第四章 缩合反应
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第四章缩合反应
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R'
H2 H R C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
O C C R CR'
OH2
影响因素:醛、酮结构的影响 1)自身缩合 (一般用碱性催化剂) 醛自身缩合的应用:2-乙基己醇(异辛醇)的生产
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CHCHO CH2CH3
(2)芳醛与a-活性氢的醛、酮的缩合 (Claisen-Schmiedt反应)
Β-羟基芳丙醛
O O2N CHO + Ph
NaOH/H2O/EtOH or H2SO4/HOAc O2N
C CHCOPh H
23
NaOH O CHO +
1 3
C CHCOCH2CH3 H
H3C
CH2CH3 HCl C CCOCH3 H CH3
20
(b) 烯醇硅醚法
关键:生成烯醇硅醚
O /TiCl4
O TMSCl LDA
OTMS
O
OH
21
(c) 亚胺法
醛类和胺类生成亚胺,接着在LDA作用下转变成亚胺锂盐
R
CHO
R'NH2 R R
Li NR' LDA R NR'
R" R'"
O R" R'" N R' O Li
R" R'"
R CHO
22
β 羟基醛或β 羟基酮的反应(醛、酮之间的缩合)
' H2 R R R C C C OH H O C R' - H2O R' RH2C C R C O CR'
第四章:缩合反应(1节)-1
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CH3OCH2Cl + ZnCl2 ArH + CH2Cl
H3C
O
CH2Cl
CH3 OZnCl2 + CH2Cl
ZnCl2 ArCH2Cl H3 C
O H ZnCl2
+ H CH3OH + ZnCl2
CH3OZnCl2 + H
芳环上有释电子基,有利于反应进行;吸电子基 芳环上有释电子基,有利于反应进行; 则不利于反应进行。 则不利于反应进行。
4).分子内的醇醛缩合反应 4).分子内的醇醛缩合反应
具有α 具有α活性氢的二羰基化合物在催化剂碱的 作用下,发生分子内的醇醛缩合反应 作用下,发生分子内的醇醛缩合反应 ,生产五 六元环状化合物。 元、六元环状化合物。
O LDA O O O O HO O
H 3O
O
LDA : lithium diisopropylmide(二异丙胺锂) 二异丙胺锂) 二异丙胺锂
CH3 .HCl RCOCH3 + HCHO + HN CH3 H2O CH3 RCOCH2CH2N .HCl CH3
• 含活泼氢原子的化合物有:酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、 含活泼氢原子的化合物有: 硝基烷、 炔、酚及杂环化合物 • 醛可以是:甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和 醛可以是:甲醛、三聚甲醛、 芳香醛 • 胺可以是:仲胺、伯胺及氨 胺可以是:仲胺、
芳醛的α 羟烷基化(安息香缩合) 2. 芳醛的α-羟烷基化(安息香缩合)
芳醛在含水乙醇中,以氰化钠为催化剂, 芳醛在含水乙醇中,以氰化钠为催化剂,加热后 发生双分子缩合生成α 羟基酮的反应。 发生双分子缩合生成α-羟基酮的反应。
2 C6H5CHO NaCN / EtOH / H2 O pH 7~8, C6H5C O CHC6 H5 OH 96%
第四章 缩合反应(简单版)
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Cannizzaro 反应
CH2OH
有机金属化合物的α−羟烷基化反应
(1) Reformatsky reaction: 醛、酮与α−卤代酸酯在锌粉的 存在下缩合而得β−羟基酸酯或脱水得α,β−不饱和酸酯。
O R1 R2 + X H C CO2R H R
1 2
1) Zn 2) H3O+ R
1 2
OH H C C CO2R H -H2O
+
C6H5 C6H5COCH2CHCH2CO2H
O CO2Et + CH CCOCH3
K2CO3/Acetone
O CO2Et COCH3
KOH/EtOH CHCN Et + CH2 CHCN
CN C CH2CH2CN Et
O CO2Et + Yb(OTf)3 CH2 CHCOCH3
O CO2Et COCH3 (95%)
O O HO NH2 CN HO O NH CN Cl OCH3 HO O N
O OCH3 CN
化合物Ⅰ
化合物Ⅱ
O O Ni/H2 HO N OCH3 NH2 NaOH/ref HO O N O NH
化合物Ⅲ(VAM水溶液)
化合物Ⅳ(Wing-B)
2.有机金属化合物的β−羰烷基化反应
有机金属化合物对α,β−不饱和羰基化合物的1,4− 加成−β−位引入烷基。
O R C CH3 + 3NH3 + 3HCHO
O R C C(CH2NH2)3
NH3
+
HCHO
CH2
NH2
Imine (亚胺)
2.Streck反应- a-氨基酸的制备
醛、酮类化合物与ΗCΝ和氨(胺类化合物)反应生成 α−氨基腈,再经酸或碱水解得到α−氨基酸的反应。
第四章 缩合反应 总结
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药物合成基础
第四章 缩合反应
总结
主要涉及多种类型的缩合反应, 第四章 主要涉及多种类型的缩合反应,要求掌握如 下内容: 下内容:
1. 了解什么是缩合反应? 了解什么是缩合反应? 2 . 掌握α-羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化反应 掌握α 羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化反应 反应; 〔1〕重点掌握醛醇缩合及其机理、实例;Prins反应; 〕重点掌握醛醇缩合及其机理、实例; 反应 Reformatsky反应;Blanc反应;Mannich反应;及其相应 反应; 反应; 反应; 反应 反应 反应 的实例。 试剂、 试剂和Normat试 的实例。 Reformatsky试剂、Grignard试剂和 试剂 试剂和 试 剂有何区别? 剂有何区别? 〔2〕知道 〕知道Strecker反应的应用 反应的应用 3 . 掌握β-羟烷基化、 β-碳基羟烷基化反应 掌握β 羟烷基化、 碳基羟烷基化反应 〔1〕重点掌握 〕重点掌握Michael反应及相应的实例 反应及相应的实例 〔2〕知道环氧化合物的反应及有机金属化合物与不饱和 〕 醛酮的加成反应
