化学制药工艺学药物合成工艺路线设计和选择 共38页文档
化学制药工艺学
化学制药⼯艺学1、化学制药⼯业的特点。
⑴朝阳⼯业；⑵制药⼯业的发展速度往往⾼于整个⾏业的平均⽔平；⑶以新药研究与开发为基础的⼯业；⑷化学制药⼯业是利润⽐较⾼、专利保护周密、竞争激烈的⼯业。
2、什么是化学制药⼯艺学？化学制药⼯艺学是药物开发和⽣产过程中，设计和研究经济、安全、⾼效的化学合成⼯艺路线的⼀门科学；也是研究⼯艺原理和⼯业⽣产过程，制定⽣产⼯艺规程，实现化学制药⽣产过程最优化的⼀门科学。
它是培养从事化学合成药物研制、⼯艺研究及⼯业⽣产的专门⼈才的主⼲课程。
1、药物合成⼯艺路线设计的五种⽅法及特点。
P15-34⑴类型反应法：利⽤常见的典型有机化学反应与合成⽅法进⾏合成路线设计的⽅法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，⼜包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采⽤这种⽅法。
⑵分⼦对称法：对某些药物或者中间体进⾏结构剖析时，常发现存在分⼦对称性，具有分⼦对称性的化合物往往可由两个相同的分⼦经化学合成反应制得，或可以在同⼀步反应中将分⼦的相同部分同时构建起来。
⑶追溯求源法：从药物分⼦的化学结构出发，将其化学合成过程⼀步⼀步逆向推导进⾏追溯寻源的⽅法，也称倒推法。
⾸先寻找药物合成的最后⼀个结合点，考虑它的前体是什么和⽤什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为⽌。
起始原料应该是⽅便易得、价格合理的化⼯原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确⽴。
⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成⽅法进⾏合成路线设计。
主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅⽂献，然后经过试验改进的设计概念从⽽得到药物合成⼯艺。
⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本⾻架结构和多功能的药物，可⽤逐步综合法。
2、平顶型反应和尖顶型反应。
P38平顶型反应：⼯艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不⾄于严重影响产品质量和收率，可减轻操作⼈员的劳动强度。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
化学制药工艺学
单元反应的分类-3
• 根据反应机理分类： • 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。公式：-
dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应 • 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。
公式：-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应 • 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的
• 中试放大是确定生产工艺的重要环节； • 工业化考察实验室工作报告、优化； • 生产车间的设计、施工安装， • “三废处理” • 中间体质量控制； • 制定产品质量要求和工艺操作规程；
4、制定产品的生产工艺规程
• 在车间试生产若干批号，稳定后； • 制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
写出——调查报告， 并进行信息搜集工作，
创造性的设计 及选择出工艺路线。
2、实验室工艺研究
考察
单元反应；
操作方法；
工艺技术条件；
设备要求；
劳动保护；
安全生产及“三废”防治；
分析 数据的分析、优化和整理，
完成各项工作指标；
总结 最后形成——实验室工作报告。
单元反应的分类-1
• 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反 应。
二、化学制药工艺学研究的内容
1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新 药物) 研究方案；
2、开展实验室工艺研究； 3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线； 4、制定出该产品的生产工艺规程。
内容
研究方案
实验室研究
中试放大
生产工艺规 程
1、制定出药物及其工艺路线研究方案
依据—— 遴选药物周密的调查研究
CPT 的相关学科
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
化学制药工艺学
品种更新迅速： 品种更新迅速： 创新药物研究并不是平稳地发展， 创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显 的群集现象，即一个重要技术突破（ 的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作 用靶点或发现新结构类型的药物） 用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功 性示范作用（如重磅炸弹） 性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩 散和模仿， 散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群 相互关联的技术进步成果。 的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现， 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时， 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中， 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点， 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 两者激烈竞争。 降，两者激烈竞争。
第一章 绪 论
第一节 世界制药业的发展现状
一、世界制药工业的现状和特点
（一）世界制药工业的现状
药物：对疾病具有预防、治疗、 药物：对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或 用以调节机体生理机能的化学物质。 用以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到 人类健康的特殊商品。 人类健康的特殊商品。 制药工业：以药物的研究与开发为基础、 制药工业：以药物的研究与开发为基础、以药物的 生产和销售为核心的制造业， 生产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的 生产。 生产。
（二）我国医药工业存在的主要问题
我国目前是制药大国， 我国目前是制药大国，但并非制药强国 医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象： 医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象： 一小”是大多数生产企业规模小。（ 。（90%是小厂） 是小厂） “一小”是大多数生产企业规模小。（ 是小厂 二多”是企业数量多，产品重复多。 “二多”是企业数量多，产品重复多。医药工业企 业 3613家；低水平重复研究、重复生产、重复建 家 低水平重复研究、重复生产、 家生产企业生产诺氟沙星。 设， 828家生产企业生产诺氟沙星。 家生产企业生产诺氟沙星 三低”是大部分生产企业科技含量低、 “三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平 生产能力利用率低。生产技术水平不高， 低，生产能力利用率低。生产技术水平不高，生 产装备陈旧，劳动生产率低， 产装备陈旧，劳动生产率低，产品质量和成本缺 乏国际市场竞争力，污染比较严重。 乏国际市场竞争力，污染比较严重。
工艺路线的设计、选择与改革
（一）类型反应法
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤 烷通过烷基化反应形成。
Cl
C6H5
N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
线时，首先应从剖析 药物的化学结构入手，然后根据其结构特点， 采取相应的设计方法。 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时， 应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团， 进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或 基本骨架连接。
二、药物结构剖析方法
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部 位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接 点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。
线路3
Cl
氯化1
COOH SOCl2
Cl
Friedel－Crafts Cl
COCl C6H6, AlCl3
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两
步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路
包括基本骨架的构成、功能基的生成与转化
1、基本骨架的构成
芳香环，可采用苯或苯的衍化物或同系物为原料 合成。
对于杂环化合物，一是以天然来源（如吡啶)，二 是采用缩合方式或环合方式来合成，而接合部位 选在碳原子与杂原子结合点处。
化学制药工艺学
