恶性间皮瘤的分子病理学诊断

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恶性胸膜间皮瘤的临床特点及病理学改变

［】陈新，明，庆熠，．限性胸膜间皮瘤的诊断和外科治疗【．国３何刘等局Ｊ中］肿瘤临床．０４３（２：９６１２０．１１）７ — ８．６
［１ｅＷ，ｒｎＪｃａｅ１ｌｉａｔｅｏｅｏａＣｎｄａｅ— ４ＬｅＣＭａｔ，ＲｅＲ，ａ．ｇｎｓｔｌｍ：ａａｉｐｒｉＭａｔＭａｎｍｈｉｎ
３５例患者细胞病理学资料保存完好．胸腔积液标本有２５例。术切除标本１手０例。胸腔积液标本经３００ｒｎ离０ｍｉ／
心．规涂片后瑞氏染色，光学显微镜下观察。术标本投常在手
１资料与方法１１一般资料．
பைடு நூலகம்
者常出现较为剧烈的胸痛，见体重下降。在普通Ｘ线胸片常和ＣＴ下可发现胸膜腔积液，肺组织被肿瘤组织包裹等，晚在期患者中可观察到心包渗液引起的心影扩大、组织影和肋软骨破坏等。胸腔积液的细胞学检查也是常用的诊断手段之
多样化特征．以光镜下组织学分型目前尚无统一标准。所ＷＨＯ
２１临床特点．
３５例患者中３表现为胸痛，３例呈进行性加重；５例３例２２咳嗽；８例气促；６例有疲乏、闷、１１胸消瘦；０例咯血和不规ｌ则发热，出现低血糖。２例Ｘ线检查２５例有血性胸腔积液，０例１有局限性胸膜增厚。Ｔ检查２Ｃ０例显示胸膜增厚伴不规则的

恶性胸膜间皮瘤临床病理及影像学诊断

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流行病学
MPM的发病率相对较低，但与石棉暴露等环境因素密切相关。石棉是一种具有致癌性的天然纤维材料，长期接触石棉可能会导致多种恶性肿瘤的发生，其中就包括MPM。流行病学研究发现，石棉暴露的工人和环境中高石棉暴露地区的人群MPM的发病率明显升高。
病理学
MPM的组织学特点包括肿瘤细胞呈巢状、乳头状或实性生长，细胞异型性明显，有核分裂象和肿瘤性坏死。根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，MPM可分为三个亚型：上皮型、肉瘤型和混合型。上皮型最常见，约占60%-70%，肉瘤型占20%-30%，混合型最少见，约占10%-20%。
3、个体化治疗：随着基因组学和生物信息学的发展，针对每个患者的个性化治疗正在成为现实。通过对患者的基因组进行分析，可以找到特定的突变基因和药物反应模式，为每个患者量身定制最合适的治疗方案。
4、免疫治疗进展：尽管PD-1/PD-L1抑制剂在治疗MPM方面取得了一定的疗效，但总体疗效改善有限。未来的研究方向包括寻找更有效的免疫治疗策略，如增加免疫检查点抑制剂的剂量或使用频率，或者通过联合使用不同的免疫检查点抑制剂来提高疗效。此外，探索如何克服肿瘤的免疫逃逸现象也是一个重要的研究方向。
在CT影像上，MPM通常表现为胸膜结节、肿块或弥漫性增厚。肿块常侵犯肋间肌和胸骨，也可侵犯纵隔和膈肌。MRI可提供更丰富的影像信息，如肿瘤的血管分布、侵犯范围和胸水的情况等。通过这些影像学检查，可以初步判断MPM 的类型、分期以及与周围组织的关系。
临床特点
MPM的临床表现主要为胸痛、呼吸困难、咳嗽、体重减轻等。胸痛通常为持续性胸痛，呼吸困难通常在病变晚期出现。咳嗽通常伴有咳血痰或咯血症状。这些症状可能与肿瘤侵犯肋间神经、胸膜或胸壁有关。

