化学物毒性作用的影响因素

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?④同种属不同品系对毒物的敏感性也有质与量的差 异。如：小鼠吸入同一浓度氯仿
?
品系
死亡率（ %）
?
DBA2 系
5
?
DBA 系
51
?
C3H系
32
?
BALB/c 系
10
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二）其他因素对毒作用敏感性的影响
? 1、健康状况 ：
?
妊娠 常可导致动物对化学毒物的敏感性发生改
变。孕激素能抑制肝微粒体细胞色素 P-450催化的氧
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?2、年龄 ? 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 ? ①新生动物体内某些酶发育不完善； ? ②新生动物生物膜同透性（包括血 -脑屏障较强， 对脂溶性神经毒物毒性大；
其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。
?5、比重
?6、电离度和荷电性
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(三) 不纯物（纯度） ? 通常述及的化学毒物的毒性系指纯品的毒性。但实际上，
在生产和生活环境中接触的化学物质常含有一定数量的杂质， 而且某些杂质的毒性比该物质本身还大。 ? 有些化学物（如汽油、电焊烟尘、燃煤烟尘、香烟烟雾等） 本身就是成分复杂的混合物，各种成分的比例改变，其毒性也 会有一定的差别。
外源化学物毒作用的影响因素
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?影响因素包括以下四个方面：
?1、化学物因素； ?2、机体因素； ?3、环境因素； ?4、化学物的联合作用。
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一、化 学 物 因 素
4
5
化学结构
↙
↘
物理化学性质
母体/代谢物化学活性
↓
↓
ADME 毒动学
靶 毒效学
化学结构对毒作用的影响
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(一) 化学结构 ? 研究化学物的化学结构与其毒性作用的关
?② 某些酶和受体有立体构型的特异性
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?3、同系物的碳原子数和结构的影响： ? 直链饱和烃化合物多具有麻醉作用 。从丙烷起，
碳原子数增多，麻醉作用增强。但达 9个碳原子后， 麻醉作用反而减弱。 ? 由于随着碳原子数增加而脂溶性增大，即 脂/水 分配系数 增大，易于经简单扩散透过生物膜进入组 织器官发挥作用。而当碳原子数超过 9个之后，脂溶 性过大，不利于经水相转运，不易穿透生物膜达到 靶器官。
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?3、挥发度和蒸气压 ? 在常温下易于挥发的化学毒物，容易形成较
大蒸气压而迅速经呼吸道吸收。 ? 有些有机溶剂的 LD50值相似，即其绝对毒性 相当，但由于各自的挥发度不同，所以实际毒性 可以相差较大。
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?4、气态物质的血/气分配系数
?（blood/gas partition coefficient） ? 指呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，
第五章 毒作用影响因素
公共卫生学院预防医学系
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环境条件(气温、气湿等)
↙
\
外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
·理化性质
·时间/频率
·个体因素
水溶性
·溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
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二、机 体 因 素
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一）物种、品系及个体的遗传学差异 ? 1、解剖、生理的差异： ? 2、代谢的差异： ? 3、修复能力的个体差异：
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?① 不同种属的动物由于其解剖、生理、遗传、代 谢等方面的差别，从而对特定化学毒物的毒性表现 出不同的敏感性。 ? 据154种化学毒物的毒性实验结果，对小鼠敏感 者有38种，家兔敏感者有 28种，狗敏感者有 44种。 人对化学毒物的作用一般比动物敏感。
化反应，还能使葡萄糖醛酸结合能力降低，故可明显
增加动物对某些毒物 (如农药）的敏感性。 哺乳期动
物对重金属的毒性反应增强。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
? 机体处于病理状态或有先天性遗传缺陷者往往
可加剧化学毒物的毒作用。 ? 皮肤损伤有利于化学毒物的经皮吸收。 ? 肝、肾病变对化学毒物的代谢、排泄能力降低。 ? 病理状态下的组织器官功能低下，抵御毒物所 致损伤作用的能力下降。
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?4、分子饱和度： ? 碳原子数相同时，不饱和键增加 其毒性增加。 ? 乙烷＜乙烯＜乙炔
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(二) 理化性质
1.脂/水分配系数(lipid/water partition coefficients)
指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的 溶解分配率的平衡系数。
亲脂性化学毒物较易透过生物膜，可在组织细胞中达到 较高浓度而发挥其毒性。
脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面，水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高，毒 性也大。
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? ?2、大小
? 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 ? 分散度越大，即其颗粒越小，比表面积大，生物活性越强。 ? 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。 5~10um 者可 达到呼吸道深处，<1um 者可沉积于肺泡内。 ? 分子量小于200的亲水性分子，乙醇/尿素能经膜孔滤过。
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?② 据260种化学毒物的人与动物致死剂量的 比较，大多数毒物对动物的致死剂量比人高 1~10倍，约3％高25~450倍，仅有 8％左右对 人的致死剂量高于动物。
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?③不同种属（ species) 、不同品系（ strain ）甚至 同种属同品系的不同个体对毒物的敏感性往往存在 质与量的差异。如： ? β-萘胺：人狗患膀胱癌，鼠、兔则无； ? 反应停： 人、兔致畸，鼠则无； ? 2-乙酰氨基芴（ 2-AAF ）：很多动物有致癌性， 但豚鼠则无。
系并找出规律，具有重要的意义。 ?①通过比较，预测新化学同系物的毒性； ?②推测新化学物的毒性作用机制； ?③预先估计新化学物安全限量范围； ?④按照人类要求生产高效低毒的化学物。
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?1、取代基不同毒性不同
? 烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，对肝脏毒作用增加。
取代越多，毒性越大。
? 卤素元素有很强的吸电子效应，可使分子的极化程度加大， 易于和酶结合而发挥毒性。
? 如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3C1。 ? 同是卤素取代，毒性不相同：I>Br>Cl>F 。
? 苯-----甲苯、二甲苯 —---苯胺----硝基苯、卤代苯
?
（麻醉作用 ） （高铁HB） （ 肝毒性）
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?2、异构体和立体构型的影响
?① 异构体的生物活性有差异
? 如六六六，有α、β、γ、δ等七种同分异构体，γ、δ 型急毒强； β型慢性毒性大。α、γ型对CNS有很强兴奋作 用；β、δ型对CNS抑制。 ? 又如：内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体， 二者比重不同，溶解度可相差30倍，大鼠经LD50也相差3倍。