4 .掌握亚甲基化反应 掌握亚甲基化 掌握亚甲基 〔1〕重点掌握 〕重点掌握Wittig及Horner反应及相应的实例 及 反应及相应的实例 反应、 反应、 〔2〕知道 〕知道Knoevenagel反应、Stobbe反应、 反应 反应 Perkin反应、Erlenmeyer-Plochl反应及有机金属 反应、 反应 反应及有机金属 化合物的亚甲基化 5 .掌握 掌握Darzens缩合反应及实例 掌握 缩合反应及实例 6 .掌握环加成反应 掌握环加成反应 重点掌握diels-alder反应的应用及碳烯和氮烯的加 反应的应用及碳烯和氮烯的加 重点掌握 成
缩合反应
![缩合反应](https://img.taocdn.com/s3/m/3e98c27f168884868762d68d.png)
NaOH 25℃ 2CH3CH2 CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH CH3 CH2CH2CH OH H C CHO
CH2CH3 C CHO
CH2CH3
O
O Al(t-BuO)4
O H3PO4 OH
O
+
应用:2-乙基己醇(异辛醇)的生产
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
THF R1 C C X + Mg C C MgX 40~50℃ R2
二、α-卤烷基化(Blanc反应,氯甲基化反应)
ArH + HCHO
H O+ H
+
HCl/ZnCl2
ArCH2Cl
机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)
C H OH H2COH
ArH
H C H
ArCH2OH
HCl
H3C H3C
O O
C C CH 22CH2NHCH2 HCl CH CH 2NHCH 3 HCl
HC
H3C
O R'CCH2R + CH2O + HN(CH3)2
H
+
O CH3 R'CCH CH2N CH3 R
OH
OH
强极性供电基
+ 2HCHO +
OCH3
H3C H3C NH HCl
NH2C OCH3 中等极性供电基
a 与LDA作用定向生成动力学盐(低温强碱) 采用强碱LDA与一个醛或酮反应,使之定量地 转化为烯醇负离子,然后再向该体系中加入另 一个醛或酮,则可以得到单一产物。
意义:选择性高
O C3H7 C CH3 -78℃ LDA OLi H3CH2CH2C C LDA二异丙胺锂 CH2 O RC R
CH2CH3 C CHO
CH2CH3
O
O Al(t-BuO)4
O H3PO4 OH
O
+
应用:2-乙基己醇(异辛醇)的生产
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
THF R1 C C X + Mg C C MgX 40~50℃ R2
二、α-卤烷基化(Blanc反应,氯甲基化反应)
ArH + HCHO
H O+ H
+
HCl/ZnCl2
ArCH2Cl
机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应)
C H OH H2COH
ArH
H C H
ArCH2OH
HCl
H3C H3C
O O
C C CH 22CH2NHCH2 HCl CH CH 2NHCH 3 HCl
HC
H3C
O R'CCH2R + CH2O + HN(CH3)2
H
+
O CH3 R'CCH CH2N CH3 R
OH
OH
强极性供电基
+ 2HCHO +
OCH3
H3C H3C NH HCl
NH2C OCH3 中等极性供电基
a 与LDA作用定向生成动力学盐(低温强碱) 采用强碱LDA与一个醛或酮反应,使之定量地 转化为烯醇负离子,然后再向该体系中加入另 一个醛或酮,则可以得到单一产物。
意义:选择性高
O C3H7 C CH3 -78℃ LDA OLi H3CH2CH2C C LDA二异丙胺锂 CH2 O RC R
第四章 缩合反应
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催化剂:酸如HCl, H2SO4, BF3, 对甲苯磺酸等, 但不及碱催化应用广泛。
4
1.自身羟醛缩合
两分子相同的醛或酮在碱的催化下,相互缩合生 成β-羟基醛(酮),或进一步脱水生成α,β-不饱和 醛(酮)。
R
CH2
O
O
O
C
RH(RC'H) 2+
C
R
H(R')
CH2
+R
C
HC(RH'2)
O OCH- Ho(rR. ')H+ OH- or. H+
OO
((动动(动力力力学学学控控控制制制)))
(((热热热力力力学学学控控控制制制)))
OOO
12
(2)羟甲基化反应--Tollens缩合
在碱催化下,甲醛与含α-氢的醛、酮进行交叉羟 醛缩合,在醛、酮的α-碳原子上引入羟甲基,其 产物是β-羟基醛酮或α,β-不饱和醛酮。
HHHCCCHHHOOO +++ CCCHHH333CCCOOOCCCHHH333
2
O O
(65%) (65%)
8
2.A-B型羟醛缩合
(1)Claisen-Schimidt缩合
无α-H的芳醛与含有α-H的醛、酮,在碱或酸的催化 下,脱水缩合成α,β-不饱和醛(酮)的反应。
OO
ArACrHCOHO++RRCCHH2C2C HH((RR')') OOHH--
RR
AArr
HH(R(R')')
一、α-羟烷基化反应 羟醛缩合反应: 含有α-氢的醛或酮,在酸或碱的催化下发生自身 缩合,或与另一分子的醛或酮发生缩合,生成β羟基醛(酮),或进一步脱水生成α,β-不饱和醛 (酮)的反应。
4
1.自身羟醛缩合
两分子相同的醛或酮在碱的催化下,相互缩合生 成β-羟基醛(酮),或进一步脱水生成α,β-不饱和 醛(酮)。
R
CH2
O
O
O
C
RH(RC'H) 2+
C
R
H(R')
CH2
+R
C
HC(RH'2)
O OCH- Ho(rR. ')H+ OH- or. H+
OO
((动动(动力力力学学学控控控制制制)))
(((热热热力力力学学学控控控制制制)))
OOO
12
(2)羟甲基化反应--Tollens缩合
在碱催化下,甲醛与含α-氢的醛、酮进行交叉羟 醛缩合,在醛、酮的α-碳原子上引入羟甲基,其 产物是β-羟基醛酮或α,β-不饱和醛酮。
HHHCCCHHHOOO +++ CCCHHH333CCCOOOCCCHHH333
2
O O
(65%) (65%)
8
2.A-B型羟醛缩合
(1)Claisen-Schimidt缩合
无α-H的芳醛与含有α-H的醛、酮,在碱或酸的催化 下,脱水缩合成α,β-不饱和醛(酮)的反应。
OO
ArACrHCOHO++RRCCHH2C2C HH((RR')') OOHH--
RR
AArr
HH(R(R')')