恶性间皮瘤病理报告

恶性间皮瘤病理报告1. 引言恶性间皮瘤（Malignant Mesothelioma）是一种罕见但具有严重威胁性的恶性肿瘤。

该疾病主要发生在胸膜、腹膜和心包等间皮组织中，通常与长期暴露于石棉等有害物质有关。

本文将对恶性间皮瘤的病理特征及其诊断方法进行详细描述。

2. 方法本次病理报告的分析基于对患者组织标本的病理学检查和免疫组织化学染色。

标本经过固定、包埋和切片后，使用不同的染色方法进行细胞和组织的观察，并进行特定标记染色以确定肿瘤类型。

3. 病理特征恶性间皮瘤的病理特征主要包括以下几个方面：3.1 组织形态学恶性间皮瘤组织呈现出不规则的腺样结构和团块状生长。

肿瘤细胞排列紧密，核分裂活跃，细胞核多呈椭圆形或长圆形，染色质深染。

肿瘤细胞胞质丰富，呈淡苍白色或淡红色。

3.2 核形态学恶性间皮瘤的肿瘤细胞核常呈现出多形性和多核性。

核染色质深染，核仁明显，大小不一。

有些肿瘤细胞核分裂异常活跃。

3.3 免疫组织化学恶性间皮瘤的诊断常依赖于免疫组织化学染色。

常用标记物包括CK5/6、Calretinin、WT1和D2-40等。

阳性结果表明肿瘤为间皮瘤，而阴性结果则需要排除其他类型的肿瘤。

4. 诊断恶性间皮瘤的诊断需要综合病理学检查结果和临床表现。

根据患者的临床病史、体征和影像学检查等信息，结合病理学特征进行综合分析，最终确定诊断。

5. 鉴别诊断恶性间皮瘤的鉴别诊断主要是排除其他类型的肿瘤，如肺癌、转移性腺癌等。

免疫组织化学染色是鉴别诊断的重要方法，根据标记物的表达情况可以区分不同类型的肿瘤。

6. 预后及治疗恶性间皮瘤的预后通常不良，主要因为其难以早期诊断和手术治疗局限性。

综合治疗包括手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等，但很少能达到完全治愈的效果。

早期发现和诊断可以提高患者的生存率和生活质量。

7. 结论恶性间皮瘤是一种恶性肿瘤，具有明显的病理特征和临床表现。

病理学检查和免疫组织化学染色是诊断该疾病的主要手段。

早期诊断和综合治疗对改善患者预后至关重要。

特殊类型恶性间皮瘤的临床病理分析

特殊类型恶性间皮瘤的临床病理分析吴雪辉，于国，王殿军，任刚【摘要】目的探讨特殊类型恶性间皮瘤的临床与病理特点。

方式对23例特殊类型恶性间皮瘤进行临床、组织形态学、免疫组化、组织化学及电镜观看并文献温习。

结果恶性间皮瘤的特殊类型包括印戒细胞样型、小细胞型、粘液样型、肌纤维母细胞型、淋巴组织细胞样型、促纤维增生型。

免疫组化染色示肿瘤细胞均表达Calretinin、CK5/六、CK及Vimentin。

部份病例CI染色阳性，而HCI染色那么阴性。

19例电镜示瘤细胞表面见细长微绒毛，胞浆内有丰硕的张力微丝及桥粒。

结论特殊类型恶性间皮瘤组织学形态多样，结合临床特点及其免疫组化、组织化学及电镜检测有助于诊断。

需与肺腺癌、胃肠道腺癌、恶性淋巴瘤、滑腻肌肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤辨别。

【关键词】恶性间皮瘤；病理学；分类；诊断Abstract： Objective To investigate the clinical and pathological characteristics of malignant mesothelioma of special A total of 23 cases of malignant mesothelioma of special types were analyzed by means of histologic, histochemical and immunohistochemical staining and by clinical, light and electron microscopic observation. Their clinical andhistopathological features were reviewed via related Malignant mesothelioma of the special types included signet ring cell type, small cell type, myxoid type, myofibroblastic type, lymphohistiocytic type and desmoplastic type. Immunohistochemical staining showed that the neoplastic cells were positive for calretinin, CK5/6, CK, vimentin but negative for CEA. Histochemical staining showed that the tumor were positive for CI but negative for HCI. Electron microscopic study of 19 cases showed that the neoplastic cells had the mesothelial-type microvilli, lots of tonofilament and desmosomes. Conclusion The malignant mesothelioma of the special types have diversiform histological features. The diagnosis should be established with the combination of clinical manifestation, light and electron microscopic observations and histochemical and immunohistochemical staining. It should be differentiated from adenocarcinoma of lung or gastrointestinal tract, malignant lymphoma, leiomyosarcoma, and malignant fibrohistiocytoma.Key words：malignant mesothelioma; pathology; classification; diagnosis恶性间皮瘤（malignant mesothelioma，MM）是一种发病较为少见，预后差的恶性肿瘤，但随着工业化程度的提高，石棉的普遍应用，MM的发病率活着界许多国家呈上升趋势。

恶性间皮瘤的临床病理分析

恶性间皮瘤的临床病理分析【摘要】目的探讨恶性间皮瘤的临床病理特点、诊断、鉴别诊断。

方法对16例恶性间皮瘤患者的临床资料、病理检查及治疗进行分析，并复习相关文献。

结果患者均为成年人，男性11例，女性5例，年龄35-69岁。

多发生在胸膜，腹腔，细胞有一定的异型性。

免疫表型：角蛋白阳性，波形蛋白、上皮膜抗原（ema）、s-10常为阳性，有时结蛋白阳性，偶尔bcl-2蛋白阳性。

而cea、cd15、b72.3和分泌成分几乎总是阴性。

结论恶性间皮瘤是一种少见的但恶性程度极高的疾病，多发生于纵隔，其发病率占胸膜肿瘤的5%。

分为局限性和弥漫性两种，治疗上多以综合治疗为主，但其预后较差。

【关键词】恶性间皮瘤；病理分析；诊断；治疗1 材料与方法收集2005——2012年商丘市中心医院和第一人民医院确诊的16例恶性间皮瘤病例，复习其组织病理学及临床资料。

