化学物毒性作用的影响因素

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化学物毒性作用的影响因素课件

化学物毒性作用的影响因素课件
环境条件(气温、气湿等)

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外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
··溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
外源化学物毒作用的影响因素
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•影响因素包括以下四个方面:
23
•2、年龄 • 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 • ①新生动物体内某些酶发育不完善; • ②新生动物生物膜同透性(包括血-脑屏障较强, 对脂溶性神经毒物毒性大;
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③幼年动物对毒物的吸收和排泄能力与成年动物比 较有差异。 • 一般情况,年幼动物对毒性作用的反应要比成 年动物敏感。 • 老年动物由于发生多个组织器官的功能衰退, 对许多化学毒物的毒性反应与幼年动物类似 。
脂溶性高者排泄困难,可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面,水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高,毒 性也大。
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• •2、大小
• 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 • 分散度越大,即其颗粒越小,比表面积大,生物活性越强。 • 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。5~10um者可 达到呼吸道深处,<1um者可沉积于肺泡内。 • 分子量小于200的亲水性分子,乙醇/尿素能经膜孔滤过。
1.系数法
该方法可对多种化学毒物的联合毒作用类型进行评 价。主要步骤如下:
①测定化学毒物各自的半数致死剂量(LD50)。 ②将各化学毒物按等毒性混合:如毒物A的LD50为 100mg/kg,毒物B的LD50 为 400mg/kg,则混 合物中A的重量占1/5,B占4/5。

外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素

了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时,可设法加以控制以 防止 其干扰,使实验结果更准确,重现性更好;
2.人类接触化学物时,这些因素并不能控 制,因 此,以动物实验结果外推人时,特别在制订预 防措施时,都应予以注意。
化学物因素
化学结构 理化特性 不纯物含量 化学物的稳定性
毒物的 生物学活性
❖基因多态性〔genetic polymorphism): 是指一个基因座位最常见的等位基因频率 不超过99%,这个基因即具有多态性。
❖在群体中有大于1%的个体存在不同的等 位基因形式,其基因产物的结构和活性可 能不同
基因多态性分类
1. 单核苷酸多态性 2. 小来自星 DNA重复序列 3. 微卫星 DNA重复序列
一、环境化学物的结构和性质
〔一〕化学结构与毒性:构效关系研究
★ 影响其毒作用的性质 ★ 影响毒作用的大小
1. 化学结构与毒作用性质
苯:麻醉作用、抑制造血机能; 甲基苯、二甲基苯:对造血机能抑制作用不明显; 苯胺、硝基苯:形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。 多环芳香烃:
三环以下的无致癌活性; 五环的具有明显致癌活性; 七环以上的母体化合物无致癌活性
3. 气压
高气压与低气压环境条件不同,可以引起外源 化学物的毒性改变 如:在低气压(如高原)条件,士的宁的毒性降 低,但氨基丙苯毒性增强
(二)季节及生物节律
一般动物〔包括人〕24小时内的生理状况 不 完全相同,存在生物节律
外源化学物的毒性可因每日给药的时间或 给药 的季节不同而有差异
在卫生毒理实际工作中,尤其是进行慢性 和亚 慢性染毒时,每日的染毒时间应固定 一致,以 防止出现时间毒性的影响
➢影响溶解度:一般来说颗粒越大,越难溶 解