一、α-羟烷基化反应 羟醛缩合反应: 含有α-氢的醛或酮,在酸或碱的催化下发生自身 缩合,或与另一分子的醛或酮发生缩合,生成β羟基醛(酮),或进一步脱水生成α,β-不饱和醛 (酮)的反应。
第四章:缩合反应(2,3节)-1
![第四章:缩合反应(2,3节)-1](https://img.taocdn.com/s3/m/5ad99d87e53a580216fcfece.png)
2 2 5
H3CO
CH2CH2COOC2H5
H3CO
2. Perkin 反应
芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合, 芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合,生成 芳基丙烯酸类化合物的反应。 β-芳基丙烯酸类化合物的反应。
O H3C C6H5CHO + H3C C O C O CH3COO C6H5 H C H COOH
O R C O R C C R2 R2 O R C R1 C R2 H2 C C X + BH R O C R1 C R2 H2 C X CH + B CH R2 R1 + C C X R O C O R1 + B R C C R2 R1 C H2 C C X R1 + BH
供电体: 供电体的酸度越大, Michael 供电体: 供电体的酸度越大,越容易 形成碳负离子,活性越大。 形成碳负离子,活性越大。 受电体: Michael 受电体: α,β-不饱和键上所连接的官 能团的吸电子能力越强, 能团的吸电子能力越强,使β-碳原子的电子云密度 降低的越多,其活性亦越大。 降低的越多,其活性亦越大。
R3 C R4 O
+
R1 (C6H5)3P C R2
R3 C R4 C
R1
+ (C6H 5)3P
O
R2
R1 R1 (C6H5)3P C R2
+
R1 (C6H5) 3P C R2 R4 R3
R3 C R4 O
(C6H5) 3P O
C
R2 R4
CR2 C
+ (C6H5)3P
O
R4
R3
硫和磷与碳结合时,碳带负电荷,硫或磷带正电荷彼此相邻,这种结构的化 合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide,又称为Wittig试剂, 其结构可表示如下:
H3CO
CH2CH2COOC2H5
H3CO
2. Perkin 反应
芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合, 芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合,生成 芳基丙烯酸类化合物的反应。 β-芳基丙烯酸类化合物的反应。
O H3C C6H5CHO + H3C C O C O CH3COO C6H5 H C H COOH
O R C O R C C R2 R2 O R C R1 C R2 H2 C C X + BH R O C R1 C R2 H2 C X CH + B CH R2 R1 + C C X R O C O R1 + B R C C R2 R1 C H2 C C X R1 + BH
供电体: 供电体的酸度越大, Michael 供电体: 供电体的酸度越大,越容易 形成碳负离子,活性越大。 形成碳负离子,活性越大。 受电体: Michael 受电体: α,β-不饱和键上所连接的官 能团的吸电子能力越强, 能团的吸电子能力越强,使β-碳原子的电子云密度 降低的越多,其活性亦越大。 降低的越多,其活性亦越大。
R3 C R4 O
+
R1 (C6H5)3P C R2
R3 C R4 C
R1
+ (C6H 5)3P
O
R2
R1 R1 (C6H5)3P C R2
+
R1 (C6H5) 3P C R2 R4 R3
R3 C R4 O
(C6H5) 3P O
C
R2 R4
CR2 C
+ (C6H5)3P
O
R4
R3
硫和磷与碳结合时,碳带负电荷,硫或磷带正电荷彼此相邻,这种结构的化 合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide,又称为Wittig试剂, 其结构可表示如下:
第四章缩合反应详解演示文稿
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CH2N
OCH3 中等极性供电基
第三十六页,共68页。
酸性条件下反应
O CH3 H2O + (CH2O)3 +(CH3)2NH.HCl 回流
O CH3
O
+ (H3C)2NH2C
CH3
CH2N(CH3)2
70%
30%
抗疟疾药常洛林
比较定位强度
NH
OH
NH
HCHO
N H
第三十七页,共68页。
CH2 N OH
RCH2OH + RCOO-
O
Ca(OH)2
CH3CH + 3HCHO
HOH2C
CH2OH C CHO CH2OH
HCHO
HOH2C
Ca(OH)2
CH2OH C CH2OH + (HCOO)2Ca CH2OH
季戊四醇
第九页,共68页。
b 苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)
含有 -活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应,结果一
个 -活泼氢被胺甲基取代,此反应又称为胺甲基化反应,所得产物
称为Mannich(曼尼奇)碱
通式:
R EtOH
R'H
+
HCHO + HN HCl R
or苯
R R' H2CN
R
活性氢化合物: 醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、 活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。
H CC
H
O C CH2CH3
O
H C C C CH3
CH3
第十一页,共68页。
酸性条件下将形成烯醇,而不是烯醇负离子
药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结
![药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结](https://img.taocdn.com/s3/m/d8102311ee06eff9aef807f9.png)
R
CH C OH
R'
R
-H
R' R R CH2 C OH
O R'
Hale Waihona Puke CH C- H2O
R'
O C C CR'
CH2R R
Organic Reactions for Drug Synthesis
1)自身缩合 (一般用碱性催化剂)
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH OH CH3CH2CH2CH CH CHO CH2CH3 C CHO
试解释上述反应中为什么使用镁?
