注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
注射剂一致性评价关键技术要点
申报资料要求（征求意见稿）》意 究与控制、稳定性等各个方面做 保证产品质量稳定的目的。
见，关于注射液一致性评价的技 出了较为详细的技术要求和指导。
术要求更加明确。
其中，关于包材的选择与研究最
本文作者均就职于成都苑东生物制 药股份有限公司；张亚兰系制剂主管， 陈艳系制剂经理，石可欣、黄劲、刘文 利系制剂研究员，陈洪系副总经理。
为核心的要求是：注射剂使用的包 装材料和容器的质量和性能不得 低于参比制剂，以保证药品质量 与参比制剂一致。
1 玻璃安瓿和玻璃小瓶
根据 BEROE 的市场调查报 告 [1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道
给药包装中占最大的市场，高达
70% 以上。在过去几年里，玻璃
24 制药业 2020-02
流程工业
特别策划 无菌制剂
监督管理总局药品审评中心相继
发布《已上市化学仿制药（注射剂）
一致性评价技术要求（征求意见
稿）》和《药物注射剂研发技术指
导意见》的通知。业内期待已久
的注射剂一致性评价正式启动。
2019 年 10 月 15 日， 国 家 药
品监督管理局综合司再次公开征
《化学药品注射剂仿制药质量
依 据 以 上 指 导 原 则， 未 要 求
度、包材的生产工艺以及灭菌过 均符合欧美药典和 ASTME-438 的 较好的性能，但还是存在分层脱
程，即使仅改变一个变量，也会 I 型玻璃容器标准。
片问题，而玻璃脱片的根本原因
影响玻璃表面的性质。玻璃通过
玻璃中不同的组分含量可对 在于硼。在玻璃管加工小瓶过程
离子交换（酸性药物制剂）和溶 药物制剂的稳定性产生影响，比如 中，小瓶底部切割会导致硼元素
特别策划 无菌制剂
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)
2020/5/15新闻正文当前位置：新闻中心>>工作动态>>通知公告>>新闻正文国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）发布日期：20200514为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日附件 1 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf附件 2 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf附件 3 ：化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdfCopyright © 国家药品监督管理局药品审评中心 All Right Reserved.地址：中国北京市朝阳区建国路128号邮编：100022总机：8610-68585566 传真：8610-68584189 备案序号：京ICP备09013725号附件1化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
10
处方工艺技术要求
生产工艺研究 提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工艺变更
根据目标产品的质量概况（QTPP），确定制剂关键质量特 性，按照ICH Q8等技术指导原则，通过研究明确影响药品质 量的工艺步骤及工艺参数，加深对工艺理解和改进，确定关 键工作步骤及工艺参数
——提高仿制药质量，坚持按与原研药质量和疗效一 致的原则受理和审批仿制药，提高药品质量安全水平
——加快推进仿制药质量和疗效一致性评价，严格药 品注射剂审评审批
3
前言
国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗 效一致性评价工作的公告（2020年第62号）
《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和 疗效一致性评价工作的公告》政策解读
药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术 要求》
《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报 资料要求》
4
总体考虑
技术要求与国际通行技术要求保持一致
. 元素杂质研究
ICH Q3D
. 加速试验、长期试验在符合GMP条件下进行
. 注册批样品批量
……
5
总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 明确注射剂辅料种类和用量通常应与参比制剂一致
. 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有技术要 求对原料药的质量进行充分研究与评估（有关物质/溶液 澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂 质/致突变杂质等），满足注射剂工艺和质量的控制要求， 制定内控标准
注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档
注射剂一致性评价法规、资料一、法规1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514；3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》202005144、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》202005145、参比制剂目录1-24批。
1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。
与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。
为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见：一、主要目标（一）提高审评审批质量。
建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。
（二）解决注册申请积压。
严格控制市场供大于求药品的审批。
争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。
（三）提高仿制药质量。
加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。
（四）鼓励研究和创制新药。
鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。
开展药品上市许可持有人制度试点。
（五）提高审评审批透明度。
全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申请人有序研发和申请。
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
注射剂一致性评价关键
注射剂一致性评价关键技术要点2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。
2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。
业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。
2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。
其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。
依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的1 玻璃安瓿和玻璃小瓶根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。
在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。
以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。
实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。
化药仿制药注射剂一致性评价药学技术要求
2019 年 11 月 北京
1
CDE NMPA
前言
• 两轮公开征求意见 • 多轮专家咨询论证会
• 接轨国际：ICH/FDA/EMA/PDA/USP/EP… • 突出关键内容：其他…
• 介绍和解读
提升质量 !