对患者的临床资料分析，标本经10%的福尔马林固定、常规脱水、石蜡包埋、切片，行he染色和免疫组化染色。

2 结果16例患者均为成年人，男性11例，女性5例，年龄35-69岁（平均52岁）。

病理分型：上皮型10例，梭形细胞型1例，混合型5例。

多发生在胸膜，腹腔，细胞有一定的异型性。

恶性间皮瘤临床表现缺乏特异性，可有胸痛、咳嗽、腹胀、体重减轻，胸腹水或肿块等。

胸腹水为渗出液，部分为血性。

本病易误诊为结核性胸腹水、转移癌等。

胸腹水透明质酸明显增高大于0.8g/l者仅见于恶性间皮瘤。

胸腹水脱落细胞检查亦有一定价值，但结果常难以判断。

血清糖类抗原-125（ca125）升高，有助诊断本病。

本资料患者有6例以胸腹水原因住院治疗。

免疫组化主要是cea阴性与腺癌进行鉴别。

3 讨论间皮瘤是由间皮细胞发生，间皮细胞是覆盖人体内器官浆膜的细胞。

浆膜在人体的分布较广，因此瘤除见于胸膜外，腹腔、心包膜、睾丸固有膜、输卵管等浆膜面的间皮细胞也可发生。

间皮细胞来源于体腔上皮。

胚胎发育早期，在中胚层分裂形成体腔，在其表面覆盖的中胚层细胞变为单层扁平上皮的间皮细胞。

中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南

发病诱因
• 1. 石棉 • 2. 电离辐射：电离辐射也可能导致间皮瘤发生，如MPM是部分接受过斗篷式放
射野照射治疗的霍奇金淋巴瘤患者中常罹患的第2原发癌。 • 3. 毛沸石：毛沸石是一种用于碎石路的矿石，可能与间皮瘤发病有关。 • 4. 基因突变：基因在MPM发病中起到一定作用，如BRCA1相关蛋白1（BAP1）
术后序贯放疗。对于确实无法手术的患者，可行全身化疗。 • （2）对于ⅢB、Ⅳ期或病理类型为肉瘤样MPM以及不适宜手术的MPM患者，视
患者一般情况，行全身化疗或支持治疗。
治疗
• 4.MPM常用的全身治疗方案 • MPM常用后线全身治疗方案中，首选治疗方案为培美曲塞（对于一
线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用；一线使用含培美曲塞方案的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、PS评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者）、 Nivolumab±Ipilimumab（若一线未使用）、Pembrolizumab，其他可选方案为长春瑞滨、吉西他滨。
治疗
• （三）放疗及其他物理治疗 • 1. 放疗：尽管传统上认为MPM对放疗抵抗，但有研究显示，放疗可
以产生积极的治疗效果。 • 2. 其他物理治疗：肿瘤电场治疗通过一个便携式非侵入性设备来进
行局部治疗，通过贴在胸部的一次性传感器，产生一种低强度(1～3 V/cm)、中频率(100～300 kHz)、2个方向间的交变电场。
治疗
• （二）内科治疗• 1化疗 • 2免疫治疗：双免疫联合治疗用于一线治疗能够改善不可切除MPM患者的生存。
双免疫联用可提高疗效，但也增加了不良反应的发生率。 • 3靶向治疗：基因组学研究表明，MPM患者肿瘤组织中未检测到明确的驱动基

生物学标志物诊断恶性胸膜间皮瘤的研究进展

·８２０·
临床与实验病理学杂志ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ２０１９Ｊｕｌ；３５（７）
网络出版时间：２０１９－７－１７１７：２０网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０１９０７１７．１７１８．０１５．ｈｔｍｌ
生物学标志物诊断恶性胸膜间皮瘤的研究进展
２可溶性标志物
可溶性生物学标志物是诊断ＭＰＭ的简便快捷方法，常见的标志物包括间皮素、Ｆｉｂｕｌｉｎ３和透明质酸。间皮素是一种相对分子质量为４０×１０４的细胞表面糖蛋白，其在胸腔积液中的表达可通过ＥＬＩＳＡ检测。［１６］间皮素对于ＭＰＭ的诊断具有较高的准确度，但敏感性只有６０％～７０％，其预测有效性可达７５％［１７］。胸腔积液中间皮素的阴性表现并不能排除ＭＰＭ，且阳性结果仍需进一步诊断证实［１７］。即使利用间皮素诊断存在诸多缺陷，它仍被看做诊断ＭＰＭ较好指标之一。
朱桂璐
摘要：恶性胸膜间皮瘤（ｍａｌｉｇｎａｎｔｐｌｅｕｒａｌｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ，ＭＰＭ）是好发于胸膜的恶性肿瘤，其生存期短、预后较差，临床诊断对其治疗及预后具有重要意义。生物学标志物是判断疾病发生、发展和预后的标记，其对ＭＰＭ诊断具有较高的应用价值和广阔前景。该文旨在对生物学标志物诊断ＭＰＭ中的新进展进行综述。关键词：恶性胸膜间皮瘤；生物学标志物；免疫组织化学；ｍｉＲＮＡ；文献综述中图分类号：Ｒ７３８６文献标志码：Ａ文章编号：１００１－７３９９（２０１９）０７－０８２０－０３ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０１９．０７．０１５
１免疫组化标志物
免疫组化和荧光原位杂交技术（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）是检测生物学标志物的常用技术，传统的ＭＰＭ标志物包括ＧＬＵＴ１、ＥＭＡ、ｐ５３、ＣＤ４４及Ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎ等。