Organic Reactions for Drug Synthesis
1)
-卤代酸酯的活性顺序为:
R1 R1
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
X CCOOC2H5 > X CHCOOC H > X CH2COOC2H5 2 5 R2
2) 无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl 处理)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应的应用:
•合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸
•醛、酮增长碳链的方法之一
Organic Reactions for Drug Synthesis
C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二: ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显 的酸性,在碱性条件下可以离解,生成烯醇 负离子,从而成为亲核试剂,进攻羰基碳或 卤代烃,发生亲核加成反应、亲核取代反应。
第四章:缩合反应(2,3节)-1
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NH2
C (C O O C 2 H 5 ) 2
30%
O R
C
R R1
+
C H 2 (C O O C 2 H 5 ) 2
T iC l 4 / P y C
R1
C (C O O C 2 H 5 ) 2
73~100%
2. Stobbe 反应
丁二酸酯或烃基取代的丁二酸酯在碱性试剂存 在下,与羰基化合物进行缩合生成-烃基亚甲基丁 二酸单酯的反应。
O
C H C O O C 2H 5 + (H 3 C ) 3 C OH
CH CO OC2H5
C 6H 5 C
O H2 C
C CH
O C 2H 5
- O C 2H 5
C O O C 2H 5
C O
O
C
O
(H 3 C ) 3 C
(C 6 H 5 ) 2
OK
(C 6 H 5 ) 2 C CH2
C O O C 2H 5
醚水解
CHO
+ P h3P = C H O C H 3 金 刚
利 用 此 结 构 可 制 醛
O O
+
P h3P
C H
COEt
位 阻 大 ,不 反 应
维生素A的合成-
X
C H 2O H C H
(C 6 H 5 ) 3 P . H X
C H 2 P ( C 6 H 5 )3 C H
C - P H ( C 6 H 5 )3
A ld o le
O OH
H 2O O
2.有机金属化合物的-羰烷基化反应反应
有机金属化合物与,-不饱和羰基化合物加成时, 既可进攻1,2-加成产物,又可与共扼体系反应生成1, 4-加成产物。若生成1,4-加成产物,既在连有金属部 分的碳原子上引入一个-烷基,又称-羰烷基化反应。
4缩合反应
![4缩合反应](https://img.taocdn.com/s3/m/7fcc46116c175f0e7cd13747.png)
O CH3
O
CH3CHO
LDA /-78℃
H3CHC
CH3
反应受动力学控制
(b)烯醇硅醚法 醛、酮与胺形成亚胺,与LDA形成亚胺锂盐,再与另一分 子醛、酮作用
NH2
(c)亚胺法( 想让哪位α-H活化就让它与
反应)
醛、酮转变成亚胺,在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子 作用
NH2 CH 3CHO +
β
α
1.1.1 Aldol缩合机理
a. 碱催化机理:无机碱:NaOH、Na2CO3;有机碱:NaOR
慢
+ (1) OH
O
H
CH2CHO
HOH + CH2CHO
O
快
(2) CH CH + CH2CHO 3
O
CH3CH CH 2CHO
OH
(3) CH3CH CH 2CHO + H2O
OH
CH3CH CH 2CHO + OH
重点是具有活性氢的化合物与羰基(醛、酮、酯等)化合 物之间的缩合。
对环加成反应等也作适当介绍。
2 缩合反应的机理
反应过程中,一般同时脱去一些简单的小分子(如水、 醇),也有些是加成缩合,不脱去任何小分子。 就化学健而言,通过缩合反应可以建立碳-碳健以及杂环 中碳-杂键。
3 缩合反应的类型
3.1 按碳原子上引进不同类型基团分类:
第一节 α-羟烷基化、卤烷基化、氨烷基化
α-羟烷基化反应 Aldol R. Prins R. Reformatsky R. Grignard R. α-卤烷基化反应 Blanc R. α-氨烷基化反应 Mannich R. Pictet-Spengler R. Strecker R.