第三章环境化学物的毒性作用及影响因素

第三章环境化学物的毒性作用及影响因素

或指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻 微的异常改变所需要的最低剂量 MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或 最低观察到有害作用剂量(LOAEL) • LOEL:观察到任何效应的最低剂量。 • LOAEL (Lowest-observed-adverse-effect level):可观察到有害效应的最低剂量。
绝对致死量(LD100) 半数致死量(LD50) 最小致死量(MLD) 最大耐受量(MTD)
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绝对致死量(LD100) 半数致死量(LD50) 最小致死量(MLD) 最大耐受量(MTD)
①绝对致死量(LD100) 指能引起所观察个体
全部死亡的最低剂量,
或在实验中可引起实 验动物全部死亡的最 低剂量。
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(5)急性毒作用带
1.致死剂量(Lethal 急性毒作用带(Zac)是指毒性 dose,LD) 上限与毒性下限之比值,一般 2.半数效应剂量(ED50) 3.最小有作用剂量(MEL) 以LD50(LC50)代表毒性上限
4.最大无作用剂量 (MNEL) 5.急性毒作用带(Zac)
5、特异体质反应(特发性反应):
由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应。
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五、环境化学物的相互作用(联合毒性作用)
• 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用,称为化学物的 联合毒性作用。 (一)联合毒性作用发生原因: 1、接触暴露阶段:在环境或食品中发生物理、化 学反应: A+BAB(C) (new toxicity) 2、毒物动力学阶段:一种物质的存在可影响另一 种物质的毒质动力学过程:吸收→分布→转化→排泄 3、毒效阶段生理拮抗

影响毒物对人体毒性作用的因素

影响毒物对人体毒性作用的因素

影响毒物对⼈体毒性作⽤的因素:
(⼀)化学物特性
1、化学结构
苯环上的“氢”被氨基或硝基取代⽣成苯胺、三硝基甲苯。

苯胺:⾼铁⾎红蛋⽩。

三硝基甲苯
2、理化性质
刺激性⽓体:溶解度⼤,如氯⽓,上呼吸道刺激。

溶解度⼩,如⼆氧化氮,肺⽔肿。

有机溶剂:挥发性强,毒性⼤,如苯、甲苯。

脂溶性强,毒性⼤,如苯对⾎液系统,中枢神经系统。

(⼆)剂量、浓度和接触时间
在⽣产环境中毒物需达到⼀定浓度才能引起中毒。

(三)联合作⽤
独⽴、相加、协同和拮抗作⽤。

注意相加和协同作⽤。

(四)⽣产环境和劳动强度:⽓象条件和劳动强度。

(五)个体感受性:年龄、性别、⽣理周期,遗传因素:疾病易感性。

外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素

三、笼养形式
动物笼的形式、每笼动物数、垫料和其它因素
也能影响毒物的毒性。如:
异丙基肾上腺素对大鼠的急性毒性,单独笼养
大于3周者远大于群养者;
噪声、光线。
实验室质量控制。善待。
实验动物: 人群:社会心理因素:
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四、接触特征和赋形剂
(一)接触途径
吸收速度、首过效应。 静脉、肌肉、皮下、皮内、口服、皮肤。 呼吸道。 (二)接触持续时间 急性、慢性,毒性可能不同。 (三)接触频率 蓄积、排除速度。
②影响毒性作用部位 如刺激性气体 ③脂溶性大,易在脂肪蓄积。易侵犯NS。 脂/水分配系数;气态物质的血/气分配系数
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2.分散度、大小
影响其稳定性、吸入机会、阻留率、
阻留部位、表面积大小及表面活性。 大气颗粒物:PM2.5,PM10 铅烟与铅尘;粉尘与尘肺。 纳米毒理学。
15
3.挥发性 接触机会和途径不同。影响吸入毒物 的毒性。防护措施不同。
6
定量构效关系(定量结构-活性关系) Quantitative structure-activity relationship, QSAR 以化合物的理化参数或结构参数等作为自变量, 生物活性作为因变量,用数理统计的方法建立化 合物的“化学结构与生物活性之间的定量关系” 。
解释由于分子结构的改变引起的化合物理化参数 或结构参数的改变,从而导致化合物生物活性的 改变,推测可能的机制。
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肝、肾疾病患者对外源化学物吸收、分布、代
谢与排泄均产生不同程度影响。(如TNT禁忌症,乙
肝与饮酒)
肾脏功能减退或衰竭,毒物T12 延迟。
血液疾病:苯禁忌症。
汞、锰:神经系统。
免疫状态
直接影响对某些毒作用的反应性