恶性间皮瘤临床实践和研究进展：诊断、分期和化疗

恶性间皮瘤临床实践和研究进展：诊断、分期和化疗系列讲座内容：一、恶性胸膜间皮瘤: 诊断和分期二、间皮瘤的系统性治疗三、临床试验中的新型药物和治疗方案四、免疫疗法一、恶性胸膜间皮瘤的诊断和分期间皮瘤: 流行病学•间皮瘤相对罕见的隐匿性和潜在致病因素包括：石棉和毛沸石暴露，潜在辐射•男:女= 3:1•潜伏期: 自环境暴露后20-50 年•年龄: 60-80岁•首要致病因素:石棉间皮瘤: 组织病理1. 易与腺癌混淆•金标准: 电子显微镜分析2. 免疫组化标志物•细胞角蛋白 CK 5/6 (+)•钙结合蛋白 (+)•肾母细胞瘤抗原1：WT-1 (+)•癌胚抗原 CEA (-)•Leu-M1 (-)•甲状腺转录因子1：TTF-1 (-)间皮瘤: 遗传突变和石棉暴露1. 卡帕多西亚, 土耳其：遗传学影响毛沸石暴露人群患间皮瘤的风险2. BAP1抑癌基因突变可导致家族性和散发性间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤的发生•抑癌基因位于3号染色体短臂（3p21）•体细胞突变或 3p21.1缺失导致 BAP1失活•在这部分人群中, 石棉暴露可能导致间皮瘤间皮瘤: 晚期诊断分期外科手术扩大分期•腹腔镜腹腔灌洗:评估肿瘤细胞是否经横膈转移至腹腔•支气管镜检查•纵膈镜: 评估N2淋巴结转移情况间皮瘤:诊断性和姑息性外科干预1. 诊断•胸腔穿刺: 33%阳性•电视胸腔镜手术（VATS）2. 姑息治疗•胸膜固定术: 2-5 gm 滑石粉•胸膜切除/胸膜外纤维层剥除术（P/D）•胸腔灌注化疗(顺铂,顺铂脂质体类似物)二、间皮瘤的系统性治疗可切除病灶诱导化疗•尽管缺少随机研究证据支持，诱导化疗目前仍被视为标准疗法•曾经缺乏有效的系统治疗，化疗并非标准疗法•顺铂/吉西他滨和顺铂/培美曲塞诱导化疗的可行性试验不可切除间皮瘤: 一线系统治疗1. 大部分化疗药物都曾尝试用于间皮瘤的治疗•间皮瘤对多数化疗药耐药，有效率≤ 15%•联合化疗可提高反应率•传统观点认为联合化疗最有效的药物包括多柔比星，表柔比星，丝裂霉素，环磷酰胺，异环磷酰胺和铂类药物2. 美国目前标准治疗•顺铂75 mg/m2 + 培美曲塞500 mg/m2，每3周重复后续内容：恶性间皮瘤临床实践和研究进展：新药物及其应用恶性间皮瘤临床实践和研究进展：免疫治疗。

胸膜恶性间皮瘤的临床病理观察

胸膜恶性间皮瘤的临床病理观察目的探究胸膜恶性间皮瘤的临床病理观察。

方法选取2009年3月～2014年13月于我院就诊的胸膜恶性间皮瘤患者20例，作为本次研究对象，对其进行检查与鉴别。

结果胸膜恶性间皮瘤通常分为混合型、纤维型、上皮型，本次20例患者当中3（15.00%）例患者为纤维型、12（60.00%）例患者为上皮型、5（25.00%）例患者为混合型。

结论胸膜恶性间皮瘤是一种比较少见的恶性肿瘤，并且缺乏特异性以及临床特点，在进行诊断和检查的时候容易出现误诊的情况，采用免疫组化技术能进行较准确诊断，但时机选择范围较广，因此在检查的时候需要了解胸膜恶性间皮瘤的发病年龄阶段，临床特点，病理特点，才能够更好的鉴别和诊断。

标签：胸膜恶性间皮瘤；临床病理；观察胸膜恶性间皮瘤是胸膜原发肿瘤当中十分常见的一种类型，目前没有研究详细说明对于此疾病的发病机制，但是可能是由于单个间皮细胞之后增殖产生的大量突变细胞而导致的[1]。

因此，选取2009年3月～2014年3月于我院就诊的胸膜恶性间皮瘤患者20例，作为本次研究对象，其具体报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料选取2009年3月～2014年3月于我院就诊的胸膜恶性间皮瘤患者20例，作为本次研究对象，其中男性患者12例，女性患者8例，年龄38～65岁，平均年龄为46.23岁。

所有患者均有不同程度的咳嗽、胸痛、气紧，通过X线进行检查，其中9例患者血性胸水，15例患者胸腔积液，1例患者心包积液。

1.2方法7例患者给予胸腔镜检查活检，1例患者进行穿刺活检，12例患者剖胸探查活检。

所有活检标本均用福尔马林进行固定，给予苏木素一伊红染色，石蜡切片进行光镜观察和病历复习。

所有患者均使用免疫组织化学技术进行检验，采用的抗体试剂包括Calretinin、Vimentin、CK5/6、CK、CEA、EMA，并经过透明质酸酶处理后进行CI染色。