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应(6)-1
![第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应(6)-1](https://img.taocdn.com/s3/m/f788143c5a8102d276a22ffb.png)
8
4.1.2 酯缩合反应
1. Claisen酯缩合反应 Claisen酯缩合反应:酯和含活泼甲基或亚甲基的羰基化合物在强
碱作用下缩合,生成β-羰基化合物的反应称之。
◆ 机理:
H CH2COOC2H5
乙酸乙酯
O
NaOC 2H5
O
-
O-
CH2-C-OC2H5
O-
CH2=C-OC2H5
CH3-C-O-C 2H5 + -CH COOC H 2 2 5
◆ 讨论:
① 羰基使α-H的酸性大增,在强碱(碱性大于OH-)作用下,发 生亲核加成-消除反应,最终得到β-二羰基化合物。
② 酮的酸性一般大于酯,所以在乙醇钠的作用下,酮更易生 成碳负离子。例如:
O CH3-C-CH3 O CH3-C-CH2
O OCH3-C-CH2-C-CH3 OCH2CH3
O-
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应
4.1.4 Stobbe 反应 丁二酸酯或α-烃基取代的丁二酸酯在碱作用下,与羰基化合物 (常用酮)进行缩合而得α-烷烃(或芳烃)亚甲基丁二酸酯的反
应称为Stobbe 反应。
CH2COOC2H5 (C6H5)2C O H+ + CH2COOC2H5 C COOC2H5 CH2COOH (CH3)3C OK (CH3)3C OH, (C6H5)2C C COOC2H5 CH2COO
C O
R'
R
C H
C O
R'
醛的缩合反应,生成碳负离子为决速步骤;酮的缩合反应,碳 负离子对酮羰基的加成是决速步骤。
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应 2
R
H2 C
《药物合成》第四章缩合反应
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讨论内容:
具有活性H的化合物与羰基化合物(醛、酮、酯等) 之间的缩合反应。主要包括: α -羟烷基、卤烷基、 氨烷基化反应;β-羟烷基, β-羰烷基化反应
第一节: α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
一、α-羟烷基化反应
主要包括 1.羰基α-位碳原子的α-羟烷基化(aldol 缩合) 2. 不饱和烃的α-羟烷基化反应(Prins 反应) 3.芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合) 4.有机金属化合物的α-羟烷基化
缩合反应
Condensation Reaction
本节主要内容
α-羟烷基化反应 α-卤烷基化反应 α-氨烷基化反应 β-羟烷基化反应 β-羰烷基化反应
前言
缩合:两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个 新的较大分子或同一分子内两个官能团重新连接 而生成新的分子的过程,即称为缩合。
反应特点: 有小分子的水或醇等脱去,从而建立新的C—C键 或 C—Y(碳—杂)键。
1、羰基α位碳原子的α羟烷基化(Aldol缩合)
定义:含有α-活性氢原子的醛或酮,在碱或 酸的催化下发生自身缩合,或与另一分子的醛或 酮发生缩合,生成β-羟基醛或酮类化合物的反应, 称α-羟烷基化反应。
但该类反应不稳定,易消除脱水生成α,β-不 饱和醛酮。故此反应又称醛醇缩合(Aldol缩合)反 应。
缩合而生成新的C—C键的一种缩合方法;主要有烯醇 盐法、烯醇硅醚法、亚胺法。
机理①烯醇盐法
②烯醇硅醚法
③亚胺法:将醛与胺类反应生成亚胺,再与LDA作用转变为亚胺锂盐,然
后与另一醛、酮分子发生醛醇缩合而得α,β-不饱和醛。机理如下:
对羰基进行加成
例 (4)甲醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合(Tollens缩合)
CH3OCH2Cl /ZnCl2、CH3OCH Cl2/lewis酸
具有活性H的化合物与羰基化合物(醛、酮、酯等) 之间的缩合反应。主要包括: α -羟烷基、卤烷基、 氨烷基化反应;β-羟烷基, β-羰烷基化反应
第一节: α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应
一、α-羟烷基化反应
主要包括 1.羰基α-位碳原子的α-羟烷基化(aldol 缩合) 2. 不饱和烃的α-羟烷基化反应(Prins 反应) 3.芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合) 4.有机金属化合物的α-羟烷基化
缩合反应
Condensation Reaction
本节主要内容
α-羟烷基化反应 α-卤烷基化反应 α-氨烷基化反应 β-羟烷基化反应 β-羰烷基化反应
前言
缩合:两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个 新的较大分子或同一分子内两个官能团重新连接 而生成新的分子的过程,即称为缩合。
反应特点: 有小分子的水或醇等脱去,从而建立新的C—C键 或 C—Y(碳—杂)键。
1、羰基α位碳原子的α羟烷基化(Aldol缩合)
定义:含有α-活性氢原子的醛或酮,在碱或 酸的催化下发生自身缩合,或与另一分子的醛或 酮发生缩合,生成β-羟基醛或酮类化合物的反应, 称α-羟烷基化反应。
但该类反应不稳定,易消除脱水生成α,β-不 饱和醛酮。故此反应又称醛醇缩合(Aldol缩合)反 应。
缩合而生成新的C—C键的一种缩合方法;主要有烯醇 盐法、烯醇硅醚法、亚胺法。
机理①烯醇盐法
②烯醇硅醚法
③亚胺法:将醛与胺类反应生成亚胺,再与LDA作用转变为亚胺锂盐,然
后与另一醛、酮分子发生醛醇缩合而得α,β-不饱和醛。机理如下:
对羰基进行加成
例 (4)甲醛与含有α-活性氢的醛酮之间的缩合(Tollens缩合)
CH3OCH2Cl /ZnCl2、CH3OCH Cl2/lewis酸
药物合成反应_第四章_缩合反应
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O
CH(COOC2H5)2 CH-CH2COCH3
O O δN δ+
加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系!