毒作用影响因素

毒作用影响因素

5. 接触持续时间
急性,亚急性,亚慢性和慢性染毒
许多外源化学物,急性大剂量染毒与较 长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般 前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。 重复染毒在每次给药之後除了低水平的或 慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
三、环境因素
⒈气温 环境温度的改变可引起机体生理、生化和内环
境稳定系统的改变,从而影响毒物的吸收、代 谢、毒性等。 绝大部分毒物在高温下毒性较大,但引起体温 下降的毒物如氯丙嗪在低温时毒性最高。
⒉季节或昼夜节律
如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠,在春季大 鼠需经过56±11min诱导入睡,睡眠持续 470±36min;而在秋季诱导入睡时间延长 至120±19min,睡眠持续时间缩短至 190± 19min。
⒋电离度和荷电性:弱酸性与弱碱性有机化 合物只有在适宜的pH条件下,维持非离 子型时才能经胃或小肠吸收。
⒌分子量:分子量较小的化合物大部分随 同尿液排出进入胆汁者仅为小部分。较 小分子量(<200)的亲水性分子如乙 醇或尿素能经膜孔(直径为0.4 nm) 以滤过方式越过膜。
6.比重
㈢ 外源化学物的纯度和异构体
⒉ 分散度:
影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度, 从而影响毒性。
如只有直径 <5μm的微粒才可以进入 肺泡。大于10μm的气溶胶一般被阻于上 呼吸道后被咳出; <0.5μm的气溶胶可 达肺泡,但因布朗运动还可经呼吸道排 出;<0.1μm的气溶胶则因弥散作用易沉 积于肺泡壁。
⒊ 挥发性:半数致死浓度相同时,挥发性 大的危害性大。如,苯与苯乙烯的LC50 均为45mg/L左右,但苯的挥发性较苯 乙烯大11倍,故其经呼吸道吸入的危害 性远较苯乙烯为大。
㈠ 化学结构:决定毒物理化性质和化学活性 ⒈取代基:

影响毒性作用的因素

影响毒性作用的因素
素的致癌减少,但巴比妥酸盐睡眠时间延长,扑热息痛的肝毒性增加。
外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。
构体对机体的作用较强,如左旋吗啡有强烈的生 2 受体与毒作用的敏感性
常温下容易挥发的化学物,其易形成较大蒸气压,从而易于经呼吸道吸收。
外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似,即可通过这些特异的载体系统吸收。
1.5 与营养物和内源性物质的相似性
外源化学物结构与主动转运载体的底物如 营养物和内源性物质类似,即可通过这些 特异的载体系统吸收。例如,尿嘧啶类似 物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带; 铅在肠管经钙转运系统主动吸收。
2 理化性质
2.1 溶解度 〔1〕毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小,
第章影响毒性作用的 因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用 的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生 物学活性的形式到达靶器官、靶细胞,到达有效 的剂量、浓度,持续足够时间,并与靶分子相互 作用,或改变其微环境,才能够造成毒性作用。
在评价化学物毒性时,可设法加以控制以防止其 干扰,使实验结果更准确,重现性更好,人类接 触化学物时,这些因素并不能控制,因此,以动 物实验结果外推人时,特别在制订预防措施时, 都应予以注意。
外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似,即可通过这些特异的载体系统吸收。 营养成分失调不仅影响健康,而且也将影响机体对外源化学物的 生物代谢和毒性效应,如:动物饲喂含蛋白量为5%与20%相比,微
有一定影响,从而影响毒性。一般来说,左旋异 粒体蛋白质的水平较低,血浆清蛋白水平减少,非结合化学拘的血浆水平增加,酶活性显著丧失:四氯化碳的肝毒性下降,黄曲霉毒
毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影 响:

毒性影响因素

毒性影响因素
第五章 毒作用影响因素
( Modifying factors of toxic effect )
一. 化学物因素 二. 机体因素 三. 暴露因素 四、环境因素 五. 化学物联合作用
环境因素
化学物
暴露因素
生物机体
化学物毒性影响因素
了解毒作用影响因素的意义: ①在评价化学毒物毒性时,可以针对性地控
制影响因素,使实验结果更准确,重现性更好; ②在制订预防措施,特别是在将动物实验结
常见实验动物与人生物特征参数比较
染色体
解剖特征
生理特征
(对)