1.3评判标准病理检查评判标准包括：①纤维型：可见核分裂或者异型核细胞，组织学图像呈纤维肉瘤，瘤细胞产生胶原纤维。

间皮瘤病理诊断

间皮瘤病理组织分型
弥漫性恶性间皮瘤
• 上皮样型 • 肉瘤样型 • 双向型 • 促结缔组织增生型
上皮型间皮瘤
50%的胸膜间皮瘤和75%的腹膜间皮瘤属于上皮性。基本特点：瘤细胞无明显异型性。细胞形态：瘤细胞形态基本一致，呈立方状、多边形；胞浆嗜酸性；核分裂象不常见。
上皮型间皮瘤形态学变型
恶性间皮瘤 vs 转移性腺癌
• 原发部位 • 胸膜病变范围 • 细胞密度 • 浸润方式 • 肿瘤细胞特点 • 双向分化 • 组织形态 • 特殊染色
• 免疫组化
间皮瘤
转移性腺癌
胸膜
肺
弥漫
局限
高
低
连续
斑片
单一形态
形态多样
可能
否
多样
多样
AB(+)透明质酸酶中性粘液
Cal etl CEA, TTF1, B72.3
0
72
0
N/A
• B72.3
0
84
N/A
N/A
• BerEP4
18
间皮瘤
胸膜弥漫高连续单一形态嗜酸性
转移性腺癌
肺局限低斑片形态多样胞浆淡染
恶性间皮瘤 vs转移性腺癌
• 原发部位 • 胸膜病变范围 • 细胞密度 • 浸润方式 • 肿瘤细胞特点 • 双向分化
间皮瘤
胸膜弥漫高连续单一形态可能
转移性腺癌
肺局限低斑片形态多样否
恶性间皮瘤 vs转移性腺癌
• 原发部位 • 胸膜病变范围 • 细胞密度 • 浸润方式 • 肿瘤细胞特点可能
单向分化
转移性腺癌
肺局限低斑片形态多样否
多形性癌

恶性胸膜间皮瘤分子诊断

World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2019 V o1.19 No.5094作者简介：第一作者，任心愿，单位：内蒙古医科大学（第三临床医学院研究生）;通讯作者*：张惠洁，导师，主任医师，单位：内蒙古包钢医院肿瘤内科。

·综述·恶性胸膜间皮瘤分子诊断任心愿1，张惠洁2（通讯作者*）（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特；2.内蒙古包钢医院肿瘤内科，内蒙古包头）摘要：胸膜间皮瘤是跟石棉接触相关的恶性胸膜肿瘤，常以反复出现胸腔积液为临床表现，不易察觉，诊断难度大，发现后往往晚期，病人生存期短，生活质量差，目前临床常用诊断有胸水脱落细胞学检查，胸膜活检，CT 影像及胸腔镜等，但都难以早期发现或创伤较大，故而早期诊断及早期分子诊断，意义重大。

关键词：恶性胸膜间皮瘤；分子；诊断中图分类号：R73 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.50.044本文引用格式：任心愿,张惠洁. 恶性胸膜间皮瘤分子诊断[J]. 世界最新医学信息文摘,2019,19(50):94-95,97.Molecular Diagnosis of Malignant Pleural MesotheliomaREN Xin-Yuan 1, ZHANG Hui-jie 2*(1.Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia; 2. Department of Oncology, Inner Mongolia Baotou Hospital, Baotou Inner Mongolia)ABSTRACT: Pleural mesothelioma is malignant pleural tumors associated with asbestos exposure, often deal with the clinicalmanifestations of recurrent pleural effusion, imperceptible, diagnosis is difficult and often late, after found patients survival period is short, poor quality of life, the current commonly used clinical diagnosis of chest water fall off cytology, pleural biopsy, CT image and the thoracoscope and so on, but are difficult to early detection or trauma is bigger, so early diagnosis and early molecular diagnosis, is of great significance.KEY WORDS: Malignant pleural mesothelioma; Molecule; Diagnosis0 引言恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种相对罕见的胸膜肿瘤，起源于胸膜间皮组织。

恶性间皮瘤及其鉴别诊断

亚型及鉴别诊断
恶性间皮瘤
• 鉴别诊断 - 胸膜炎 - 反应性间皮增生
胸膜炎
• 急性或慢性 • 胸腔积液 • 胸部疼痛
• 胶原血管病 • 创伤 • 感染 • 药物反应
胸膜炎
• 组织学特征 -纤维蛋白 -肉芽组织 -炎症反应 -细胞异型性 - 核分裂
胸膜炎Biblioteka 胸膜炎胸膜炎• 免疫组化染色是否有助于鉴别间皮瘤和胸膜炎？
• 临床表现、影像学、大体和组织学上都类似于胸膜间皮瘤
• 后来被命名为假间皮瘤样腺癌
假间皮瘤样腺癌
假间皮瘤样腺癌
辅助检查
癌抗原表位
癌抗原表位
间皮瘤与腺癌
• 间皮瘤
– 预后差 – 化疗 – 肺外肺切除术 – 生存时间约12 个月
恶性间皮瘤
• DuBray 与Rosson发现此类肿瘤起源于胸膜壁层的表面，于1920年提出命名为“间皮瘤”。
恶性间皮瘤
• 1931年，Klemperer 与Rabin描述了间皮瘤的一些重要特征，其中多数在现代外科病理学中还在沿用：
– 局限性生长于胸膜的肿瘤通常是良性； – 恶性间皮瘤常为弥漫性； – 组织形态变化多。
恶性间皮瘤及其鉴别诊断
Cesar A. Moran, MD Professor of Pathology M D Anderson Cancer Center
Houston, TX
韩铭译
恶性间皮瘤
• Wagner于1870年首次报道。该命名过去有争议，曾有人将这种肿瘤命
名为“Endothelioma（内皮瘤）” 。
肉瘤样间皮瘤
• 免疫组化特征
– 作用有限 – 其作用就是排除其他肉瘤 – 广谱角蛋白有帮助，主要用于确定是否侵犯邻