①PhMgBr 1 4
O
2 3
②H2O
位阻2小4大或使用RLi 主要发生1,2加成 Ph 位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或 在格氏试剂中添加卤化亚铜 主要发生1,4加成 Ph
OH Ph O
Ph
①C2H5MgBr ②H2O
有 机 金 属 化 合 物 的 反 应
Strecker氨基酸合成反应。
反应机理:
反 应
该反应是制备氨基酸的方便方法。
3
Strecher
应用特点:
可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3,还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。
CHO NH2 TMSCN/MeOH 盐酸胍 CN
O O Cl CHO NH2 H3C 催化剂 CN CH2Cl2 NC N CH3
末端烯烃的反应收率相对较好,且主要产物为环状缩醛;
2
Prins
应用特点:
制备1,3-二醇
HCHO HCOOH OOCH H2O OH OH
OOCH
制备1,3-二氧六环
HCHO 酸性树脂 O
反 应
O
2
反应机理:碳负离子对羰基的加成消除。
芳醛在含水乙醇中,以氰化钠(钾)为催化剂,加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。
HO OHC
应用特点: 不同醛可得不同苄氯烃基
HO ClCH2OCH3 AlCl3 NO2 OHC
CH2Cl
卤 烷 基 化
(Blanc)
NO2
CH3CHO O HCl O
CH(COOC2H5)2 CH-CH2COCH3
O O δN δ+
加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系!
①PhMgBr 1 4
O
2 3
②H2O
位阻2小4大或使用RLi 主要发生1,2加成 Ph 位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或 在格氏试剂中添加卤化亚铜 主要发生1,4加成 Ph
OH Ph O
Ph
①C2H5MgBr ②H2O
有 机 金 属 化 合 物 的 反 应
Strecker氨基酸合成反应。
反应机理:
反 应
该反应是制备氨基酸的方便方法。
3
Strecher
应用特点:
可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3,还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。
CHO NH2 TMSCN/MeOH 盐酸胍 CN
O O Cl CHO NH2 H3C 催化剂 CN CH2Cl2 NC N CH3
末端烯烃的反应收率相对较好,且主要产物为环状缩醛;
2
Prins
应用特点:
制备1,3-二醇
HCHO HCOOH OOCH H2O OH OH
OOCH
制备1,3-二氧六环
HCHO 酸性树脂 O
反 应
O
2
反应机理:碳负离子对羰基的加成消除。
芳醛在含水乙醇中,以氰化钠(钾)为催化剂,加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。
HO OHC
应用特点: 不同醛可得不同苄氯烃基
HO ClCH2OCH3 AlCl3 NO2 OHC
CH2Cl
卤 烷 基 化
(Blanc)
NO2
CH3CHO O HCl O
第四章:缩合反应(1节)-1
![第四章:缩合反应(1节)-1](https://img.taocdn.com/s3/m/24c2f35abcd126fff7050bc0.png)
O
HOCH2
C H2OH + HC OOH
HOCH2
C H2OH
O
例3. 抗生素氯霉素(chloramphenical)中间体(3)
例4. 利尿酸(Eacrynic Acid,4)
(3)
(4)
例5. 多伦斯缩合中,苦碱的浓度过大,会发生康尼查罗(cannizzaro) 副反应。有时可以 利用这一点,使缩合与康尼查罗反应相继发生, 缩短反应步骤。这是制备多羟基化合物的有效方法。如血管扩张药四 硝酸戊四醇酯(Pentaerythritol Tatranitrate)中间体季戊四醇 (5)和安定药 甲丙氨酯(安宁,Meprobamate)中间体(6)的制备。
芳醛在碱催化下与脂肪族醛、酮缩合而生成 -不饱和醛、酮的反应
O A rC H O+R C H 2C R 1
O H A rC H C H C R 1
R
H 2O
C O R 1
A rC HC
R
O
反
式
RC H
为
: base H
Ph
H
主
Ph
RC H
OH H
O
: base
H H
Ph
H
H
OH CR
Ph
O
O CR
CH 3(CH 2)nC CH CO (CH 2)nCH 3 65% CH 3
例1.催眠镇静药甲丙氨酯(Meprobamate)中间体2— 甲基—2—戊烯醛(1)就是由 两分子丙醛在稀碱中缩 合而成。将丙醛滴入稀的氢氧化钠水溶液中,并控 制温度在40℃ 左右。否则,易发生副反应。
2 ). Claisen-Schimidt 反应
(5)
药物合成反应第四章 缩合反应
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2 2 2 2
CH2
HC
CH2Leabharlann CH2CH2 [4+2]环加成反应 1,3-偶极环加成反应
20
1. [4+2]环加成反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环加成,生成 环己烯衍生物的反应属[4+2]环加成反应,该反应 称为Diels-Alder反应,也称“双烯加成”。 最简单的[4+2]环化加成是1,3-丁二烯与乙 烯加成反应,假定丁二烯分子与乙烯分子面对面 互相接近,丁二烯的最高占有轨道与乙烯的最低 空轨道或丁二烯的最低空轨道与乙烯的最高占有 轨道都可以重叠成键,因此,[4+2]环加成是对称 允许反应。
CH2CH3
31
催化剂的影响: 醛或酮的自身缩合反应常用碱作催化剂,酸催化剂 应用较少。
32
④应用特点 制备长链醛(醇)
例:2-乙基己醇(异辛醇)的生产 2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