肝(叶) 肺(叶) 心率(次/min)
凝血时间 (sec)
23
5
5
75(50-100)
12
21
6
5-7 150(120-180)
--
39
7
7
120(110-130)
8.6
22
5
6
205(123-304)
5.0
21
6
5
328(216-600)
3. 同系物化学结构的毒性差异
① 同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内,同系物毒性随碳原
子数目↑而↑。 如: 丙烷<丁烷<戊烷<己烷<庚烷毒性 (麻醉作用,大于9个碳原子除外) 乙醇<丙醇<丁醇毒性
② 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下: 直链>支链烃毒性 (如:庚烷>异庚烷毒性) 成环化合物>不成环化合物毒性 (如:环戊烷>戊烷毒性)
5.5
20
4
5
600(323-730)
--
注意:大鼠没有胆囊
物种代谢酶差异: ① 细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位: 小鼠(141)>大鼠(84)>兔(22) ② 乙二醇氧化成草酸与CO2 能力 猫>大鼠>兔

影响毒物毒性的因素

影响毒物毒性的因素

影响毒物毒性的因素毒物毒性是指一种化学物质对人体及其机能产生的危害程度,其程度受到很多因素影响。

有些毒物可以引起急性毒性,即在短时间内产生对人体的严重危害。

而对于许多其他的毒物来说,其毒性是逐渐积累的,这就需要我们格外关注。

以下是影响毒物毒性的因素。

1. 因素A:毒物的剂量毒物的剂量是毒性最显著的因素之一。

剂量越小,毒性越低,反之则越高。

有些毒物很小的剂量也会引起急性中毒,导致死亡。

大部分毒物的毒性随着剂量的增加而增强,但是有些毒物比较特殊,存在“U曲线效应”,即低剂量和高剂量较高,而中间剂量却较低。

这种毒物主要是影响细胞的生理功能,引起副作用。

2. 因素B:毒物的形式毒物化学形式对毒物毒性也有影响。

毒物可以是气体、液体、固体或溶解的物质。

在不同的形式下,毒物的吸入、吞咽和接触面都不同,因此对人体的影响也不同。

例如,直接吸入气体状的氯气比液体状的氯气更容易引起肺部和呼吸道的损伤。

3. 因素C:毒物的生物学毒性毒物的生物学毒性描述了毒物能够在人体内引起何种生物学变化。

例如,有些毒物可引起DNA损伤或免疫系统抑制,而另一些毒物则主要对特定细胞或器官产生直接的毒性作用。

了解毒物生物学毒性可对其对人体的潜在危害的评估提供基本框架。

4. 因素D:毒物的作用时间即毒物作用于人体的时间。

毒物的毒性作用时间可取决于各种因素,如毒物在人体内停留的时间、与毒物接触的频率,以及毒物在人体内代谢和转化的速率等。

有些毒物可快速从人体内清除,而其他毒物可能会在身体内停留数周,因此时间也是影响毒物毒性的因素之一。

5. 因素E:毒物的转化和代谢很多毒物在人体内被代谢成其他有毒的化合物,进一步加剧其对人体的危害。

有些化合物被代谢为氧、二氧化碳和水,对人体并不会产生副作用,而有些毒物却会引起毒性。

毒物代谢的速率因年龄,性别、营养状况、肝脏功能、药物相互作用等因素而有所不同。

6. 因素F:个体差异不同人对毒物的反应程度也不同,这取决于人的身体和生理特征,包括年龄、性别、健康状态和遗传因素。

公卫执业医师-综合笔试-卫生毒理学-第四单元影响毒作用的因素

公卫执业医师-综合笔试-卫生毒理学-第四单元影响毒作用的因素

公卫执业医师-综合笔试-卫生毒理学-第四单元影响毒作用的因素[单选题]1.同种动物接触毒物吸收速度和毒性大小的顺序正确的是A.静脉注射>肌内注射>腹腔注射>经口>经皮B.腹腔注(江南博哥)射>静脉注射>肌内注射>经口>经皮C.静脉注射>肌内注射>腹腔注射>经皮>经口D.静脉注射>腹腔注射>肌内注射>经口>经皮E.腹腔注射>静脉注射>肌内注射>经皮>经口正确答案:D参考解析:同种动物接触化学毒物的吸收速度和毒性大小的顺序是:静脉注射>腹腔注射≥吸入>肌内注射>皮下注射>经口>经皮。

