海藻酸钠水凝胶药物释放

海藻酸钠水凝胶及在药物释放中的应用

(武汉大学化学院2013级研究生)

摘要：海藻酸钠具有良好的生物相容性，pH值敏感性，可在温和的条件快速的形成水凝胶，水凝胶通常是由亲水性或两亲性高分子链组成的三维网状结构，它能显著的溶胀于水但是不溶解于水，由于水和凝胶网络的亲和性，水可能以键合水、束缚水和自由水等形式存在于高分子网络中而失去流动性，因此纳米凝胶能够保持一定的形状。它们可以作为一种药物载体，而且也可以通过盐键，氢键或者疏水作用自发的结合一些生物活性分子。海藻酸钠作为药物载体已被广泛研究。本文主要对海藻酸钠的结构与性能、水凝胶的制备与应用做简要概述。

关键词：海藻酸钠水凝胶释药

0 引言

高分子凝胶是由三维网络结构的高分子和溶胀介质构成，网络可以吸收介质而溶胀，介质可以是气体或者液体。以水为溶胀介质的凝胶称为水凝胶[l]。一般情况下，水凝胶同时具有固体和液体的性质。比如，水凝胶具有一定的形状，并可以通过一定的方式改变其形状，具有固体的性质。又比如，在溶胀的水凝胶中，所含有的水分子具有较大的扩散系数，这和液体的性质相类似[2]。但是水凝胶所含有的水可以有几种存在状态，如束缚水、自由水等[3]，这又与一般的液体特性不同。同时，水凝胶还呈现出体积相转变现象，即水凝胶的体积会随着外界的温度、pH值、离子强度、光、电场强度的变化而变化[4]一般将具有这种相变的水凝胶称为智能水凝胶。由于这些奇特的性质，水凝胶被广泛地应用于卫生、医药、食品、农业、建筑等领域。

近年来，由于智能水凝胶在药物的控制释放、基因传送、组织工程等领域的应用前景诱人，因此，科学工作者对智能水凝胶的研究十分活跃。水凝胶根据来源不同可以分为合成类水凝胶和天然类水凝胶。合成类水凝胶常用的单体有丙烯酸及其衍生物、丙烯酞胺及其衍生物等，合成水凝胶具有较好的稳定性，但其生物降解性和生物相容性较差。如常用的丙烯酞胺类物质及其衍生物生物相容性较差，且不可降解，还可能会对人体产生毒副作用[5]。这在一定程度上限制了合成类水凝胶在药物控制释放中的应用。天然类水凝胶的原料主要包括壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉等。由于这些天然多糖具有较好的生物相容性和生物降解性，同时价廉易得，因此，天然类水凝胶在药物控制释放领域更具有优势。本文主要介绍海藻酸钠的性质、由海藻酸钠制备水凝胶及其在药物缓控释方面的应用。

1海藻酸钠的结构与性质

1.1海藻酸钠的来源

海藻酸钠（Sodium alginate，NaAlg）又称褐藻酸钠，是由褐藻中提取而来的天然多糖，存在于褐藻的细胞壁中。全世界藻类约有30000余种，总产量400万吨以上，其中褐藻约占2/3，我国海藻酸钠工业生产的主要原料为海带和野生马尾藻。

1.2海藻酸钠的结构

海藻酸胶是海藻细胞壁和细胞间质的主要成分，海藻酸胶分子是由β-D-1,4-甘露糖醛酸和α-L-1,4-古罗糖醛酸两种单体组成的嵌段线性聚合物。在一个分子中，可能只含有其中一种糖醛酸构成的连续链段，也可能由两种糖醛酸链节构成嵌段共聚物[1-5]。两种糖醛酸在分子中的比例变化，以及其所在的位置不同，都会直接导致海藻酸的性质差异，如粘性、胶凝性、离子选择性等。海藻酸

