注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求

工艺组件的相容性研究思路和策略

恩福（上海）检测技术有限公司

林春鑫

Preface

《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。”

•上市包装体系。征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。”

•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。

Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告

生产工艺过程耗材组件的相容性研究

NSF上海实验室介绍

第一部分如何解读一份包材相容性研究报告

一份合格的相

容性研究报告

需要包括

4个部分

合理的阈值设定

准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估

1 阈值设定

•SCT安全关注阈值

–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）

–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天

在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的

潜在致癌毒性与非致癌毒性。

•TTC毒理学关注阈值

•QT界定阈值

–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/

天

•AET(分析评价阈值)

–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得

高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定

性和定量•假设一个药品是：

–注射剂，SCT=1.5ug/day

–规格：10mg:2mL/支

–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天

•AET=SCT

药品用法用量=

1.5ug/天

2支/天

=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET

不同剂型药品的安全限

药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂

代表剂型定量雾化吸入器(MDI)

预灌封注射器(PFS)

小体积和大体积肠外使用 (

瓶, 静脉输液袋)

局部给药和悬浮剂 (眼药

水)

典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用

SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天

未定

可按照1 ppm或者更低的

限值报告

备注风险最高，使用最保守

的SCT PQRI-PODP指导原则在草

拟中FDA倾向于具体分析

参考

•PQRI-OINDP

指导原则2006

•E&L 手册2012

•USP <1664.1>

•PQRI-PODP WG

•Paskiet et al., PDA J.

Pharm. Sci Technol.,

2013, 67 (5) 430-447

•无官方发布

•PQRI Workshop

2 准确的提取条件

•提取溶剂

水性的–生理盐水

水性的- pH 7.0

混合的–异丙醇/水

有机的–甲醇

有机的–正己烷

有机的- 二氯甲烷

•提取方法

在密闭容器中超声提取

高温和高压提取

索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的

从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*

实际条件1 条件2

冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解

室温存放索氏提取有机试剂溶解

长期放置加速实验微波消解

*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言

3 广谱的待检物质

•

溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •

多聚物（单体、寡聚物） •

加速剂 •

聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •

聚合物添加剂降解产物 •

聚合物降解产物 •

粘合剂

4 专业的毒理学评估过程

•人体研究

•实验室动物研究

•体外试验

•计算机软件分析（例如QSAR分

析）

•综合评估（Cross Read）

相容性研究的整体过程

四、毒理学评估：

对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。

一、提取实验研究： 对可提取物进行初步的风险评估并明确潜在的目标提取物

二、方法学验证：

针对潜在可迁移的物质按照药典要求完成方法学验证 三、可溶出物研究： 研究稳定性样品中的相互作用研究，包含迁移物和吸附试验等。

第二部分生产工艺过程耗材组件的相容性研究

生物制药行业中广泛使用一次性使用系统SUS

一次性使用系统的优势和劣势

减少或免除清洁验证

无交叉污染

最大限度地减少操作人员接触危险

中间产物

安装成本低降低清洁成本降低维护成本降低装配成本机械强度偏低

可溶出物复杂（特别是塑料制品辐照灭菌后）

优

势

劣势