掌握“暴露条件和环境因素”知识点。

[单选题]4.化学性污染物进入人体的主要途径是A.呼吸道、消化道、皮肤B.鼻腔、口腔、鼻窦C.皮肤、黏膜、结膜D.血液、唾液、淋巴液E.腮腺、淋巴腺、扁桃腺正确答案:A参考解析:化学性污染物进入人体的主要途径是:呼吸道、消化道、皮肤。

掌握“暴露条件和环境因素”知识点。

[单选题]5.接触化合物的途径不同,其毒性大小的顺序是A.静脉注射>经呼吸道B.静脉注射>腹腔注射C.腹腔注射>经口D.经口>经皮E.以上都是正确答案:E参考解析:接触化学毒物的吸收速度和毒效应的大小顺序为静脉注射>腹腔注射≥吸入>肌肉注射>皮下注射>经口>经皮。

掌握“暴露条件和环境因素”知识点。

[单选题]6.经皮吸收的主要影响因素有A.化学物质分子量的大小B.化学物质的脂/水分配系数C.皮肤和血流和组织液流动的速度D.皮肤完整性和通透性E.以上均是正确答案:E参考解析:化学毒物经皮吸收的过程可分为穿透阶段和吸收阶段穿透阶段:一般认为,非极性物质透过角质层的能力与脂溶性成正比,与分子量成反比,分子量大于400Da的物质难以透过。

化学毒物在身体的不同区域透过角质层的难易程度不同:即角质层越厚,化学毒物越不易透过。

水溶性物质难以透过角质层,主要经由毛囊、汗腺和皮脂腺进入表皮深层。

外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)

外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)

第五章外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)化学物对不同的物种、品系、个体,在不同的条件下,在不同的环境中所诱导的毒性是有差异的。

认识外源化学物毒性作用的影响因素对外源化学物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估都是十分重要的。

外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞,达到有效的剂量、浓度,持续足够的时间,并与靶分子相互作用,或改变其微环境,才能够造成毒性作用。

任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用,可归纳为四个方面的因素:① 化学物因素;②机体因素;③化学物与机体所处的环境条件。

④化学物的联合作用。

第一节化学物因素化学物的化学结构决定其理化性质和生物学活性,影响吸收、分布和排泄。

而其剂型、不纯物含量、稳定性等因素也会影响其生物学活性。

、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型,可能参与和干扰的生化过程,从而决定它的毒性作用的性质和大小。

研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系,找出其规律,有助于通过比较预测,开发高效低毒的新化学物;从分子水平上推测新化学物的毒作用机理;预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。

(一)取代基的影响苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用,当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用不明显但麻醉作用大于苯;被氨基取代后,有形成高铁血红蛋白的作用;而被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后,具有肝毒性。

烷烃类的氢若被卤素取代,其毒性增强,对肝的毒作用增加,且取代愈多,毒性愈大,如CCl4>CHCl3>CH2Cl2> CH3CI。

(二)异构体和立体构型异构体的生物活性有差异,典型的例子是六六六,有七种同分异构体。

常用的有a、B、丫和S等:丫、S -六六六急性毒性强;B -六六六慢性毒性大;a、丫-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用;B、弘六六六则对中枢神经系统有抑制作用。

