前列地尔注射液

(lipid nanospheres , LN)
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脂微球跨膜机理
细胞膜融合作用（Fusion） 占60%
细胞胞饮作用（Endocytosis）
占40%
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脂微球与红细胞直径比
1 30-50
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一、简介（凯时）
前列地尔
卵 磷 脂
软 基 质 油
0.2µ m
⑤使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。
3.2临床应用：
治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞 性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环 障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环 障碍。
脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内 的血栓形成。
动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血 症，保持导管血流以等待时机手术治疗。 用于慢性肝炎的辅助治疗。
供 试 品
100ml5%葡萄糖注射液
D(0.1μg/ml)
0、2、4h（25 ℃、避光） 测定pH,观察外观
结果
2015-7-1
外观及 pH 值的变化
结果外观无明显变化，均呈白色乳状液体； pH 值在 4.0～6.0，无显著变化。
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含量及有关物质的变化
精密称取A1对照品2.5mg 置于25ml棕色量瓶
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载药/释药行为
普通注粉针剂
水溶性释药
全身血管 无靶向性
经肺一次灭活 效价70%~80%
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载药/释药行为
脂微球
特殊亲和力
病变血 管壁 靶向
肺部失活
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药动学
以3H标记的静脉给予大鼠 5分钟后组织内前列地尔含量最高，以后缓慢 下降至消失。
主要分布在肾、肝、肺组织中，在中枢神经 系统、眼球和睾丸内含量最低。
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靶向机制
血管痉挛、血管壁皱褶
血管壁硬化、粗糙
血管内皮细胞间隙扩大
血流由层流变为湍流 流速变为异常
前列地尔在病变部位靶向沉积
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前列地尔的靶向性
病变血管壁
荧光标记的--前列地尔
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持续性作用机理
肺部 灭活率由90% 降至10%
1、 传统制剂：经肺循环80%被灭活，无法达到有效血药浓度
5ml无水乙醇溶解 水稀释至刻度 对照品贮备液
精密量取5ml
置 25 mL 量 瓶中
加流动相稀释至刻度
A1对照品溶液
A1对照品溶液
20 μL HPLC
结果
供试品 20 μL HPLC
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含量及有关物质的变化
2015-7-1
仪器：静态激光散射计
平均粒径、90%累积粒径的变 化
小心加入样品管 （无气泡）
只需使用 传统粉针 剂1/10的 用量，能 够达到更 好的效果。
副反应发 生率不到 传统粉针 剂1/10， 无严重不 良反应发 生。
每日一次， 静推或静 滴，可以 在门诊及 住院使用。
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前列地尔的靶向性
病变情况下 病 变 血 管
前列Βιβλιοθήκη Baidu尔
痉 挛 血 管
1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止盗血。 2、在正常血管分布少，不影响全身的血压。 12
条件：温度 25 ℃，散射角为90°
1ml供试品 供试品温度 达到25 ℃
测定平均粒径、 90%累积粒径
结果
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平均粒径、90%累积粒径的变化
2015-7-1
平均粒径、90%累积粒径的变化
乳粒粒径为本品的重要质控指标， 国家标准规定平均粒径不得过 0.4μm，90%粒径累计值不得大于 0.6μm；
四是PGE。冻干粉针需冷藏运输保存，但一些销售商并未 按照该药的储存要求进行运输和冷藏，而是常温下运输和 储存于仓库或者柜台。经检验常温下储存5个月以上的 PGE，，均有不同程度的质量问题。
1.3临床应用：
由于副作用较大，极少用 于临床
二、前列地尔冻干粉(环糊精包合物)
2.1副作用：环糊精作为注射用辅料尚有一定 的风险．尤其是β一环糊精注射给药时，肾毒 性较大，会造成肾脏损害，引起溶血及注射 部位坏死。 2.2临床应用：用于治疗第III、第IV期慢性阻 塞性动脉疾病
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平均粒径、90%累积粒径的变 化
临床应用
一、普通粉针剂型
1.1副作用：静脉滴注多有不同程度的 灼样肿胀痛或瘙痒．有的病人沿静脉 皮肤出现“红线”，一般都能耐受， 滴注过快时疼痛加重，疼痛和“红线” 在停止注射后消失，但有的则出现非 感染性静脉炎。另外也可能产生恶心、 呕吐等消化系统不良反应以及头 痛．头晕等神经系统不良反应。
主要与血浆蛋白结合。 在血中代谢较快。其代谢产物（13、14-二氢 -15-酮-PGE1）
主要通过肾脏排泄。给药后24小时内尿中排 泄大约90%，其余经粪便排泄。
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药动学
半衰期
普通粉针剂 3~5min 凯时 明显延长