恶性间皮瘤是一种起源于浆膜内层的侵袭性肿瘤

恶性间皮瘤是一种起源于浆膜内层的侵袭性肿瘤，预后较差。

明确的诊断需要通过活检进行确认.最常累及胸膜的有（89.47%），极少数病例累及腹膜.在显微镜下，最常见的组织病理学类型是上皮样间皮瘤（74.3%），其次是肉瘤（12.8%）、蜕膜样（8.6%）和双相型（4.3%）间皮瘤是各种器官间皮衬里的恶性肿瘤。

它是世界上罕见的肿瘤。

大约 85% 的病例最常见的部位是胸膜腔。

胸膜外部位是腹膜、心包、阴道被膜和其他浆膜层。

最早对可能的胸壁（胸膜）肿瘤的描述是在 1767 年，法国病理解剖学奠基人Joseph Lieutaud 在研究 3000尸检案例。

间皮瘤的发生年龄范围很广，但绝大多数肿瘤见于 60 岁以上的患者。

间皮瘤患者临床上表现为隐匿性发作，表现为胸膜炎性胸痛、呼吸困难、咳嗽、疲劳或体重减轻。

使用顺铂和培美曲塞的联合一线方案被认为是恶性间皮瘤的金标准。

间皮瘤的年轻年龄、上皮样类型（与肉瘤样或双相）和肿瘤（T）、节点（N）、转移（M）分期是中位生存期较长的指标，并强烈影响治疗策略。

图 1：组织病理学类型：上皮样间皮瘤：（ad）管状模式。

（10×；20×、20×；40×）。

（e 和 f）乳头状和弥漫性图案（10×；40×.）。

(g 和 h) 实心图案。

（20×；40×）。

（i 和 j）乳头状图案（20×；40×）。

蜕膜样间皮瘤（k 和 l），显示具有丰富嗜酸性细胞质的大肿瘤细胞。

少数细胞显示双核。

（20×；40×）。

双相间皮瘤（m 和 n）由上皮成分与梭形细胞成分（20×；40×）混合组成。

肉瘤样间皮瘤（o 和 p）显示高细胞结构，丰满的梭形细胞，细胞核和有丝分裂（10×；40×）图 2：病例 I：（a）增强 CT 胸部显示右侧胸膜间皮瘤。

(bd) 间皮素、钙视网膜蛋白和 CK-7 在肿瘤细胞中显示阳性。

胸膜间皮瘤病理学诊断研究进展(一)

胸膜间皮瘤病理学诊断研究进展(一)关键词：胸膜间皮瘤病理学诊断胸膜间皮瘤是一种少见肿瘤，但近年其发病率有逐年增加趋势。

由于间皮的多潜能分化功能致使恶性间皮瘤细胞形态多种多样，在光镜下与胸膜转移性腺癌、反应性间皮细胞及其它梭形细胞肿瘤不易鉴别，给临床和病理诊断工作带来困难。

近年由于对胸膜间皮瘤认识水平的提高和电镜、免疫组化技术的应用，使胸膜间皮瘤的诊断水平有了很大提高。

1光镜检查由于间皮瘤细胞形态的多样性，光镜下恶性间皮瘤组织学分型尚不统一。

世界卫生组织曾将弥漫性恶性间皮瘤（dMM）分为上皮型、肉瘤型和混合型。

adams等〔1〕根据胸膜dMM 尸检材料将该瘤分为上皮样型、腺管乳头状型、肉瘤样型、粘液样型、硬纤维瘤样型及混合型。

并提出在弥漫性胸膜肿瘤中，如发现肿瘤细胞产生胶原物质就可确定其为dMM。

否则，就应存在胞浆内微小空泡和均匀的轻到中度核／浆比。

于国等〔2〕根据瘤细胞排列方式、瘤细胞分化不同及一种瘤细胞成分至少占50％以上将该瘤分为11种类型：腺管样型、腺管乳头状型、未分化型、纤维母细胞型、印戒样细胞型、粘液样型、肌纤维母细胞型、淋巴组织细胞样型、血管母细胞型、小细胞型及混合细胞型。

并认为以下几点有助于从光镜方面诊断此瘤：①结合该瘤发生的特殊部位；②寻找肿瘤双向分化，尤其当怀疑此瘤时应多取材制片观察；③瘤细胞移行过渡现象；④多种不同类型瘤细胞混合存在；⑤临床表现危重，但瘤细胞核分裂象较少见。

2电镜检查瘤细胞表面及瘤细胞内腔面有细长的蓬发样微绒毛，胞浆内丰富的张力微丝及糖原颗粒，有双层或断续的基底膜，瘤细胞间有较多的桥粒为dMM的超微结构特征〔3〕。

并将微绒毛、中间丝和细胞浆内新腔称为间皮瘤三联征。

而腺癌微绒毛粗而短，胞浆内有分泌颗粒，细胞外腺腔形成为腺癌特征。

于国等〔4〕研究发现dMM平均微绒毛长宽比值均＞11，而胸膜转移性肺腺癌平均毛绒长宽比值均＜5，提出平均微绒毛长宽比值可作为dMM与腺癌鉴别的一个指标。

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恶性间皮瘤的分子病理学诊断摘要：弥漫性恶性间皮瘤(DMM)的诊断可能是病理医师在日常工作中遇到的最大挑战之一，迄今为止，通过形态学、组织化学、免疫组化及电镜检查等一系列的检测方法，均无法使DMM的诊断准确率达到100％。