33
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
性条件下可以离解,生成烯醇负离子,从而成为亲核试 剂,进攻羰基碳或卤代烃,发生亲核加成反应、亲核取 代反应。
O C C H
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子
4
烯醇中的C=C双键接受亲电试剂进攻,发生α-卤代 反应,醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂,进攻卤代烃的缺电子 碳,则发生亲核取代反应;进攻羰基碳则发生亲核 加成反应。
R' +
R
HC
C OH
CH2
HC
CH2Leabharlann CH2CH2 [4+2]环加成反应 1,3-偶极环加成反应
20
1. [4+2]环加成反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环加成,生成 环己烯衍生物的反应属[4+2]环加成反应,该反应 称为Diels-Alder反应,也称“双烯加成”。 最简单的[4+2]环化加成是1,3-丁二烯与乙 烯加成反应,假定丁二烯分子与乙烯分子面对面 互相接近,丁二烯的最高占有轨道与乙烯的最低 空轨道或丁二烯的最低空轨道与乙烯的最高占有 轨道都可以重叠成键,因此,[4+2]环加成是对称 允许反应。
CH2CH3
31
催化剂的影响: 醛或酮的自身缩合反应常用碱作催化剂,酸催化剂 应用较少。
32
④应用特点 制备长链醛(醇)
例:2-乙基己醇(异辛醇)的生产 2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
33
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
性条件下可以离解,生成烯醇负离子,从而成为亲核试 剂,进攻羰基碳或卤代烃,发生亲核加成反应、亲核取 代反应。
O C C H
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子
4
烯醇中的C=C双键接受亲电试剂进攻,发生α-卤代 反应,醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂,进攻卤代烃的缺电子 碳,则发生亲核取代反应;进攻羰基碳则发生亲核 加成反应。
R' +
R
HC
C OH
第四章 缩合反应
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4:有机金属化合物的-羟烷基化反应
1)Reformatsky反应
醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中 反应,经水解后得到-羟基酸酯。
O R C R' + XCH2CO2Et Zn R OZnX C CH2CO2Et R' OH R C CH2CO2Et R' H 3O +
有机锌试剂的制备
XCH2CO2Et Zn THF XZnCH2CO2Et
H + CN
Ar
Ar
OH O C C CN H
-
Ar
Ar
O C
OH C Ar
-CN
O HO Ar C C Ar H
CN H
低毒催化剂:N-烷基噻吩慃盐,咪唑慃盐
Ph N+ Cl CHO 2 S Et3N/CH3OH OH 79% Cl
-
O
CHO Cl
N Cl-
N Cl
O OH 75%
K2CO3
制备对称的羟基酮
NH2 N H +
CHO
TFA/CH2Cl2
NH N H
第二节: -羟烷基、 -羰烷基化反应
1:-羟烷基化反应,主要是和环氧的反应
AlCl3 O R OH
R
+
RC CH
+
O
Base
RC CCH2CH2OH
制备-内酯
O H3 C
O OEt + Cl O
C2H5ONa C2H5OH
O
O O Cl
关键:锌粉的活化 a: 20% HCl处理,丙酮,乙眯洗,干燥 b: 金属钠、钾、萘锂还原无水ZnCl2,该 法活性很高,室温下可以反应 特点:温和的金属试剂 常用于格氏试剂不能做的反应
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O
C R'
O
H2O
R
H2 C C
R' R O C C
R ' + OH
B:
-H2O
R
H2 C C
R' R C
O
C R'
产物不稳定
5
OH H
△
机 理 b: 酸催化 H2SO4
R CH2 C R' O H+ R
HCl
CH2 C OH
TsOH
R' -H R C H C R' HO O C R'
R
CH2
C OH
(C2H5)2O
RMgX
Grignard试剂
R1 R2
R3 C C X + Mg
THF R1 40~50℃ R2
R3 C C MgX
9
③Wittig试剂对醛、酮的加成-消除反应
Wittig羰基成烯反应:醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应,醛、
酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代,生成相应的 烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应,其
14
(2)亲核加成反应
活性亚甲基化合物对α,β-不饱和醛、酮的加成反应属于亲 核加成反应机理。
CH2(COOC2H5)2 + C2H5ONa CH(COOC2H5)2 Na O PhCH CH C OC2H5 + CH(COOC2H5)2 O Ph CH CH C OC2H5 CH(COOC2H5)2 O Ph CH CH C OC2H5 CH(COOC2H5)2
4
①含有α -活性氢的醛或酮间的亲核加成-消除反应
机 理 a: 碱催化(无机碱NaOH, Na2CO3 ;有机碱EtONa, NaH )
R H2 C B: C O R' R H C C O R' R C H C O R'
慢
R
H2 C
R' C O
+R
H C
快
C O R' R
H2 C C
R' R C H
2
第一节 缩合反应机理
亲核反应机理 电子反应机理
亲电反应机理
环加成反应机理
3
一、电子反应机理
1. 亲核反应
(1)亲核加成-消除反应