1、药物合成工艺路线设计方法：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法2、类型反应法：指利用常见的典型有机化学与合成方法进行合成路线设计的方法。
分子对称法：具有分子对称性的化合物往往由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
追溯求源法（倒推法、逆向合成分析）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻缘的思考方法。
模拟类推法：从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。
3、平顶型反应：反应条件易于控制，可减轻操作人员的劳动强度。
P39 图2-1尖顶型反应：反应条件苛刻，条件稍有变化收率就会下降；与安全生产技术、三废防治、设备条件等密切相关。
4、一勺烩（一锅合成）：在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一反应罐中进行，习称“一勺烩”5、常见的设备材质：铁、铸铁、搪玻璃、陶瓷、不锈钢6、①可逆反应：特点：正反应速率随时间逐渐减少，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
可以用移动方法来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。
平行反应（竞争性反应）：级数相同的平行反应，其反应速率之比为一定常数，与反应物浓度及时间无关。
即不论反应时间多长，各生成物的比例是一定的。
可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。
②工业生产的合适配料比确定：A凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。
B当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。
C倘若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与反应。
D当参与主、副反应的反应物浓度不尽相同时，利用这一差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
化学制药工艺路线的选择
NO2 H2O, Fe H2N
HH
CC
NH2
C2H5 C2H5
CH3I,CH3OH
I(CH3)3N
HH CC C2H5 C2H5
肌 安松
N(CH3)3I
三、类型反应法
类型反应法——利用常见的典型有 机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合 成方法、功能基的形成与转化的单元反 应、人名反应等。
第二章 化学制药工艺路线的选择
药物工艺路线—具有工业生产价值的合 成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础 和依据。它的技术先进性和经济合理性， 是衡量生产技术高低的尺度。
第一节 工艺路线的设计方法
在设计药物的合成路线时，首先应从 剖析药物的化学结构入手，然后根据其结 构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1、对药物的化学结构进行整体及部位剖 析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种方 式和位置同主环或基本骨架连接。
2、研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
3、考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
对于有明显类型结构特点以及功能 基特点的化合物，可采用此种方法进行 设计。
例 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
线 路1 线路2 线路3
Cl C6H5 N N C6H5
克霉 唑
Cl
C6H5
N
Cl + HN
C6H5
邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷 咪唑 5
Cl COOC2H5 2C6H6, Mg,乙 醚
N
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三嗪环
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调节血脂及抗动脉硬化药
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化学制药工艺
06.05.2020
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功能基的定位：又例如：
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功能基的定位：再例如：
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引入临时取代基
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例2、抗生素头孢拉定的合成：
硅烷化
去保护
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酰氯法
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例3、抗生素头孢曲松的合成：
活性酯法
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治疗麻风病
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缩合
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例3、分子对称法的实例分析 ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon）
内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐
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第二节 药物合成工艺路线的设计
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塞利洛尔（celiprolol）
降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻
O-烷基化
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溴代
烷基化
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2、分子对称法
分子对称法的基本内容与基本步骤： 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析
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例5 分子对称法的实例分析
——姜黄素（curcumin，2-38）
食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用
Claisen-Schmidt反应一步合成。
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谢谢
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二、工艺路线设计与选择的研究对象
1、即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药
（investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这 时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本 放在首位。
时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （ molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同 一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。
第一节 概 述
一、工艺路线
1、全合成（total synthesis）
2、半合成（semi synthesis）
3、工艺路线: 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设 计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
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例4 分子对称法的实例分析 ——川芎嗪（ligustrazine，2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心 病、心绞痛。
根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2 （2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合， 再氧化制得（2-23）。
利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大 幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更 强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、 选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、 降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济 效益和良好的社会效益。