近期《诊断病理学杂志》连续刊文对DMM的病理诊断及免疫组化诊断进行了讨论。

本文拟从分子诊断的层面介绍分子技术及其在DMM诊断及鉴别诊断中的应用，以期加深对DMM这一特殊肿瘤的认识，为全面了解DMM的病理现状及其新进展起到推动作用。

弥漫性恶性间皮瘤(diffuse malignant mesothelioma，DMM)是一种具有多种组织学特征的肿瘤，这些特征与大量的肿瘤性及非肿瘤性病变极为相似，这就决定了DMM的形态学谱需要与许多病变进行鉴别诊断。

大量的研究证明，当今的分子技术在软组织肿瘤诊断上起着重要作用，但迄今为止，通过形态学结合组织化学、免疫组化和电子显微镜检查等一系列补充手段，均无法使DMM的诊断准确率达到100％。

这就促使研究人员去研究发现与DMM特异性诊断相关的分子标记物。

本文拟对分子分析技术及其在DMM诊断与鉴别诊断方面的应用进行介绍，作为对近期《诊断病理学杂志》关于“恶性间皮瘤病理诊断”及“恶性间皮瘤的免疫组化诊断”两篇文章的呼应与补充，以期加深对DMM这一特殊肿瘤的认识。

1.DMM分子诊断技术及相关分子异常1.1染色体组型技术DMM通常都有克隆性染色体组型异常，多数病例存在1，3，6，9，22号染色体的缺失或获得，其中以CDKN2A位点上9p21缺失最为多见。

无论是上皮样型、双相型、肉瘤样型DMM均可见到这些分子改变。

1.2比较基因组杂交(comparative genomic hybridization,CGH)CGH以及基于阵列的CGH侧重评估染色体DNA平衡情况，虽然迄今尚未发现DMM特异的染色体异常，但多个研究都发现DMM中存在持续的染色体获得和缺失异常，这些分子改变及其可能累及的基因见表1。

Taniguehi等采用基于阵列CGH技术在胸膜DMM中鉴定出了1p32.1和11q.22上存在2个频发性获得区域。

而引人注目的染色体缺失区域还有3p21、4q、6q、9p、10p、13q、14q和22q等。

这些区域包含有与DMM特别相关的抑癌基因，还包括神经纤维瘤病2型基因(NF2基因)、p16INK4、p14ARF和p15等。

1p32.1区域对应于c-jun基因(AP-1基因的一部分)，而11q.22包括IAP2和IAP3两部分(凋亡抑制分子)。

IAP2和IAP3基因获得区域的检出，是DMM发病机制研究中极为关键的发现。

1.3杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)9p21染色体位点的常见基因缺失区域囊括了3个重要的抑癌基因p16INK4、p15和p14ARF。

LOH的研究发现，多数DMM中存在CDKN2A基因纯合性缺失，最常见的为CDKN2A(P16INK4a)和CDKN2B(P15INK4b)位点上的9p21缺失，同时亦频繁出现CDKN2A(P14ARF)丢失。

CDKN2A为抑癌基因，编码细胞周期依赖型激酶抑制蛋白，调控G1/S期Wilms肿瘤信号通路和细胞周期，与肿瘤恶性转化相关。

据报道，几乎所有DMM来源的细胞系均存在P16INK4基因的丢失，特别是肉瘤样型DMM该基因丢失率达100％。

此外，腹膜高分化乳头状间皮瘤可出现NF2基因位点22q11.1，22q12.1和22q13.3缺失。

1.4荧光原位杂交(FISH)应用FISH方法和着丝粒探针对经甲醛固定、石蜡包埋的胸膜DMM标本进行染色体异常检测，同样可发现染色体异常。

Dacic等采用FISH方法评估48例胸膜DMM病灶中p16基因的缺失情况，发现大多数病例有p16基因纯合性丢失。

Kobayshi等分别采用免疫组化和FISH方法检测了30例日本患者胸膜DMM组织p16蛋白和基因的表达水平，其中24例(80％)显示p16蛋白表达缺失，21例存在p16基因纯合缺失。

以上两项研究都发现，p16基因缺失的DMM患者预后更差。

根据分子细胞遗传学、FISH、CGH或其他分子分析技术研究结果发现，不同组织学亚型的DMM之间并无密切相关性。

提示DMM存在染色体异常的复杂性和异质性，支持DMM起因于大量获得性遗传学事件的累积作用，从而导致多种抑癌基因失活的观点。

2.DMM相关分子异常在肿瘤鉴别诊断中的应用2.1肺腺癌上皮样型DMM与肺腺癌的鉴别是胸膜标本中最常遇到的难题，但迄今为止尚缺乏特异性分子标记物以明确区分这两类肿瘤。

免疫组化是有效的鉴别方法之一。

如前所述，CGH也可作为鉴别手段，DMM常有4q、6q和14q缺失，而肺腺癌中获得要比缺失多见，特别是1q、5p、6p、7p、8q的获得。

但有作者认为，这些获得与缺失没有特异性，不能以CGH结果作为鉴别这两种肿瘤的行之有效方法。

据报道X、1p、10q、18q获得与8q高水平扩增仅见于腺癌，而10q和18q缺失仅见于DMM，这一发现对诊断具有应用价值，但仍需进一步证实。

在肺癌分子诊断研究方面，目前有两种方法可能确定非小细胞肺癌(NSCLC)。

一种是基因表达谱分析，系采用高密度寡核苷酸阵列与1668个基因标记物探针来识别15种不同的NSCLC组织类型，其诊断的特异性为89％，敏感性为99％，缺点是检测费用较高。