2
CDE NMPA
主 要内容
• 一、处方工艺 • 二、原辅包控制 • 三、质量研究与控制 • 四、稳定性研究 • 五、特殊注射剂的药学考虑 • 六、申报资料要求
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CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 工艺研究 关注点三
仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一 致，如不一致需提供合理性论证。 ✓ 目标：确保临床给药剂量。 ✓ 案例： Studies were conducted to determine the amount of
overfill required to produce the 4 ml nominal fill volumes for drug product vials. A 4.30 ml fill containing 107.5 mg xxx (7,5% overfill) achieves delivery of 100 mg xxx. The overfill requirement is due to the dead volume in the vial and to the syringe used to remove the solution from the vial.
11
CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1. 生产工艺研究
✓ 基于风险评估和工艺研究，确定影响制剂 CQA 的 生产工艺关键步骤和 CPP ，建立工艺步 骤控制策略。 ✓ 汇总：说明在工艺开发过程中生产工艺的 主要变化（包括批量、设备、工艺参数、中 间体控制等的变化）及支持性验证研究。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
注射剂仿制药一致性评价技术要求的解读和分析
注射剂仿制药一致性评价技术要求的解读和分析徐卫国张嵩何锋危志鹏(江西亿友药业有限公司，江西抚州331800)摘要:对国家药监局药审中心发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求（征求意见稿)》进行了解读和分析，总结了国内化学仿制药(注射剂）的常见问题。
关键词:注射剂;仿制药一致性评价;解读;分析0引言注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射 用微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。
由于注射 剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
2016年，国务院办公厅发布了《关于开展仿制 药质量和疗效一致性评价的意见》，开始启动仿制 药一致性评价工作;2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革 鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出力争用5〜10 年时间基本完成对已上市药品注射制剂的再评价 工作。
这是我国首次在国家层面上提出注射剂需开仿制药一致性评价，可见 分 。
2018年7月6日，全国药品监管工作座谈会在京 召开，国家药监局党组书记、副局长李利，国家药监 局局长焦红出席会议并讲话。
焦红对下半年工作做 了具体部署要简政放权，深化审评审批制度改 革;进一步健全监管法规和制度体系，加快药品医 疗器械审评审批工作，不断完善仿制药质量和疗效 一致性评价的政策措施，提高审评审批质量和效 率;启动药品注射剂再评价工作。
”1注射剂仿制药一致性评价技术要求的解 读和分析为落实中共中央办公厅、国务院办公厅印发的 《于 化审评审 制 药新的意见》以及《关于开展仿制药质量和疗效一致 性评价的意见》的政策要求，国家药监局药审中心 组织起草了《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评 价技术要求(征求意见稿)》，向社会公开征求意见。
下面笔者针对此次征求意见稿内容，对其进行 简要解读和分析。
1.1没有限定首批开展注射剂一致性评价的范围本次征求意见稿并没有提及所针对的注射剂 的通用名范围，除了提到氯化钠注射液、葡萄糖注 射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不 纳入一致性评价范围以外，意味着几乎所有注射剂 都要开展一致性评价工作。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求.