的化学结构见图：

（a）M段(b)G段(c)MG交替段

图1 海藻酸钠分子链的化学组成结构

1.3海藻酸钠的性质

海藻酸钠的水溶液具有较高的粘度，已被用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。海藻酸钠是无毒食品，早在1938年就己收入美国药典。据报道，海藻酸钠经口服后并未产生免疫性反应，而且无毒，可生物降解。然而海藻酸钠注射剂和植入剂的生物相容性仍存在争议。文献报道[6]，大部分的商用海藻酸钠作为药物载体经静脉注射后会引发炎症反应，但用电泳技术纯化后，在啮齿动物体内植入3周也不会引发炎症。此外，有些报道称在海藻酸钠植入物周围极少或者不会发生免疫性反应。

粘性药物释放系统是通过增加药物在病灶部位的停留时间来提高药物吸收利用率的。研究表明:具有一定电荷密度的聚合物可以作为粘附性载体来使用[7]。电荷密度越大，其粘附性越好。聚阴离子型聚合物的生物粘附性要优于聚阳离子型和非离子型聚合物。海藻酸钠由于含有大量的—COO—，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的粘附剂，可作为用于治疗粘膜组织的药物载体。

海藻酸钠的pH值敏感性源于海藻酸钠中的一COO一基团，在酸性条件下，一COO一转变成一COOH，电离度大大降低，海藻酸钠的亲水性降低;pH值增加时，一COOH基团会不断地解离，海藻酸钠的亲水性增加。海藻酸钠小球在低pH值的环境中对其包裹的药物的释放量显著减少，这对于口服给药是相当有利的。在胃液中，海藻酸钠会发生收缩形成致密不溶解的膜，其包裹的药物不会释放出来;当到达高pH值的肠道时，海藻酸钠膜会溶解，释放出所包裹的药物。然而，对于蛋白质药物，海藻酸钠的这种pH值依赖性显示出一定的缺陷。在肠道中，海藻酸钠会迅速崩解，释放出的蛋白质药物随后会被肠道中的蛋白水解酶水解掉。因此，要对海藻酸钠进行改性，以减少蛋白水解酶对药物的破坏。

海藻酸钠可以在极其温和的条件下形成凝胶，当有二价阳离子(如Ca2+、Sr2+等)存在时，G单元上的Na+与二价阳离子发生离子交换反应，G单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。由于海藻酸钠形成凝胶的条件温和，可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。

2海藻酸钠水凝胶的制备

2.1物理交联

物理交联的水凝胶是指通过缠结点、微晶区、氢键等物理结合的方式形成的，由于未使用有毒的化学交联剂，因此，物理交联的水凝胶在生物材料方面具有一定的应用前景。图2给出了可通过物理作用形成海藻酸钠水凝胶的常见方式。

图2 物理交联海藻酸钠水凝胶[9]

海藻酸钠的分子中含有一COO一基团，当向海藻酸钠的水溶液中添加二价阳离子时，G单元中的Na+会与这些二价阳离子发生交换，使海藻酸钠溶液向凝胶转变。海藻酸钠与多价阳离子结合的能力遵循以下次序:Pb2+>Cu2+>Ba2+> Sr2+> Ca2+[9]。虽然Pb2+和Cu2+的鳌合能力比Ca2+强，但是Pb2+和Cu2+具有一定的生物毒性，因此，当海藻酸钠水凝胶作为药物的释放载体时常选用Ca2+作为交联剂。

用Ca2+交联制备海藻酸钠水凝胶常见的方法有三种:直接滴加法、反滴法和原位释放法。直接滴加法是把海藻酸钠的水溶液滴加到含有Ca2+的水溶液中，钙离子由外向内渗透，凝胶粒子的外层交联密度较大。反滴法是将含有Ca2+的水溶液滴加到海藻酸钠的水溶液中，钙离子由内向外渗透，凝胶粒子的内层交联密度较大。虽然直接滴加法和反滴法较为简单，但是制备的凝胶粒子的交联密度不均匀。原位释放法一般采用碳酸钙(CaCO3)或硫酸钙(CaSO4)与葡萄糖酸内酷(GDL)复合体系作作为钙离子源制备水凝胶。在GDL溶解的过程中会缓慢地释放出H+，H+可以分解CaCO3释放出钙离子，形成均匀的凝胶。CaCO3/GDL制备海藻酸钠水凝胶的示意图如图3所示。