要求如下：（1）根据受试兽药的药物动力学和体外抑菌试验结果初步确定给药剂量，一般设高、中、低三个剂量组，并设药物对照组（阳性对照组）。
（2）如果受试兽药是复方制剂，药物对照组应根据组方中各主要成分，分别设单方临床推荐剂量对照组。
2.1.4 感染和病例的确诊通过临床症状、直肠触诊、阴道镜检查、B超诊断、致病菌的分离和鉴定确诊为试验所需致病菌感染的发病奶牛才能作为试验病例，各组试验病例的发病严重程度应基本一致。
2.1.5 给药方案根据药代动力学的研究结果和疾病的特点选择拟推荐的给药方案，包括开始给药时间、给药剂量、时间间隔和持续时间等。
一般要求在病因确诊后开始给药。
2.1.6 观察时间和指标（1）观察时间：治疗试验在停止给药后继续观察不得少于7天。
（2）观察临床症状：应详细观察和记录试验开始后给药前、给药后3周（下一个生殖周期）或21～30日（下一个生殖周期不发情奶牛）后各组奶牛的一般临床症状和特殊症状的表现以及症状的发生、发展、转归和消失情况，并尽量用定量指标来评估。
临床症状评分表可参考下表进行，也可修改但必须进行说明。
表1 子宫内膜炎分类和评分系统（3）计算临床有效率、治愈率和细菌学有效率、治愈率：试验开始后详细观察和记录各组奶牛给药前和用药后临床症状评分和发病程度，采用接受者操作特性（receiver operating characteristic, ROC）分析临床症状、B超诊断和细菌学评分的灵敏性和特异性，同时计算各组奶牛的有效率和治愈率并采用卡方（χ2）检验进行显著性分析。
其计算公式如下：治愈率=症状消失奶牛数/发病奶牛数有效率=症状好转奶牛数/发病奶牛数2.1.7 结果判断（1）试验的可靠性：在整个试验中，兽药对照组必须有效，否则选择其它兽药重做试验。
（2）可用有效率和治愈率进行判断，并与各对照组进行比较及统计学分析。
（3）结论：确定受试兽药对本适应症的有效剂量和推荐剂量；并提出临床应用该兽药的注意事项、不良反应以及兽药的相互作用等。
2.2 子宫内膜炎III期临床试验指南初步评价拟申请的治疗奶牛子宫内膜炎的新兽药对奶牛子宫内膜炎的防治作用和安全性，确定合理的给药剂量方案。
试验设计内容如下：2.2.1 试验动物及入选和剔除标准试验动物选用自然感染病例，均应经执业兽医师临床诊断确证发生子宫内膜炎后方可进行临床试验。
试验动物每组不能低于30头。
奶牛入选标准：入选奶牛体况评分应大于2.5分且至少在产后三周以上。
奶牛剔除标准：体况评分小于2.5分；有剖腹产、胎衣不下、阴道外伤和严重系统疾病的奶牛不能入选；入选15日前经全身给药治疗或产后21日之前经子宫注入抗菌药物或生殖激素的奶牛不能入选。
2.2.2 试验材料（1）受试兽药及来源：受试兽药应与拟上市的制剂完全一致、同一剂型，有完整的产品质量标准，有合乎规定格式的说明书。
受试药物应来源于同一批号，由申报单位自行研制并在GMP验收合格的车间生产的样品，并提供产品检验合格报告。
（2）对照兽药及来源：对照兽药应当是已经在我国批准上市，与受试兽药作用相似、适应症相同的兽药。
来源也可以从国外市场购买或者由申报单位提供，并提供合法来源途径的证明和产品检验合格报告。
3.分离菌株：必须测定自然分离菌株对受试兽药和对照兽药的最小抑菌浓度（MIC）和/或最小杀菌浓度（MBC）。
2.2.3 试验分组临床试验应采用随机原则分组。
依据II期临床剂量筛选试验获得的推荐剂量，一般设推荐剂量组和兽药对照组（阳性对照组），如却有必要可增设发病空白对照组（安慰剂处理组）。
2.2.4 感染和病例的确诊通过临床症状、直肠触诊、阴道镜检查、B超诊断、致病菌的分离和鉴定确诊为试验所需致病菌感染的发病奶牛才能作为试验病例，各组试验病例的发病严重程度应基本一致。
2.2.5 给药方案根据拟推荐的给药方案，包括开始给药时间、给药剂量、时间间隔和持续时间等，在病因确诊后开始给药。
2.2.6 观察时间和指标（1）观察时间：治疗试验在停止给药后继续观察不得少于7天。
（2）观察临床症状：应详细观察和记录试验开始后给药前、给药后3周（下一个生殖周期）或21～30日（下一个生殖周期不发情奶牛）后各组奶牛的一般临床症状和特殊症状的表现以及症状的发生、发展、转归和消失情况，并尽量用定量指标来评估。
临床症状评分表可参考下表进行，也可修改但必须进行说明。
表1 子宫内膜炎分类和评分系统（3）计算临床有效率、治愈率和细菌学有效率、治愈率：试验开始后详细观察和记录各组奶牛给药前和用药后临床症状评分和发病程度，采用接受者操作特性（receiver operating characteristic,ROC）分析临床症状、超声波诊断评分和细菌学评分的灵敏性和特异性，同时计算各组奶牛的有效率和治愈率并采用卡方（χ2）检验进行显著性分析。
其计算公式如下：治愈率=症状消失奶牛数/发病奶牛数有效率=症状好转奶牛数/发病奶牛数2.2.7 结果判断（1）试验的可靠性：在整个试验中，兽药对照组必须有效，否则选择其它兽药重做试验。
（2）可用有效率和治愈率进行判断，并与各对照组进行比较及统计学分析。
（3）结论：确定受试兽药推荐剂量给药对本适应症的有效性。
附录：产后子宫炎：是一种通常发生在奶牛产后10日内由于子宫病原菌感染导致的急性系统性疾病。
在产后21日内，主要临床症状包括：奶牛子宫异常增大并排除红褐色恶臭的水样分泌物，严重病例同时伴有全身症状如产奶量下降、精神迟钝、食欲不佳或厌食、心率加快和毒血症症状，体温超过39.5℃。
产后子宫炎通常伴随胎衣不下、难产、死胎，通常发生在产后7日内，极少发生在产后14日内。
子宫炎：是指奶牛子宫延迟复位并且排出恶露，但无发热症状。
子宫积脓：奶牛产后存在持久黄体并且宫颈封闭，子宫内存在脓性分泌物积聚的症状。