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价与衡量技术要求(征求意见稿子)
附件：已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。
三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。
药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。
四、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。
如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。
（三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。
五、处方工艺技术要求（一）处方注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求注射剂是近年来医疗领域发展迅猛的药品剂型之一，它具有剂量准确、溶解度高、药效强等优点。
为确保注射剂的质量和疗效，各国纷纷制定相关法规，其中包括注射剂仿制药的一致性评价法规及关键技术要求。
本文将从法规和技术两个方面探讨注射剂仿制药一致性评价的内容。
一、法规要求3.生物等效性评价法规：生物等效性评价是注射剂仿制药一致性评价中的重要环节。
各国法规对生物等效性评价有详细的规定，包括评价方法、血浆药物浓度曲线比较、相对生物利用度等。
1.成分分析：注射剂的配方中存在着多种药物成分，进行成分分析可以确定仿制药与原始药在成分含量方面的一致性。
常见的成分分析方法有高效液相色谱法、气相色谱法、质谱等。
2.质量控制：仿制药与原始药在质量方面应具有一致性，因此需要开展质量控制研究。
质量控制的内容包括外观、溶解度、含量、不溶物、细菌限度等多个指标，可以通过物理化学分析、微生物检测等方法进行。
3.体外释放度比较：注射剂的释放度对药效具有重要影响，因此进行体外释放度比较是评价仿制药一致性的重要环节。
体外释放度比较可以通过离体释放度比较法、离体溶出度比较法等方法进行。
4.体内生物等效性评价：体内生物等效性评价是验证注射剂仿制药与原始药一致性的关键技术之一、常用的体内评价方法包括动物生物学评价、临床生物学评价等。
5.统计分析：统计分析对注射剂仿制药一致性评价具有重要作用。
通过统计学方法，可以对仿制药与原始药之间的差异进行分析和判断，并进行置信区间估计等。
综上所述，注射剂仿制药一致性评价的法规和技术要求是确保仿制药质量和疗效的重要保障。
只有在依照相关法规进行评价，同时采用合适的关键技术方法，才能保证仿制药与原始药在质量、疗效等方面具有一致性。
这对于推动注射剂仿制药的合规发展和保障患者用药的安全有效具有重要意义。
注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析
注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析发表时间：2019-04-09T17:11:23.083Z 来源：《医师在线》2018年23期作者：王印[导读] 由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
（海南锦瑞制药有限公司海南省海口市 570100）【摘要】注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射用微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。
由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
【关键词】注射剂仿制药；一致性评价；研究要点[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0342-02引言：注射剂可直接注入人体发挥疗效，是风险程度较高的剂型之一。
本文从国内注射剂仿制药现状和国内外相关技术法规要求等方面，对注射剂一致性评价相关技术要求进行分析和总结，为今后注射剂仿制药一致性评价工作的开展提供一定的研究思路。
1 仿制药注射剂评价的基本原则仿制境内外已上市的原研品，应当与被仿制制剂具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
已上市的原研品中，原料药信息是公开的，但详细的制剂处方、工艺和质量控制等方面的信息却不易获得。
任何差异都有可能导致仿制药出现安全性、有效性方面的风险，对于注射剂更是如此。
因此，仿制药注射剂的评价首先应关注与原研品物质基础的一致性。
在对仿制药的审评中发现，部分国外仿制药进口品种在他国上市时，已完成了与原研品的药学质量比对和 /或临床生物等效性研究，可确认物质基础一致性。
但国内部分仿制药由于原辅料质量、工艺流程及质量控制有差异，或者由于缓释、靶向等特殊剂型，难以确认物质基础一致性是否导致安全性和有效性的改变，需要进行非临床评价进一步比对。
仿制药的非临床评价是通过正常动物或模型动物，对比仿制药和原研品在安全性和有效性上的差异。
试验体系建立在严格执行《药物非临床研究质量管理规范》的基础上，通过控制动物来源、饲养条件和操作规范等，降低动物自发病变的发生率，减少环境因素对试验结果产生的影响，保证试验的准确、稳定，提高非临床试验结果对临床应用的预测程度。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求随着仿制药市场的迅速发展，注射剂作为一种重要的药物剂型，对其一致性评价技术要求也越来越高。
为了确保仿制药注射剂的质量和安全性，各国纷纷制定了一系列评价技术要求，以保证仿制药注射剂与原研药在质量、安全性和疗效方面具有一致性。
一致性评价技术旨在通过科学的方法来评估仿制药注射剂与原研药之间的一致性，主要包括物理化学性质、药效学和毒理学等方面。