带两个基团的苯环化合物的毒性是:对位〉邻位〉间位,分子对称的>不对称的。

外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素

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(四)比重:
• 在密闭的、长期空气不流通的空间, 如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井 中,有毒气体可能因比重不同而分层, 不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化 学性火灾的有毒烟雾比重较轻,应匍匐 逃生。
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(五)电离度和荷电性:
• 化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运, 只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分 子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环 境中电离度不同,影响其跨膜转运。如在酸性 条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离 子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其 在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。
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二、理化性质 ◇溶解性 ◇挥发性 ◇电离度
◇大小 ◇比重 ◇和荷电性
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(一)溶解性: • 化学物的脂/水分配系数大表明脂溶性高,
易以简单扩散的方式通过脂质双分子层,易在 脂肪组织中蓄积,易侵犯神经系统。但是,脂 溶性极大的化学物不利于经水相转运。 • 化学物的脂/水分配系数小,即水溶性高。 含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水 溶性强,不容易通过膜吸收,较易随尿排出体 外。化学物水溶性越大,毒性愈大。如砒霜 (As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍, 其毒性远远大于雄黄。
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三、不纯物和化学物的稳定性 • 评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。在进行毒
理学实验研究之前,应获得使用情况下的稳定性资料。 • 不纯物可能影响受检化学物的毒性,甚至比受检化
学物的毒性高,可影响对受检化学物毒性的正确评价。 例如早期对除草剂2,4,5-T进行研究时,由于样本中含 有相当量(30mg/kg)的剧毒物质二嗯英(TCDD),其 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的万分之一;其致胚 胎毒性的剂量相当于2, 4,5-T经口LD50(雌大鼠)的400万 分之一。因而,得到的2,4,5-T的毒性结果都是TCDD的。 • 毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷 酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的 毒性增加。

毒理学基础整理(第五章)

毒理学基础整理(第五章)

毒理学基础整理(第五章)第五章毒性作用的影响因素化学物因素:1、化学结构取代基的影响:取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用( joint action ):两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。

有五种类型:相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释:毒物的联合作用:同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用:指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用,各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应,作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同,各化学物表现出各自的毒性效应。

协同作用,外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和,即毒性增强拮抗作用:外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和,即为拮抗作用。

2.化学结构与毒性大小的一般规律。

化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础,因为它决定了毒物的理化性质和化学活性,因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程,因此决定毒作用的性质和大小(1)取代基不同毒性不同:甲基取代,毒性降低;烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强,对肝的毒作用增加;且取代愈多,毒性愈大异构体和立体构型的影响:带两个基团的苯环化合物的毒性是:对位>邻位>间位,分子对称的>不对称的。

(2)同系物的碳原子数和结构的影响:1)随着碳原子数的增多麻醉作用增强,脂溶性增加,碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后,对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如:戊烷<己烷<庚烷辛烷毒性减低 C5 H12 <C6 H14 <C7 H16 ,C8 H18;2)而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体,如:直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体:庚烷 > 异庚烷;3)成环化合物毒性大于不成环化合物,如:成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷>戊烷;4)碳原子数相同时,不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性一、气象条件二、季节或昼夜节律三、动物笼养形式四、外源化学物的接触特征和赋形剂(1)化学因素:化学结构、理化特性、不纯物含量、化学物的稳定性、毒物进入机体的途径(2)机体因素:一、物种、品系及个体的遗传学差异二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响(3)联合作用4.试述联合作用的类型。

毒理学问答题

毒理学问答题

一、外源化合物毒性作用的影响因素可归纳哪四个方面,请举例说明。

答:化学物质因素。

机体因素、化学物与机体所处的环境条件,化学物的联合作用(四个方面每个1分,举例说明2分)二、什么是Ames试验,试述其原理。

答:细菌回复突变实验利用突变体的测试菌株观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变,判断其致突变性,常用菌株为鼠伤寒沙门氏菌(3分):人工诱变的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变。

突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能成长,致突变物可使其基因发生回复突变,使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长(3分)。

