原创抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示

原创抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示

抗疟疾新药青蒿素发现及改造历程与启示作者：李兵

摘要：文章回顾了我国独创抗疟新药青蒿素的发现历程和开发改进的历史。另一方面对我国痛失青蒿素类抗疟药复方制剂国际专利权的过程和教训做了总结：GMP实施不到位和专利制度和知识产权理念的缺失，最后就近期国内外学者对青蒿素类抗疟药的后续研究做了回顾与展望。关键词：青蒿素类抗疟疾药GMP 知识产权专利制度Discovery &Developing Process ofNovel Anti-malarial Drug Artemisinin and the Revelation

Abstract：The article reviews the history of the discovery and structural elucidation for china novel antmalarial drug artemisinin，on the other hand，our country lost artemisinin-based ant malarial compound preparation of the international patent，for this we learned that we didn’t have the GMP or the patent system and intellectual property concept。Finally is retrospect of the recent domestic and foreign scholars on Artemisia annual the follow-up study of the prime antmalarial and

Prospect。Keywords：Artemisinin-based，antimalarial drug，structure confirmation ，GMP，intellectual property ，patent system ，structure-activity relationship 1.引言青蒿素及其衍生而得的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯是唯一被世界公认的由我国医药科技工作者创制的继奎宁和喹啉类，嘧啶及双胍类，萘啶类有效对抗疟疾的药物，因为青蒿素类药物在人类战胜疟疾方面的巨大作用，2011年9月23日美国拉斯克奖委员会将其2011年临床研究奖授予中国中医科学院终身研究员屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素－一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖。青蒿素背后有欢喜：作为第一个获得拉斯克医学奖的中国人，屠呦呦成为“距离诺贝尔奖最近的中国女人”[1]。拉斯克医学奖设立至今，获得拉斯克奖的300多人中，有80余位后来获得了诺贝尔奖，因此被誉为“诺贝尔奖的风向标”[1]。中国科学界在国际荣誉上得到进一步肯定。青蒿素背后也有遗憾和伤悲：青蒿素是得益于中医药古方的启示而发现的新一代抗疟药物，被国际上誉为“20世纪后半叶最伟大的医学创举”。但是，它却没有为中国制药行业带来与之相匹配的经济效益、社会效益。产业链从上游到下游的话语权旁落，基本上命不由己[1]。在占总额80%以上的公立市场上，跨国医药集团诺华公司占

50%左右，赛诺菲公司占20%左右，印度企业占20%，中国企业占不到10%![1]不同抗疟药物作用不同的疟原虫生活时期

那么青蒿素从发现到发展成为当今这个现状能带给我们经验和教训呢？ 2.青蒿素类药物的发现和发展

2.1青蒿素的发现与发展 2.1.1中医药与疟疾将中医药用于防治疟疾并不单单是青蒿，早在解放前的民国时期，就有一大批化学家，药理学家研究中药的抗疟作用。上世纪六七十年代的“523 计划”并非中国第一次从中药中发掘新药，青蒿素也并非中国第一次找到抗疟的化学分子。屠呦呦为代表的团队研究青蒿素的思路、途径和方法，类似于中国科学家40 年代的思路，途径和方法，上世纪40年代中国有一批医生、药理学家、化学家等研究抗疟中药，其代表性人物是上海第一医学院药理学教授张昌绍(1906~1967，Chang-Shaw Jang)和其助手赵承嘏．当时在重庆歌乐山的中央卫生实验院(National Institute of Health)的张昌绍与同事及合作者赵承嘏用现代科学方法研究中药常山，找到治疗疟疾的单体化学分子常山碱[2]。不过当时由于各种条件限制。在确定了常山碱的结构式后，经过药理实验证实常山碱虽然抗疟作用较奎宁强数十倍，但副作用太大，几乎不能成药。由于条件限制，没有进行很好的

结构确证和化学衍生工作[2]。屠呦呦加入“523 计划”时是以中医研究院科研组长的身份加入“523项目。屠呦呦首先面临的问题：找药。其时屠呦呦作为项目组领导，要协调全国各种医药相关研究人员完成从多种中药古方、民间验方、扁方中搜寻抗击疟疾的有效成分，并完成相关的药理实验。整理了一个600多种包括青蒿的草药《抗疟单验方集》。经过反复筛选、试验，屠呦呦领导的研究小组将目光锁定青蒿：发现青蒿对疟疾的抑制率相对较高，能达到68％。后来经过对青蒿药材的鉴定和研究，发现传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia anuaL.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiacea Hance) 则无任何抗疟作用，黄花蒿产于北京、山东、四川和云南等地。在继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾。为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果。究其原因可能是在后续的提取实验中使用了较高沸点的溶剂，使得在后处理过程中，因为较高的温度使青蒿中的抗疟有效成分变质破坏[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12]。有了青蒿（确切的说是