另一种是以qRT-PCR为基础的肺癌分子检测试剂盒，该检测为92个基因芯片，可以区分32种肺癌组织学类型。

其原理是将1个大的微阵列数据库转换为适合临床检测的RT-PCR数据，其诊断准确率可达到87％。

这两种方法都有助于肺腺癌与DMM的鉴别。

2.2反应性间皮增生与肿瘤性间皮增生反应性间皮细胞增生与DMM的鉴别很困难，特别是穿刺活检小标本。

分子分析在诊断方面具有潜在应用价值。

根据DMM存在高频率的p16/CDKN2A纯合性缺失，采用FISH方法进行p16/CDKN2A 缺失检测是确定DMM诊断的重要指标之一，尤其是在穿刺标本材料有限，且又缺乏浸润依据的情况下。

另外，还可以通过FISH进行细胞学标本或组织标本9p21位点缺失检测来辅助DMM的诊断。

Illei等发现，在细胞学确定为恶性间皮瘤的患者标本中，85.7％(6/7)检出纯合性p16/CDKN2A缺失；细胞学为可疑恶性间皮瘤的患者标本中，100％(6/6)检出纯合性p16/CDKN2A缺失；而19例细胞学阴性标本中均未检出p16/CDKN2A缺失。

值得一提的是，免疫组化标记物可以很容易明确间皮细胞来源。

其中以EMA、p53联合desmin检测对两者的鉴别诊断最有帮助。

EMA、p53优先表达于肿瘤性间皮细胞，而desmin优先表达于反应性间皮细胞。

此外，葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter protein-1，Glut-1)对间皮增生或纤维性胸膜炎与DMM的鉴别亦非常有帮助。

Husain等采用Glut-l抗体对一组DMM和反应性间皮增生病例进行了研究，结果发现60例良性胸膜病变(31例间皮增生，29例纤维性胸膜炎)均为阴性，而78例DMM中45例(58％)Glut 1抗体呈阳性。

2.3滑膜肉瘤滑膜肉瘤偶尔也可发生于胸膜、心包膜或腹膜，与DMM在诊断上易于混淆。

滑膜肉瘤也可分为单相和双相型、梭形细胞型、上皮样型、未分化型等诸多亚型。

由于间皮瘤标记物calretinin在滑膜肉瘤中也可呈阳性，目前免疫组化方法对这两种肿瘤的诊断存在局限性。

t(x；18)(p11.2；q11.2)易位可引起18号染色体上SSXT基因(又称SYT基因)和相邻的SSX1或SSX2基因发生融合。

无论是单相型还是双相型，>90％的滑膜肉瘤存在x：18染色体易位。

分子诊断可作为滑膜肉瘤诊断的必备手段之一，FISH以及RT-PCR方法均可用于新鲜组织或石蜡包埋组织的t(X；18)易位分析。

SSXT-SSX1基因融合多见于双相型滑膜肉瘤，与肿瘤细胞高增殖活性及预后不良相关；而SSXT-SSX2基因融合多见于单相型滑膜肉瘤。

在DMM未见有这种易位的报道。

此外，多数滑膜肉瘤为局部肿瘤，而DMM多为弥漫性肿瘤，这点对鉴别诊断亦非常重要。

2.4促纤维增生性小圆细胞肿瘤促纤维增生性小圆细胞肿瘤(desmoplastic small round cell tumor，DSRCT)起源于组织来源未定的间充质干细胞，特点为小而低分化的肿瘤细胞散布于大量促纤维增生组织中并呈多向分化。

胸膜、腹膜为DSRCT常见的好发部位。

DSRCT存在特异性基因t(11；22)(p13；q12)易位。

通过检测尤文肉瘤基因EWS和WT-1融合可以确诊并与MM相鉴别。

2.5原始神经外胚层肿瘤大多数尤文肉瘤和原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermaltumor，PNET)存在特异t(11；22)(q24；q12)易位，通过检测Fli-1基因和EWS基因融合可确诊。

免疫组化检测Fli-1蛋白亦有一定帮助，Fli-1蛋白特异性较CD99更强，多数PNET存在Fli-1蛋白核表达。

2.6透明细胞肉瘤透明细胞肉瘤又称为软组织恶性黑色素瘤，已有文献报道过胸膜假性间皮瘤样透明细胞肉瘤。

采用细胞遗传学分析有助于与其他肿瘤的鉴别。

约75％的透明细胞肉瘤存在t(12；22)(q13；q12)易位，通过检测ATF基因与EWS基因融合可加以确认。

迄今尚未见DMM有该易位的相关报道。

3.总结与展望分子诊断在软组织肿瘤的诊断中发挥着重要作用。

然而，DMM 缺乏特异的分子异常改变，如果能找到特异性分子异常改变显然有助于DMM的诊断，特别是疑难病例的诊断，但迄今为止的研究结果还不令人满意。

分子诊断最大的作用是能够对酷似DMM的其他肿瘤做出确定诊断，如滑膜肉瘤、DSRCT和PNET等，其次是分子检测或多或少会对肿瘤细胞学或穿刺小标本的诊断起到一定的辅助作用。

某些分子异常的检测还有助于判断DMM的预后。

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