三、毒物兴奋效应及其生物学意义。

答:指某些毒物具有高剂量抑制和低剂量刺激作用的这种现象称为毒物兴奋效应。

改变了传统的剂量反应关系模式;改变了对毒物低剂量的认识;改变了对卫生标准制定措施。

四、什么是染色体畸变分析。

答:染色体畸变分析:观察染色体形态结构和数目改变称为染色体畸变分析,方法有:缺失,除染色缺失外需作核型分析或用流式细胞仪做电脑图像分析,关于倒位、插入、重复以及易位均需显带技术,对于染色体分离异常,需在染毒后经过一次细胞分裂才能发现,但此时一些不稳定的染色体畸变往往消失。

五、彗星试验的原理。

答:当DNA损伤时,其超螺旋结构受到破坏,在细胞裂解液作用下,细胞膜,核膜等膜结构受到破坏,细胞内的蛋白质,RNA以及其他成分均扩散到细胞裂解液中,而核DNA由于分子量太大只能留在原位置,在碱性电解质作用下,DNA发生解螺旋,损伤的DNA断链及其片段被释放出来。

由于这些DNA的分子量太小且碱变性为单链,所以在电泳过程中带负电荷的DNA会离开核DNA 向正极迁移形成‘彗星’状图像, DNA受损越严重,在相同的电泳条件下迁移的DNA量就愈多,迁移的距离就愈长。

通过测定DNA迁移部分的光密度或迁移长度就可以测定单个DNA损伤程度,从而确定受试物的作用剂量与DNA损伤效应的关系。

六、什么是急性毒性其观察指标可分为哪四个方面答:急性毒性是指实验动物一次接触或24h内多次接触一定剂量的某些外源化学物短期内嗦产生的健康损害作用和致死效应。

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16
二、机 体 因 素
17
一)物种、品系及个体的遗传学差异 ? 1、解剖、生理的差异: ? 2、代谢的差异: ? 3、修复能力的个体差异:
18
?① 不同种属的动物由于其解剖、生理、遗传、代 谢等方面的差别,从而对特定化学毒物的毒性表现 出不同的敏感性。 ? 据154种化学毒物的毒性实验结果,对小鼠敏感 者有38种,家兔敏感者有 28种,狗敏感者有 44种。 人对化学毒物的作用一般比动物敏感。
其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。
?5、比重
?6、电离度和荷电性
15
(三) 不纯物(纯度) ? 通常述及的化学毒物的毒性系指纯品的毒性。但实际上,
在生产和生活环境中接触的化学物质常含有一定数量的杂质, 而且某些杂质的毒性比该物质本身还大。 ? 有些化学物(如汽油、电焊烟尘、燃煤烟尘、香烟烟雾等) 本身就是成分复杂的混合物,各种成分的比例改变,其毒性也 会有一定的差别。
化反应,还能使葡萄糖醛酸结合能力降低,故可明显
增加动物对某些毒物 (如农药)的敏感性。 哺乳期动
物对重金属的毒性反应增强。
23
? 机体处于病理状态或有先天性遗传缺陷者往往
可加剧化学毒物的毒作用。 ? 皮肤损伤有利于化学毒物的经皮吸收。 ? 肝、肾病变对化学毒物的代谢、排泄能力降低。 ? 病理状态下的组织器官功能低下,抵御毒物所 致损伤作用的能力下降。
10
?4、分子饱和度: ? 碳原子数相同时,不饱和键增加 其毒性增加。 ? 乙烷<乙烯<乙炔
11
(二) 理化性质
1.脂/水分配系数(lipid/water partition coefficients)
指达到动态平衡时化学物在脂相(正辛醇)和水相中的 溶解分配率的平衡系数。
亲脂性化学毒物较易透过生物膜,可在组织细胞中达到 较高浓度而发挥其毒性。
?② 某些酶和受体有立体构型的特异性
9
?3、同系物的碳原子数和结构的影响: ? 直链饱和烃化合物多具有麻醉作用 。从丙烷起,
碳原子数增多,麻醉作用增强。但达 9个碳原子后, 麻醉作用反而减弱。 ? 由于随着碳原子数增加而脂溶性增大,即 脂/水 分配系数 增大,易于经简单扩散透过生物膜进入组 织器官发挥作用。而当碳原子数超过 9个之后,脂溶 性过大,不利于经水相转运,不易穿透生物膜达到 靶器官。
外源化学物毒作用的影响因素
2
?影响因素包括以下四个方面:
?1、化学物因素; ?2、机体因素; ?3、环境因素; ?4、化学物的联合作用。
3
一、化 学 物 因 素
4
5
化学结构


