杂环烯胺的研究与制备

杂环烯胺的合成研究

第一章 前言

1.1 综述

杂环烯胺类化合物是一类有多种用途的有机化合物中间体，在合成天然产物中起了非常重要的作用，比如合成异构的倒千里光裂醇(isoretronecanol)、类毒素(anatoxin)、茴香霉素(anisomycin)、牧豆树宁(prosopinine)和类抗生素(analogous antibiotics)或者是从蚁毒(ant venom)中提取的反式5-丁基-2-庚基吡咯烷(trans-5-butyl-2-heptylpyrrolidine)。这些插烯聚氨酯橡胶通常是用Eschenmoser 缩合反应合成的。这些缩合反应经过两个步骤：(1) 硫代酰胺与α–活性脂发生的可逆硫烷基化反应得到中间体α–硫代亚胺盐，(2) 硫原子在磷化氢的亲硫作用下将硫原子挤出生成β–烯胺脂。

从杂环烯胺结构上看这类化合物是非常特别的，因为它同时拥有一个氮原子和一个双键，氮原子的孤对电子与环外的双键形成共扼结构，其共振式如下所示，氮原子带部分的正电荷，可以接受亲核试剂的进攻，共扼体系中的另一端碳原子就相应地带部分的负电荷，可以接受亲电试剂的进攻。就因为杂环烯胺类化合物有既可以与亲核试剂反应又可以与亲电试剂反应的特性，因此在有机合成中经常被使用。但当氮原子连有除氢原子以外的其他原子或基团则会阻碍亲核试剂的进攻。杂环烯胺分子中R 2与R 3在一定情况下还可以发生环化反应，如果C-3上有取代基的话R 1也会与其发生环化反应生成吲哚类、喹啉等化合物及其衍生物，这些化合物可以合成一些药物、生物碱或激素的重要中间体。

N R 12

R 3

n

N 12

R 3

n

N R 12

R 3

杂环烯胺的结构 杂环烯胺的共振结构

比如合成9,14-二氮类固醇，众所周知类固醇是生物体内不可缺少的一类有机物，在生物体内起了举足轻重的作用，人体内的多种激素、抗体都是类固醇类的化合物。类固醇类的药物有止疼、消炎等作用。这些有机物的合成是比较麻烦的。9,14-二氮类固醇是以吡咯烷酮和喹啉为原料来合成的，它的合成路线由下可以看出：第一步是将吡咯烷酮在强碱的作用下与亲电试剂硫酸二甲脂反应得到硫酸盐，再将这盐与AcCH 2COOEt 反应得到杂环烯胺中间体；第二步是将得到的杂环烯胺中间体氢化与2-氯-3,4-二氢喹啉反应得到所要得到的有机物。[1]这反应是一个经典的反应，因为这个反应反映了杂环烯胺的所有性质，首先吡咯烷酮类似与杂环烯胺类的化合物，共振结构与杂环烯胺类的化合物相似既可以和亲核试剂反应也可以和亲电试剂反应，有许多杂环烯胺化合物都是以此为原料来合成的。杂环烯胺化合物2-吡啶烷基乙酸乙脂与2-氯-3,4-二氢喹啉的反应可以看出杂环上的氮原子是很容易与亲核试剂反应的。

N H

COOEt

N H

O

N

OMe

N COOEt

H

Ac

N

H

24

in Et 2O

AcCH 2COOEt

H 2

9,14-二氮类固醇合成路线

再比如烯胺与丙二酰氯的反应。[2] 这个反应也正如上面所说的R 2和R 3发生了分子内的环化。丙二酰氯与杂环烯胺环外的氢原子发生克傅－克反应，然后再与氮原子上的氢原子发生傅－克反应，分子内环化得到产物。

N H

CO 2C 2H 5

H n

N O

O

CO 2C 2H 5

n

ClOCCH2COCl n= 1-3

N O

CO 2C 2H 5

HO

n

烯胺与丙二酰氯的反应

杂环烯胺类化合物的环外双键还可以发生消区反应。由于杂环外的双键可能连有不同的基团，就潜藏着一个或两个立体异构中心，用不同的方法消去双键可以得到不同构型的异构体。

杂环烯胺类化合物在国内很少有人进行系统的研究，多数研究都是在合成某种药物或其他用处的有机物合成中的某一步。没有人进行系统的研究，我这次做的毕业论文实验就对其进行了一些初步的研究。

1.2 研究背景

在二十世纪六十年代，Eschenmoser 和他的合作者在合成咕啉的同时创办了杂环烯胺化学。他们把烯胺腈与亚氨基醚的反应当作合成咕啉环的一把钥匙。自从二十世纪七十年代，杂环烯胺已经被Kishi ，Danishefsky ，Rapoport 和那些合成贝类毒素、喜树碱，丝裂霉素与生物碱的科研研究这充分地研究。最近合成了碳头孢烯类，碳头孢烯类是一类新的β–内酰胺抗生素，据报道是通过分子内环化作用消去烯胺脂环外的双键合成的。

合成杂环烯胺的方法有很多，但主要的方法有两种，其合成的原料也基本相同，不

同之处在于合成所经历的过程不同，也就是说合成产物的中间体不同。一种是消硫法或称消氧法；第二种称为Eschenmoser 法或称为酰胺法。

1.2.1消硫法(消氧法) Eschenmoser 法

硫(氧)消去法是由吡咯烷-2-硫酮或甲基吡咯烷酮与2´-卤代羧酸脂反应消去硫原子，其反应机理如图4。吡咯烷-2-硫酮在碱性溶剂PPh3，Net3，MeCN 或在锌的四氢呋喃溶液中与亲电试剂反应，由于氮原子的孤对电子与酮双键共扼，硫原子相对带负电荷很容易受到亲电试剂XCHR 2COOR 3 的进攻生成盐i ，并且取代基2´-C 连着一个吸电子的羰基使得碳原子上电子云密度降低，在强碱性环境下氢原子很容易离去形成中间体ii ，可以看出吡咯烷的C-2、S 与取代基中2´-C 形成了一个翁式结构，然后脱去硫形成双键。

N R 1

+

XCHR 2COOR 3

N R 1

S

CR 2COOR 3

N

R 1

2COOR 3

N SCHR 2COOR 3

R 1

i

ii

iii

2.1.1 合成N-甲基-2-（β-羟乙基）吡咯烷[4]

用(N-甲基-2-吡咯烷基)乙酸苯甲脂可以合成N-甲基-2-（

β-羟乙基）吡咯烷。N-甲基-2-（β-羟乙基）吡咯烷是抗过敏要马斯丁的关键中间体。目前国内完全是依赖进口，其价格比较高，其合成的基本路线如图5，但此法收率比较底，原材料也比较昂贵。[5]

国外文献报道马斯丁具有显著的抗组织胺活性。经药理和临床试验表明，与其他抗组织胺药物相比较，马斯丁具有高效、低毒长效等优点。目前在世界上市的抗组织胺药物中是较好的品种之一。

图5

Theo Nikiforov 及其研究人员在二十世纪七八十年代曾研究过利用甲基吡咯烷酮为原料，在强碱性环境下与BrCH 2COOCH 2Ph 反应得到杂环插烯化合物，产物再与di-p-toluoyi-D-tarteric acid 反应得到手性化合物(N-甲基-2-吡咯烷基)乙酸苯甲脂，(N-甲基-2-吡咯烷基)乙酸苯甲脂在LiAlH 4的催化下得到N-甲基-2-（β-羟乙基）吡咯烷。（图6）