以下是关于仿制药注射剂一致性评价技术要求的主要内容：1.物理化学性质：评价仿制药注射剂在成分、溶解度、PH值、晶型等方面是否与原研药一致。
这项评价通常包括原料药的选择、测定方法的确定、分析水平的设定等内容。
2.质量控制：评价仿制药注射剂的生产过程中是否符合标准工艺流程，且质量控制是否得到有效的保障。
包括原料药的质量标准、生产工艺的稳定性、质量控制方法的可靠性等方面的评价。
3.药效学：通过动物实验和临床试验等方式，评价仿制药注射剂的药效是否与原研药相一致。
包括剂量依赖性、生物利用度、药代动力学等方面的比较。
4.毒理学：评价仿制药注射剂的毒理学参数是否符合标准要求，确保药物的安全性。
主要包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等方面的评价。
5.贮存稳定性：评价仿制药注射剂在不同储存条件下的稳定性，确保药物的质量在有效期内得到保障。
主要包括光热稳定性、湿热稳定性等方面的评价。
6.治疗效果评价：评价仿制药注射剂在临床应用中的治疗效果和不良反应是否与原研药一致。
通过临床试验等方式来评价药物的疗效和安全性。
综上所述，仿制药注射剂一致性评价技术要求是确保仿制药安全可靠的重要方法之一、各国相关部门应加强监管，完善评价技术要求，确保仿制药注射剂的质量和疗效与原研药一致。
同时，注重技术的更新和发展，提高评价的科学性和准确性，为患者提供更加安全有效的药物选择。
《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》解读
《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》解读12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，虽然只是“技术要求”文件，未明确具体执行时间及节点，但还是引起了业界的轰动。
口服固体制剂一致性评价的镇痛还未结束，注射剂再评价也要来了！对已经走上国际化之路的大型药企来说，无疑又是一次发展机会，但对国内大部分制药企业（尤其是中小型企业）来说，又将是一次艰巨的淘汰战，毕竟生存环境已和从前大不相同。
面对即将临近的新一轮挑战，是被迫淘汰还是涅槃重生？越早寻到良策企业才能稳操胜券。
12月25日，药智网联合创始人、药智数据事业部总裁李天泉受邀参加西南证券主办的《“注射剂一致性评价”解读》电话会议，从技术和大数据层面为企业解读注射剂一致性评价关键问题。
《“注射剂一致性评价”解读》电话会议内容整理如下：【讲解环节】感谢铁林（西南证券研究员陈铁林）的介绍，各位朋友，大家下午好，很高兴受西南证券的邀请在这和大家分享上周五（12月22日）国家药监局刚出台的《关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知》。
准确来说这一文件还不能称之为“政策”，从标题我们可以看出它是一个“技术要求”文件，发文单位是CDE，从这个角度看，文件中未提到管辖范围、时间节点等内容也属正常现象。
但“一叶落而知秋”，既然注射剂一致性评价的技术性要求已经出台，再加上相关联政策的支撑，我们很容易就能知道注射剂一致性评价已经被纳入日程，也即将被开展。
2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，启动仿制药一致性评价（此次主要针对口服固体制剂；道理很简单，口服固体制剂需要进行一致性评价，注射剂也同样需要）；中共中央办公厅、国务院办公厅也印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出注射剂需根据情况开展仿制药一致性评价，所以CDE本次发文，开题就是：为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，道理就在此。
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工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
一、提取实验研究： 对可提取物进行初步的风险评估并明确潜在的目标提取物二、方法学验证：针对潜在可迁移的物质按照药典要求完成方法学验证 三、可溶出物研究： 研究稳定性样品中的相互作用研究，包含迁移物和吸附试验等。
第二部分生产工艺过程耗材组件的相容性研究生物制药行业中广泛使用一次性使用系统SUS一次性使用系统的优势和劣势减少或免除清洁验证无交叉污染最大限度地减少操作人员接触危险中间产物安装成本低降低清洁成本降低维护成本降低装配成本机械强度偏低可溶出物复杂（特别是塑料制品辐照灭菌后）优势劣势抗氧剂（Irgafos）168的降解物bDtBPP一次性使用系统的优势和劣势供应链和供应商管理•供应商的选择–生产能力、生产容量–设备工厂的可用性、员工的技能专长等–材料的选择（区分是否是关键步骤、工艺、组成材料、潜在可提取物清单、生物相容性、其他）•供应商的审核–审核和跟踪审核•供应商的日常管理–监控供应商日常供货的质量和稳定性•质量协议–保密性–变更控制工艺耗材组件的材料表征•法规–USP <665> Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical DrugProducts.–USP <1665> Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products.