新兽药研发流程及安全评价

新兽药研发流程及安全评价

一、新兽药研发流程及安全评价

第一个阶段是发明（发现）阶段，一般在此阶段对发现的新化合物进行探索性研究，包括进行化合物结构和性质研究，进行试验条件下的小试产，同时还要开展先导性试验，进行实验动物和靶动物的剂量反应（药效）、毒性和药代动力学研究。根据向导新研究结果进行市场研发决策，主要是看是否符合临床需要，经济效益如何，开发可行性多大，是否有研发的必要，一般在此阶段开始专利登记申请。

第二个阶段是非临床（临床前）研究阶段，一般在此阶段主要是回答开发可行性问题，以决定是否投入资金进一步研发。此阶段一般用实验动物进行相关性试验研究，包括药理学研究方面进行的药物的主要药效、一般药效、药代动力学和作用机理等研究，以证明有效性问题，以及毒理学研究方面进行的急性毒性、长期毒性和特殊毒性研究，必要时还要进行毒代动力学研究，以证明安全性问题。另外，要根据药理学研究结果，开展有关的药学研究，评选并确定剂型，进行产品稳定性考察，制定相应的质量标准，并进一步开展原料药与制剂的中试生产，此阶段用试验动物进行试验。

第三个阶段是临床研究阶段，一般在此阶段主要确定新兽药产品是否有进一步研发的意义，此阶段研究一般要用靶动物进行试验，可以分三期来进行，1期临床（实验室）试验：在实验室可控条件下进行，包括靶动物耐受性试验，寻找有效剂量和中毒剂量范围，确定靶动物的有效性和安全性；开展靶动物的药代动力学及生物利用度试验，为下一步推荐临床使用剂量提供依据；2期临床（实验室）试验：包括药效评

价试验（随机对照治疗试验），即用健康靶动物在可控条件下进行药效对照试验，必要时进行疾病动物药代动力学试验，确定初步的有效剂量，因此也有人称为剂量确定实验。根据确定的有效剂量，在健康动物进行残留消除试验，确定使用后的休药期；3期临床试验国外也叫剂量验证试验，主要是验证1、2期的结果是否可行，此试验就是在自然生产条件下，在指定的区域进行靶动物随机对照试验，以进一步验证临床试验剂量(又称为剂量确证试验)，同时根据临床使用剂量，进行靶动物的安全试验，考察加大临床使用剂量的毒副反应。

一般在完成了此阶段的试验后，可以着手准备新兽药的申报资料，提交新兽药注册申请，进行新兽药注册。

第四个阶段是上市后阶段，在新兽药获得上市批准后，还应进一步完善生产制造工艺与质量控制标准，并补充必要的药理学与毒理学资料，开展上市后不良反应检测（对动物和人都需要监测），观察上市的新兽药是否缺乏疗效？在规定的使用条件下动物的毒副反应如何？对

人（生产者和使用者）的毒副反应如何？如果标签外使用，会出现什么毒副反应？在食用动物使用后的残留检测情况，以判断休药期够不够，食品安全有无影响？用药后对生态环境有何影响？对抗菌药物还要检

测耐药性的发展情况。

二、安全性评价的内容与目的

（一）安全性评价的内容

1.单剂量毒性试验阶段也称急性毒性试验阶段，主要评价新兽药在一次染毒情况下，通过不同途径接触后对生物体的毒性作用，包括

全身毒性作用和局部毒性作用。

经口L50的测定:主要是考察单剂量口服途径染毒情况下产生的全身毒性作用，一般来说，所有的原料药必须进行该试验。

注射途径L50的测定:主要是考察新兽药通过各种注射途径（包括肌注、皮下注射、腹腔注射）单剂量染毒情况下产生的全身毒性作用，一般要结合药物的理化性质来选择将来临床给药的途径，根据决定的临床给药途径来选择相应的注射途径染毒。注射用原料药必须进行该试验，其它原料药可根据临床给药途径来决定。

经皮L50的测定:主要是为了考察新兽药通过皮肤给药途径（涂擦、透皮等）单剂量染毒情况下产生的全身毒性作用。

皮肤刺激试验:考察新兽药通过皮肤注射或透皮给药对局部皮肤产生的刺激反应，如红、肿、热、痛等，一般供注射和透皮吸收的制剂必须进行该试验。

肌肉刺激试验:考察新兽药通过肌内注射给药对局部肌肉产生的刺激性反应，一般供肌内注射的制剂必须进行该试验。

眼结膜刺激试验:考察新兽药通过眼结膜给药对眼结膜产生的局部刺激性反应，进而了解对兽药生产者、使用者需进行的防护。一般眼科直接用药、喷雾和易挥发的制剂必须进行该试验。

黏膜刺激试验:考察新兽药通过****、子宫注入给药对****、子宫黏膜产生的局部刺激性反应，一般只有子宫注入剂必须进行该试验。

溶血试验:考察新兽药通过静脉注射给药后对血液细胞产生的毒

性作用。一般静脉注射用制剂必须进行该试验，同时对此类制剂的溶媒有严格的选择规定。

2．亚慢性毒性试验阶段

30/90天亚慢性毒性试验:考察新兽药多剂量给药情况下对实验动物的全身毒性作用，一般用大鼠经灌服途径给药，所有原料药必须进行该试验。

蓄积毒性测定:多次给药的制剂必须进行该试验。

3.致突变试验阶段

Ames试验，又称鼠伤寒沙门氏菌恢复突变试验，用于检测新兽药是否产生基因突变。据统计，该试验检出致基因突变化合物的符合率可达75%，甚至更高，如果药品具有致突变性，不能作为兽药使用，不得进行研发。

除此之外还要进行小树骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验或睾丸精原细胞染色体畸变分析试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变分析试验及显性致死试验。

需要注意的是原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做。

4.繁殖与发育毒性(致畸胎)试验阶段

传统致畸胎试验：所有原料药必须进行；

繁殖毒性试验：选做，如果做此项试验，可不做传统致畸胎试验，值得注意的是原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做。

在致畸试验中，对一般兽药来说，传统致畸试验为必做试验；对饲料药物添加剂还应增加喂养致畸试验，喂养繁殖毒性试验。喂养繁殖

毒性试验一般只做一代繁殖毒性，一代为阳性时应再做第二代繁殖毒性。

5.慢性毒性试验(包括致癌试验)阶段

慢性毒性试验：作药物饲料添加剂使用的原料药必须进行该试验。

致癌试验：根据90天毒性试验和致突变试验结果而定，一般不需要进行。但是致突变试验有阳性结果、可疑有致癌作用、激素或类激素、作免疫调节剂使用的原料药必须进行该试验。

(二)安全性评价结果的评价

经过安全性评价研究，决定一个化合物是否可以作为兽药使用，一般依据下面的结果作出选择。

急性毒理学试验结果：如果经口LD50小于10毫克／千克体重的原料药，或小于靶动物可能摄入量10倍的药物饲料添加剂，一般放弃作兽药使用，不再继续其他毒理学试验。

亚慢性毒性试验结果：中毒剂量小于推荐剂量2～3倍的各种原料药，一般不能作为兽药使用，蓄积系数小于3的原料药一般不能作为药物饲料添加剂使用。

致突变试验结果：三项试验中有一项是阳性结果的原料药，一般不能用于食品动物，如果此原料药特别重要必须补做1～2项其它毒理学试验，并要通过致癌试验进行确证。

生殖毒性试验结果：最小致畸剂量小于推荐剂量3倍的药物不能用于怀孕动物；有明显繁殖毒性的药物一般不能用于种畜。