物理化学性质
母体/代谢物化学活性


ADME 毒动学
靶 毒效学
化学结构对毒作用的影响
6
(一) 化学结构 ? 研究化学物的化学结构与其毒性作用的关
系并找出规律,具有重要的意义。 ?①通过比较,预测新化学同系物的毒性; ?②推测新化学物的毒性作用机制; ?③预先估计新化学物安全限量范围; ?④按照人类要求生产高效低毒的化学物。
7
?1、取代基不同毒性不同
? 烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强,对肝脏毒作用增加。
取代越多,毒性越大。
? 卤素元素有很强的吸电子效应,可使分子的极化程度加大, 易于和酶结合而发挥毒性。
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?② 据260种化学毒物的人与动物致死剂量的 比较,大多数毒物对动物的致死剂量比人高 1~10倍,约3%高25~450倍,仅有 8%左右对 人的致死剂量高于动物。
20
?③不同种属( species) 、不同品系( strain )甚至 同种属同品系的不同个体对毒物的敏感性往往存在 质与量的差异。如: ? β-萘胺:人狗患膀胱癌,鼠、兔则无; ? 反应停: 人、兔致畸,鼠则无; ? 2-乙酰氨基芴( 2-AAF ):很多动物有致癌性, 但豚鼠则无。
24
?2、年龄 ? 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 ? ①新生动物体内某些酶发育不完善; ? ②新生动物生物膜同透性(包括血 -脑屏障较强, 对脂溶性神经毒物毒性大;
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?④同种属不同品系对毒物的敏感性也有质与量的差 异。如:小鼠吸入同一浓度氯仿
?
品系
死亡率( %)
?
DBA2 系
5
?
DBA 系
51
?
C3H系
32
?
BALB/c 系
10
22
二)其他因素对毒作用敏感性的影响
? 1、健康状Biblioteka :?妊娠 常可导致动物对化学毒物的敏感性发生改
变。孕激素能抑制肝微粒体细胞色素 P-450催化的氧
第五章 毒作用影响因素
公共卫生学院预防医学系
1
环境条件(气温、气湿等)

\
外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
·理化性质
·时间/频率
·个体因素
水溶性
·溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
脂溶性高者排泄困难,可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面,水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高,毒 性也大。
12
? ?2、大小
? 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 ? 分散度越大,即其颗粒越小,比表面积大,生物活性越强。 ? 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。 5~10um 者可 达到呼吸道深处,<1um 者可沉积于肺泡内。 ? 分子量小于200的亲水性分子,乙醇/尿素能经膜孔滤过。
? 如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3C1。 ? 同是卤素取代,毒性不相同:I>Br>Cl>F 。
? 苯-----甲苯、二甲苯 —---苯胺----硝基苯、卤代苯
?
(麻醉作用 ) (高铁HB) ( 肝毒性)
8
?2、异构体和立体构型的影响
?① 异构体的生物活性有差异
? 如六六六,有α、β、γ、δ等七种同分异构体,γ、δ 型急毒强; β型慢性毒性大。α、γ型对CNS有很强兴奋作 用;β、δ型对CNS抑制。 ? 又如:内吸磷含有硫联型和硫离型二种同分异构体, 二者比重不同,溶解度可相差30倍,大鼠经LD50也相差3倍。
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?3、挥发度和蒸气压 ? 在常温下易于挥发的化学毒物,容易形成较
大蒸气压而迅速经呼吸道吸收。 ? 有些有机溶剂的 LD50值相似,即其绝对毒性 相当,但由于各自的挥发度不同,所以实际毒性 可以相差较大。
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?4、气态物质的血/气分配系数
?(blood/gas partition coefficient) ? 指呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时,
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