–BPOG: Standardized Extractables Testing Protocol for Single-use Systems in Biomanufacturing–BPOG: Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-use Systems Used in BiopharmaceuticalManufacturing–《国际制药：一次性使用系统应用及技术指南》风险评估方法•失败模型影响分析Failure Mode Effects Analysis, FMEA•鱼骨图•故障树Fault Tree Analysis, FTA•危害分析及重要控制点Hazard Analysis and Critical Control Points, HACCP•风险排序及过滤 Risk Ranking and FilteringBPOG建议的规范操作考虑要点分数评判标准权重工艺流程1 上游0.4 3 纯化5 原液9 制剂暴露温度1 <0℃0.15 3 0~8℃5 8~30℃9 >30℃暴露时长1 ≤60分钟0.15 3 ≤24小时5 ≤7天9 >1周提取能力1 水基溶液0.15 3 中性溶液5含表面活性剂或者pH偏离中性但没有有机相9 高提取效力的溶液接触面积1 <1×10-3m2/L0.153 1×10-2m2/L~1×10-3m2/L5 1×10-1m2/L~1×10-2m2/L•迁移风险评分（leachables riskrating LRP）=工艺流程分数×0.4+暴露温度分数×0.15+暴露时长分数×0.15+提取能力分数×0.15+接触面积分数×0.15上述分数，• 6.3~9.0为高风险（需完成提取和迁移两部分）• 3.7~6.2为中等风险（完成提取实验研究extractables即可）• 1.0~3.6为低风险（完成材质的药典测试即可）选择合适的限度值品种XXXX注射液5ml:500mgXXXX注射液4ml:400mgXXXX注射液8ml:800mgXXXX注射液12ml:300mg最小批量50000支50000支50000支30000瓶每日最大用量6支8支4支2瓶AET：μg/套12500 9375 18750 22500 •同一个系统用在不同药品生产中时，选择AET最低（即风险最高）的品种作为标准•一般可设定1ppm作为提取试验的报告限值按照风险评级进行对应检测部件 316L 不锈钢 硅胶管 密封垫风险要素 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分数 权重 评判标准等级 分数 权重工艺流程 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4 制剂 9 0.4暴露温度 ＞30℃ 9 0.15 ＞30℃ 9 0.15 ＞30℃ 9 0.15暴露时长 ≤24小时 3 0.15 ≤24小时 3 0.15 ≤24小时 3 0.15提取能力 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15 水基溶液 1 0.15接触面积 m 2/L0.01~0.001 3 0.15 0.01~0.001 3 0.15 ＜0.001 1 0.15评分 6.0 6.0 5.7风险评级 中等风险 中等风险 中等风险标准化提取物研究流程•标准化流程：–自2016年的USP661.3开始，USP的思路是将流程标准化（standardized），并参考了BPOG的standardized extracbles testingprotocol for single-use systems in biomanufacturing的一些建议和条件。
•提取液的选择：–选择酸液（pH3）、碱液（pH10）、有机相（50：50的乙醇水溶液）进行提取•提取条件的确定：–动态提取过程–提取比例：6cm2:1ml–提取温度和时间：•生物相容性–按照USP87/88进行判定。
•可提取的重金属–至少要保证报告限不高于0.01mg/L（ppm），如果有必要，可以按照材料的质量或者面积换算为ug/g或者ug/cm2。
•可提取的有机物结果判定–可提取的有机物需要换算到使用者的接触剂量，按照AET的概念进行潜在毒理风险评估。
案例分享•US FDA发补文–“you failed to provide the extractables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps. In order to ensure the purity of the drugproduct during the manufacturing process, please provide theextratables/leachables studies for the silica pipes and ceramic pumps.” •316L不锈钢管•陶瓷料罐•PVC低温贮存袋•橡胶垫圈、硅胶管道等•过滤器及组件第三部分 NSF Capabilities & ServicesNSF helps people live safer.We carry out this human health and safety mission by: STANDARDS CERTIFICATION CONSULTING TRAININGAUDITINGWriting standards to promote food, drinking water, indoor air, dietary supplements,consumer products and environmentalsafetyCertifyingproducts to thesestandardsConducting safetyaudits for thefood, water andconsumer goodsindustriesProviding strategicand technicalconsulting for thedietarysupplement,pharmaceutical,medical device,food and beverageindustriesDevelopingtraining andeducationprograms TESTINGTesting productsto these andother standardsNSF InternationalNSF中国实验室我们的优势•科学的研究方案立足国内相关法律法规和指导原则，结合美国近20 年的项目经验,以及NSF中国实验室先进的仪器设备和强大的科研实力,为客户设计合适的研究方案。