持续时间12~24h
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稳定性试验
前列地尔脂微球载体制剂在生理盐水和 葡萄糖注射液中的稳定性研究
part one——前沿背景
一、简介（前列地尔）
前列地尔（ＰＧＥ１）为内源性血管舒张药， 人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质， 不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作用， 治疗效果确切，优于外源性药物。
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一、简介（脂质微球）
将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制 成脂质乳剂, 是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的 微粒体分散系, 其中平均粒径200 和50nm 的乳粒分别被 称为脂质微球(lipid microspheres , LM)及脂质毫微球
第三代（缺点）
前列地尔脂微球注射液，由于生产工艺的缺陷，需要高
温灭菌，前列地尔不稳定，受热易分解，乳液在低温环境
下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要０～５ ℃的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷 链保存费用。
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新剂型
前列地尔脂微球干乳剂
注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体
1.2原因：
一是前列地尔本身有扩张血管和收缩胃肠道平滑肌的作用， 加上半衰期短，不得不采用大剂量(100～200ug)、长时闻 (5h以上)持续静脉维持给药； 二是个体差异，同一批PGE，冻干粉针剂，不同的人静脉 滴注，有的没有感到疼痛，只是胀或痒，而有的却感到疼 痛； 三是PGE的合成工艺不同，即使冻干粉针剂的生产工艺相 同，患者静脉滴注的感觉仍然不同，疗效亦有差异；
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第二代
环糊精包合物，也就是PGE1-CD。减少了一部
分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注
射用的辅料是存在风险的。
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第三代（优势）
靶向
长效
高效
安全
方便
靶向性聚 集在病变 血管，在 病变局部 发挥强大 作用。
每日一次 给药，药 效持续作 用24小时。
注射用前列地尔胶束
外用剂类（前列地尔尿道栓）（前列地尔乳）
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脂微球干乳剂(优帝尔)
保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向 性、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。 （无需冷藏、不怕冻结）
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质量评价
剂型特点 载药/释药行为 乳粒大小与分布 药动学 稳定性
将PGE1封入直径为0.2μ m的脂微球中,给药剂 量仅为PGE1粉针剂的1/10,极大地降低了副作用。
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二、剂型比较
第三代：脂微球载 体制剂（凯时）
第二代：环糊精包 合物（保达新）
第一代：传统工艺、
无菌粉针剂
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第一代
剂型为前列地尔的普通粉针剂，其副作用多， 半衰期短，具有热的不稳定性，不具备靶向性。９ ０％以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采用大 剂量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床 上的推广。
三、脂肪乳水针注射剂（凯时）
3.1副作用： 与普通粉针剂类似，但是不良反应概率大大降低。 3.2特点： ①靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病变部位；
②持续性：在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭 活明显降低；
③高效性：仅需传统剂型1／10的给药量； ④低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对 血管的刺激和炎性反应；
2、脂微球制剂： 经肺循环仅10%被灭活，达到持续有效血药浓度
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持续性的比较
前列地尔注射液与传统制剂药效对比
血 60 栓 50 形 40 成 30 抑 制 20 率 10 % 0
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
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Lipo PGE1
PGE1-CD
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pH 值及外观的变化 含量及有关物质的变化 平均粒径、90%累积粒径的变化
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THE END
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外观及 pH 值的变化
50ml生理盐水 100 mL 生理盐水 A(0.2μg/ml) B(0.1μg/ml)
前列地尔脂微球 载体制剂 10μg
50ml5%葡萄糖注射液 C(0.2μg/ml)