含有α-活性氢的醛或酮间的加成-消除反应 α-卤代酸酯对醛、酮的加成-消除反应
Wittig试剂对醛、酮的加成-消除反应
活性亚甲基化合物对醛、酮的加成-消除反应
O O C3H7 C CH3 -78℃ LDA OLi H3CH2CH2C C CH2 RC R HO R O R C CH2 C CH2CH2CH3 65%
H+
( 想让哪个醛、酮的α-H活化就让它与有位阻的碱反应)
31
b.烯醇硅醚法 将醛、酮中的某一组分转变成烯醇硅醚,然后在在四 氯化钛等路易斯酸的催化下,与另一分子醛、酮分子发生醛醇缩合。
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
30
定向醛醇缩合 含有α -活性氢的不同醛、酮分子之间的缩合,往往生成复杂的混 合物,因而没有应用价值。近年来,区域选择及立体选择的醛醇缩 合反应已成为形成新的碳-碳键的一类重要方法,该方法称为定向 醛醇缩合。主要有以下几种方法: a 烯醇盐法 先将醛、酮中某一组分在具有位阻的碱(常用LDA, 二异丙基胺基锂:(( CH3)2CH)2N-Li )的作用下形成烯醇盐,再与 另一分子的醛或酮反应,实现区域或立体选择性的醛酮缩合。
Ph3P +
R3 CH X R4 Ph3P CH
R3 X R4
n-BuLi
R3 Ph3P C R4 Ph3P C
R3 R4
11
反应机理 :
R3 R4 R1 R2
Ph3P
C
+
C
O
①
Ph3P O
C C
R3 R4 R1
R2
②
Ph3P O
C C
R3 R4 R1 R2
C C
R3 R4 R1 R2
+ Ph3P=O
CHO O
+ CH3CH
KOH
H C OH
H2 C
O C H
- H2O
H C C H
O C H
肉桂醛(反式)
①反应通式
OH 或 H R CH2 C R' O H C R C O C R' - H2O H Ar C R C O CR'
O C CH3 H + CH2 H CH3
21
O 10% NaOH C H 5℃ OH C H CH2
O C H
羰基α位碳原子的α-羟烷基化反应
含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合
芳醛与含α-活性氢的醛、酮之间的缩合 分子内的醛醇缩合和罗宾逊环化反应
22
(1)含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合
TsOH
R' -H R C H C R' HO O C R'
R
CH2
C OH
R' +
R
HC
C OH
R'
R
' H2 R R C C C H OH O
H
R
H2 C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
C
C R
CR'
OH2
RH2C
25
③影响因素
醛、酮结构的影响
活性:酮<醛
O O
CH3 C + H2C C CH3 CH3 H CH3 O
慢
R
H2 C
R' C O
+R
H C
快
C O R' R
H2 C C
R' R C H
O
C R'
O
H2O
R
H2 C C
R' R C
O
C R'
B: + OH
-
R
-H2O
H2 C C
R' R C
O
C R'
产物不稳定
24
OH H
△
机 理 b: 酸催化 H2SO4
R CH2 C R' O H+ R
HCl
CH2 C OH
ArH
ArCH2OH
HCl
ArCH2Cl
16
二、环加成反应机理
环加成反应可以看成是两种或两种以上的不饱和化合物通 过π键的断裂,相互以σ键结合成环状化合物的反应。在成 环过程中,既不发生消除,也不发生σ键的断裂,而σ键的 数目有所增加(一般形成两个新的σ键),加成物的组成是 反应物的总和。如果分子中含有合适基团,则可进行分子 内的环加成反应。
19
第二节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 α-羟烷基化反应
羰基α-位碳原子 不饱和烃 芳醛 有机金属化合物 布兰克氯甲基化反应 曼尼希反应 皮克特-施彭格勒反应 斯特雷克反应
20
α-卤烷基化反应 α-氨烷基化反应
一、α-羟烷基化反应 1. 羰基α位碳原子的α-羟烷基化反应(Aldol缩合) 定义:含α-活性氢的醛或酮,在酸或碱的催化下发 生自身缩合,或与另一分子的醛或酮发生缩合,生 成β-羟基醛或酮类化合物的反应,称为α-羟烷基化 反应。 β-羟基醛或酮类化合物不稳定,易发生消除 生成α,β-不饱和醛酮,这类反应又称为醛醇缩合反 应(Aldol缩合)。
中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。
R1 R2
R3
R3 R4
Witting试剂
10
Wittig试剂:
硫和磷与碳结合时,碳带负电荷,硫或磷带正电荷彼此相邻, 这种结构的化合物称为 Ylide(叶立德 )。 由磷形成的 Ylide称为磷 Ylide,又称为 Wittig试剂,其结构可表示如下:
活性亚甲基的位氢有一定酸性,在碱性条件下容易失去质子,形 成碳负离子。然后与醛、酮缩合,脱水得产物。(类似羟醛缩合)
H2C
X Y
R1 + R2
C
O
B:
R1 R2
C
C
X Y
+ H2O
醛、酮与伯胺、仲胺反应,生成亚胺过渡态,然后活性亚甲基的 碳负离子向亚胺过渡态发生亲核加成,再经脱氨得产物。
R' CH H CH O + R2'NH CH H CH OH N R' C CH R' N R'
R' +
R
HC
C OH
R'
R
' H2 R R C C C H OH O
H
R
H2 C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
C
C R
CR'
OH2
RH2C
6
②α-卤代酸酯对醛、酮的加成-消除反应 醛或酮与a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,得到-羟基酸 酯或脱水得,-不饱和酸酯。
7
机理
2
HC HC CH2
+
CH2 CH2
18
HC HC CH2
CH2 CH2
2. 1,3-偶极环加成反应 有些化合物分子通过电子的转移可以具有1,3偶极结构(即原子1和3上分别带负电荷和正电 荷),是一个有三个原子的四个电子所组成的共 轭体系。 与二烯烃相似, 1,3-偶极结构也可以参加[4+2] 环化加成反应。